Immunosuppressieve therapie bij transplantatie

Immunosuppressiva onderdrukken transplantaatafstoting en een primaire reactie op het transplantaat zelf. Ze onderdrukken echter alle soorten immuunreacties en spelen een rol bij de ontwikkeling van talrijke complicaties na de transplantatie, waaronder de dood door ernstige infecties. Met uitzondering van die gevallen, bij het gebruik van HLA-identieke transplantaties, immunosuppressiva worden gebruikt voor een lange tijd na de transplantatie, maar de eerste hoge dosis kan worden verlaagd binnen een paar weken na de ingreep, en daarna lagere doseringen kan voor onbepaalde tijd worden toegediend, tenzij er afwijzing bedreiging transplantatie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

Hoge doses worden meestal voorgeschreven tijdens de transplantatie, daarna wordt de dosis geleidelijk verlaagd tot een ondersteunende dosis, die oneindig lang wordt ingenomen. Enkele maanden na de transplantatie, kunt u het regime van het nemen van glucocorticoïden om de dag gebruiken; Zo'n regime helpt groeistoornissen bij kinderen te voorkomen. Als er een dreiging van afwijzing is, krijgt de patiënt opnieuw hoge doses toegewezen.

Calcineurine-remmers

Deze geneesmiddelen (cyclosporine, tacrolimus) blokkeren het transcriptieproces van T-lymfocyten dat verantwoordelijk is voor de productie van cytokinen, wat resulteert in een selectieve remming van proliferatie en activering van T-lymfocyten.

Cyclosporine wordt meestal gebruikt voor hart- en longtransplantatie. Het kan alleen worden voorgeschreven, maar wordt meestal samen met andere geneesmiddelen (azathioprine, prednisolon) gebruikt, waardoor het in lagere, minder toxische doses kan worden toegediend. De startdosis wordt kort na de transplantatie teruggebracht tot een ondersteunende dosis. Dit medicijn wordt gemetaboliseerd door het enzym van het cytochroom P-450 ZA-systeem en veel andere geneesmiddelen beïnvloeden het bloedniveau. Nefrotoxiciteit is de meest ernstige bijwerking; cyclosporine veroorzaakt vasoconstrictie lager (predklubochkovyh) arteriolen leidt tot de glomerulaire verslaan inrichting is niet geschikt voor correctie glomerulaire hypoperfusie en eigenlijk chronisch nierfalen. Bij patiënten die hoge doses cyclosporine of cyclosporine combinatie met andere immunosuppressieve effect op T-lymfocyten, gedetecteerd B-cel lymfomen en polyklonale B-cel lymfoproliferatieve aandoeningen kan worden geassocieerd met Epstein-Barr virus. Andere bijwerkingen zijn hepatotoxiciteit, vuurvaste hypertensie, toename van de incidentie van tumoren en andere minder ernstige bijwerkingen (tandvleeshypertrofie, hirsutisme). Het niveau van serum-cyclosporine correleert niet met de effectiviteit of toxiciteit ervan.

Tacrolimus wordt meestal gebruikt bij de transplantatie van de nieren, lever, pancreas en darmen. Behandeling met tacrolimus kan worden gestart tijdens de transplantatie of gedurende een aantal dagen erna. De dosering moet worden aangepast afhankelijk van het niveau van het geneesmiddel in het bloed, dat kan worden beïnvloed door de interactie met andere geneesmiddelen, dezelfde die het bloedgehalte van cyclosporine beïnvloeden. Tacrolimus kan nuttig zijn als cyclosporine niet effectief is of als ondraaglijke bijwerkingen optreden. Bijwerkingen van tacrolimus zijn vergelijkbaar met die van cyclosporine, behalve dat tacrolimus meer vatbaar is voor de ontwikkeling van diabetes; Gingivale hypertrofie en hirsutisme komen minder vaak voor. Lymfoproliferatieve stoornissen komen vaker voor bij patiënten die tacrolimus krijgen, zelfs enkele weken na de transplantatie. Als dit gebeurt en de toediening van een calcineurineremmer vereist is, stopt de toediening van tacrolimus en wordt cyclosporine toegediend.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Remmers van het purinemetabolisme

Tot deze groep geneesmiddelen behoren azathioprine en mofetil-mycofenolaat. Behandeling met azathioprine, antimetaboliet begint meestal tijdens de transplantatie. De meeste patiënten verdragen het goed zo lang als je wilt. De meest ernstige bijwerkingen zijn onderdrukking van rode beenmergactiviteit en minder vaak hepatitis. Azathioprine wordt vaak gebruikt in combinatie met lage doses cyclosporine.

Mycofenolaat mofetil (MMF) - precursor wordt omgezet in mikofenolikovoy zuur remt reversibel inosinemonofosfaatdehydrogenase - enzym guaninnukleotidnogo pad, dat is een stof die de snelheid van lymfocytproliferatie beperkt. MMF wordt voorgeschreven in combinatie met cyclosporine en glucocorticoïden voor nier-, hart- en levertransplantatie. De meest voorkomende bijwerkingen zijn leukopenie, misselijkheid, braken en diarree.

Rapamycine

Deze geneesmiddelen (sirolimusus, everolimus) blokkeren de belangrijkste regulerende kinase in lymfocyten, waardoor de celcyclus stopt en de reactie van lymfocyten op cytokine-stimulatie onderdrukt.

Sirolimusus wordt meestal voorgeschreven aan patiënten met cyclosporine en glucocorticoïden en is vooral nuttig bij patiënten met nierinsufficiëntie. Bijwerkingen omvatten hyperlipidemie, verminderde wondgenezing, onderdrukking van rode beenmergactiviteit met leukopenie, trombocytopenie en anemie.

