Immunoglobuline klassen en hun leeftijdsgerelateerde dynamiek

Menselijke immunoglobulinen zijn zeer heterogeen en worden vertegenwoordigd door vijf klassen en verschillende subklassen. Ze worden op verschillende leeftijden in het bloed aangetroffen en bereiken op verschillende tijdstippen concentraties die typisch zijn voor volwassenen.

Er worden 5 klassen immunoglobulinen onderscheiden: A, M, G, E, D. Elke klasse immunoglobulinen verschilt in zowel het molecuulgewicht, de sedimentatiecoëfficiënt als hun deelname aan immuunreacties. Het gehalte aan immunoglobulinen is een belangrijke indicator van de humorale rol van immuniteit.

Belangrijkste kenmerken van immunoglobulinen van verschillende klassen

Indicator	IgG	IgA	IgM	IgD	IgE
Moleculaire vorm	Monomeer	Monomeer en dimeer	Pentameer	Monomeer	Monomeer
Aantal subklassen	4	2	2	-	-
Moleculair gewicht, dalton	150.000	160.000 - monomeer	950.000	175.000	190.000
Percentage van alle serum-ID's	75-85	7-15	5-10	0,3	0,003
Halveringstijd, dagen	23	6	5	3	2
Valentie van antilichamen	2	2	5 of 10	2	2
Transplacentale passage	+	-	-	-	-
Deelname aan opsonisatie	+	+	+	-	-
Complementfixatie	+	+	+	-	-

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Immunoglobuline G

Immunoglobuline G bevat antilichamen die een belangrijke rol spelen bij de bescherming tegen vele virale (mazelen, pokken, hondsdolheid, enz.) en bacteriële infecties, voornamelijk veroorzaakt door grampositieve micro-organismen, evenals tetanus en malaria, anti-resushemolysinen en antitoxines (difterie, stafylokokken, enz.). IgG-antilichamen hebben een destructief effect met behulp van complement, opsonisatie, activering van fagocytose en hebben een virusneutraliserende eigenschap. Subfracties van immunoglobuline G en hun verhoudingen kunnen niet alleen worden bepaald door de specificiteit van de antigene stimulus (infectie), maar ook door een gebrekkige immunologische competentie. Zo kan een tekort aan immunoglobuline G2 gepaard gaan met een tekort aan immunoglobuline A. Een verhoogde concentratie van immunoglobuline G4 weerspiegelt bij veel kinderen de waarschijnlijkheid van atopische aanleg of atopie, maar dan van een ander type dan de klassieke, gebaseerd op de productie en reacties van immunoglobuline E.

Immunoglobuline M

Immunoglobuline M speelt een belangrijke rol bij de bescherming van het lichaam tegen infecties. Het bevat antilichamen tegen gramnegatieve bacteriën (shigella, tyfus, enz.), virussen, evenals hemolysinen van het ABO-systeem, reumafactor en anti-orgaanantilichamen. Antilichamen die behoren tot de immunoglobuline M-klasse hebben een hoge agglutinerende activiteit en kunnen complement via de klassieke route activeren.

Immunoglobuline A

De rol en betekenis van serumimmunoglobuline A zijn nog niet voldoende onderzocht. Het speelt geen rol bij de activering van het complementsysteem of bij de lysis van bacteriën en cellen (bijvoorbeeld rode bloedcellen). Tegelijkertijd is het redelijk om aan te nemen dat serumimmunoglobuline A de belangrijkste bron is voor de synthese van secretoir immunoglobuline A. Dit laatste wordt gevormd door lymfoïde cellen in de slijmvliezen van het spijsverteringsstelsel en de luchtwegen en speelt daarmee een rol in het lokale immuunsysteem, waar het de invasie van pathogenen (virussen, bacteriën, enz.) in het lichaam voorkomt. Dit is de zogenaamde eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen infecties.

Immunoglobuline D

Er is weinig bekend over de functie van antilichamen gerelateerd aan immunoglobuline D. Immunoglobuline D wordt aangetroffen in het weefsel van de amandelen en neusamandelen, wat wijst op een rol in de lokale immuniteit. Immunoglobuline D bevindt zich op het oppervlak van de B-lymfocyt (samen met monomeer IgM) in de vorm van mIg en reguleert de activering en onderdrukking ervan. Het is ook vastgesteld dat immunoglobuline D het alternatieve complement activeert en antivirale activiteit heeft. De laatste jaren is de belangstelling voor immunoglobuline D toegenomen door de beschrijving van een acute koortsachtige ziekte van het type reumatische koorts (vergrote lymfeklieren, polyserositis, artralgie en myalgie) in combinatie met hyperimmunoglobulinemie D.

Immunoglobuline E

Immunoglobuline E, of reagine, wordt geassocieerd met het concept van onmiddellijke allergische reacties. De belangrijkste methode voor het herkennen van specifieke sensibilisatie voor diverse allergenen is het bestuderen van de totale hoeveelheid immunoglobuline E in het bloedserum, evenals titers van immunoglobuline E-antilichamen tegen specifieke huishoudelijke allergenen, voedingsmiddelen, pollen van planten, enz. Immunoglobuline E activeert ook macrofagen en eosinofielen, wat de fagocytose of de activiteit van microfagen (neutrofielen) kan versterken.

In de postnatale periode is er een significante dynamiek in het gehalte aan immunoglobulinen van verschillende klassen in het bloed van kinderen. Dit hangt samen met het feit dat tijdens de eerste levensmaanden de afbraak en verwijdering van immunoglobulinen van klasse B die transplacentair door de moeder zijn overgedragen, doorgaat. Tegelijkertijd neemt de concentratie van immunoglobulinen van alle klassen die ze zelf produceren toe. Gedurende de eerste 4-6 maanden worden de immunoglobulinen van de moeder volledig vernietigd en begint de synthese van hun eigen immunoglobulinen. Het is opmerkelijk dat B-lymfocyten voornamelijk immunoglobuline M synthetiseren, waarvan de inhoud sneller de indicatoren bereikt die kenmerkend zijn voor volwassenen dan andere klassen immunoglobulinen. De synthese van hun eigen immunoglobuline B verloopt langzamer.

Zoals gezegd heeft het kind bij de geboorte geen secretoire immunoglobulinen. De sporen ervan worden vanaf het einde van de eerste levensweek waargenomen. Hun concentratie neemt geleidelijk toe en het gehalte aan secretoire immunoglobuline A bereikt pas na 10-12 jaar zijn maximum.

Immunoglobuline E in bloedserum, kU/l

Leeftijd van kinderen	Gezonde kinderen		Bij volwassenen met ziekten
	Minimum	Maximaal	Ziekten	Minimum	Maximaal
Pasgeborenen	0	2	Allergische rhinitis	120	1000
3-6 maanden	3	10	Atopische astma	120	1200
12 »	8	20	Atopische dermatitis	80	14.000
5 jaar	10	50	Bronchopulmonale aspergillose:
10 »	15	60	Kwijtschelding	80	1000
Volwassenen	20	100	Verergering	1000	8000
			Hyper-IgE-syndroom	1000	14.000
			IgE-myeloom	Meer dan 15.000	-

Serumimmunoglobulinen bij kinderen, g/l

Leeftijd	Immunoglobuline G		Immunoglobuline A		Immunoglobuline M
	Minimum	Maximaal	Minimum	Maximaal	Minimum	Maximaal
0-2 weken	5.0	17.0	0,01	0,08	0,05	0,20
2-6 »	3.9	13.0	0,02	0,15	0,08	0,40
6-12 »	2.1	7.7	0,05	0,40	0,15	0,70
3-6 maanden	2.4	8.8	0,10	0,50	0,20	1,00
6-9 »	3.0	9.0	0,15	0,70	0,40	1.60
9-12 »	3.0	10.9	0,20	0,70	0,60	2.10
1-2 jaar	3.1	13.8	0,30	1.20	0,50	2.20
2-3 »	3.7	15.8	0,30	1.30	0,50	2.20
3-6 jaar	4.9	16.1	0,40	2.00	0,50	2.00
6-9 »	5.4	16.1	0,50	2.40	0,50	1,80
9-12 »	5.4	16.1	0,70	2,50	0,50	1,80
12-15 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80
15-45 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80