Everolimus wordt meestal voorgeschreven om afstoting van een harttransplantatie te voorkomen; de bijwerkingen van dit medicijn zijn hetzelfde als bij sirolimusus.

Immunosuppressieve immunoglobulines

Deze groep geneesmiddelen omvatten antilymphocytic globuline (ALG, ALG-antilymfocytenglobuline) en antithymocytenglobuline (ATG ATG - antithymocytenglobuline), die een fractie van dierlijk antiserum respectievelijk verkregen door immunisatie van menselijke lymfocyten of thymocyten zijn. ALG en ATG onderdrukken cellulaire immuunreactie, hoewel humorale immuunrespons wordt vastgehouden. Deze geneesmiddelen worden gebruikt met andere immunosuppressiva, die het gebruik van deze geneesmiddelen in de onderste, minder toxische doses toelaat. ALG APG en maakt het regelen acute afstoting, graft survival toenemende frequentie; gebruiken tijdens transplantatie kunnen de afstoting te verminderen en laat de later een cyclosporine, waardoor de toxische effecten op het lichaam vermindert wijzen. Het gebruik van sterk gezuiverde serumfractie significant de incidentie van bijwerkingen (zoals anafylaxie, serumziekte, glomerulonefritis geïnduceerd door antigeen-antilichaamcomplex).

Monoklonale antilichamen (mAb, mAds)

MAT tegen T-lymfocyten verschaft een hogere concentratie van anti-T-lymfocyt-antilichamen en minder andere serumeiwitten in vergelijking met ALG en ATH. Momenteel wordt alleen muis MAT - OKTZ in de klinische praktijk gebruikt. OCT remt de binding van de T-celreceptor (TCR) aan het antigeen, wat resulteert in immunosuppressie. OKTZ wordt voornamelijk gebruikt voor het stoppen van episodes van acute afstoting; het kan ook tijdens de transplantatie worden gebruikt om de frequentie te verminderen of het begin van de afstoting te onderdrukken. De voordelen van profylactisch gebruik moeten echter vergelijkbaar zijn met mogelijke bijwerkingen, waaronder een ernstige cytomegalovirusinfectie en de vorming van neutraliserende antilichamen; deze effecten worden geëlimineerd wanneer OKTZ wordt gebruikt in de periode van echte afleveringen. Tijdens het eerste gebruik OKTZ bindt aan TKP-CD3-complex, het activeren van de cel en het activeren van de afgifte van cytokinen die leiden tot koorts, koude rillingen, myalgias, gewrichtspijn, misselijkheid, braken, diarree. Het voorschrijven van glucocorticoïden, antipyretica en antihistaminica kan de aandoening verlichten. De respons op de eerste toediening omvat minder waarschijnlijk pijn op de borst, dyspneu en piepende ademhaling, mogelijk als gevolg van activering van het complementsysteem. Herhaald gebruik leidt tot een toename van de frequentie van B-cel lymfoproliferatieve aandoeningen veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus. Minder vaak zijn meningitis en hemolyticcouremic syndrome.

MAT aan de IL-2-receptor remt T-celproliferatie door het effect van IL-2 te blokkeren, dat wordt uitgescheiden door geactiveerde T-lymfocyten. Basiliximab en dacrizumab, twee gehumaniseerde anti-T (HAT, HAT-gehumaniseerde anti-T) -antistoffen worden in toenemende mate gebruikt voor de behandeling van acute afstoting van nier-, lever- en darmtransplantaten; ze worden ook gebruikt als een aanvulling op immunosuppressieve therapie tijdens transplantatie. Onder de bijwerkingen is er een rapport van anafylaxie, en het uitvoeren van individuele monsters suggereert dat daclizumab, dat wordt gebruikt met cyclosporine, MMF en glucocorticoïden, de mortaliteit kan verhogen. Bovendien zijn studies met antilichamen tegen de IL-2-receptor beperkt en het risico van lymfoproliferatieve ziekten kan niet worden uitgesloten.

Bestraling

Blootstelling van de transplantatie, de lokale gebied van de ontvanger weefsel, of beide kunnen worden gebruikt om renale afstoting gevallen te behandelen wanneer andere medicatie (glucocorticoïden, ATG) is niet effectief. De totale blootstelling van het lymfestelsel is in een proeffase, maar blijkbaar veilige manier onderdrukt cel-gemedieerde immuniteit in de eerste plaats te wijten aan de stimulatie van suppressor T-lymfocyten, en later, waarschijnlijk als gevolg van de vernietiging van klonale-specifiek antigeen-reactieve cellen.

Therapie van de toekomst

In nog ontwikkelde werkwijzen en geneesmiddelen die antigeenspecifieke tolerantie van het implantaat te induceren zonder remmende andere typen immuunrespons. Veelbelovende zijn twee strategieën: blokkade van T-cel costimulatoire weg via cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (ST1_A-4) -1d61 diffusieve eiwit; en inductie van chimerisme (coëxistentie van immuuncellen van de donor en de ontvanger, waarbij het getransplanteerde weefsel wordt erkend als zijn eigen) gebruikt vóór pretransplantatie behandeling zonder mieloablyatsii (bijvoorbeeld cyclofosfamide, bestraling van de thymus, ATG, tacrolimus) voor het induceren van tijdelijke depletie pool van T-cellen, de enting van donor HSCs gevolgd tolerantie voor transplantatie van vaste organen van dezelfde donor.