Lage niveaus van secretoir immunoglobuline A worden aangetroffen bij kinderen van het eerste levensjaar in de afscheidingen van de dunne en dikke darm, evenals in de ontlasting. In neusspoelingen van kinderen van de eerste levensmaand is secretoir immunoglobuline A afwezig en neemt het zeer langzaam toe in de daaropvolgende maanden (tot 2 jaar). Dit verklaart de lagere incidentie van luchtweginfecties bij jonge kinderen.

Immunoglobuline D in het bloedserum van pasgeborenen heeft een concentratie van 0,001 g/l. Deze concentratie stijgt vanaf de zesde levensweek en bereikt rond 5-10 jaar waarden die kenmerkend zijn voor volwassenen.

Dergelijke complexe dynamieken veroorzaken veranderingen in de kwantitatieve verhoudingen in het bloedserum, die niet genegeerd kunnen worden bij de beoordeling van de resultaten van diagnostische studies van het immuunsysteem, en ook niet bij de interpretatie van de kenmerken van morbiditeit en immunologische constitutie in verschillende leeftijdsfasen. Lage immunoglobulinenspiegels gedurende het eerste levensjaar verklaren de grote vatbaarheid van kinderen voor diverse ziekten (luchtwegen, spijsvertering, pustuleuze huidafwijkingen). Door het toegenomen contact tussen kinderen in het tweede levensjaar, tegen de achtergrond van een relatief lage immunoglobulinenspiegel gedurende deze periode, wordt hun bijzonder hoge morbiditeit waargenomen in vergelijking met kinderen in andere perioden van de kindertijd.

Bloedserum bevat een zeer kleine hoeveelheid immunoglobuline E. De concentratie ervan neemt toe met de leeftijd, wat grotendeels correleert met het ontstaan van allergische en, veel minder vaak, andere ziekten (helminthiasis, parasitose).

Heterogeniteit van immunoglobuline M-klasse wordt gedetecteerd vanaf de derde levensmaand, waarna het gehalte toeneemt, maar merkbaarder na 2-2,5 jaar. Bij pasgeborenen is het gehalte stafylokokkenantitoxine gelijk aan dat van een volwassene, waarna het afneemt. Ook hier wordt een betrouwbare toename waargenomen na 24-30 maanden. De dynamiek van de concentratie stafylokokkenantitoxine in het bloed van het kind suggereert dat het aanvankelijk hoge gehalte te wijten is aan transplacentaire overdracht van de moeder. De eigen synthese vindt later plaats, wat de hoge frequentie van pustuleuze huidletsels (pyodermie) bij jonge kinderen verklaart. Bij darminfecties (salmonellose, coli-enteritis, dysenterie) worden antilichamen tegen hun pathogenen zelden gedetecteerd bij kinderen in de eerste zes maanden van hun leven, op de leeftijd van 6 tot 12 maanden - slechts bij 1/3 van de patiënten, en bij kinderen in het tweede levensjaar - bij bijna 60%.

Bij acute luchtweginfecties (adenovirus, para-influenza) wordt seroconversie bij kinderen van één jaar slechts bij 1/3 van de doorgemaakte gevallen aangetroffen, en in het tweede jaar zelfs al bij 60%. Dit bevestigt eens te meer de specifieke kenmerken van de vorming van de humorale immuniteitsband bij jonge kinderen. Het is geen toeval dat in veel handboeken over kindergeneeskunde en immunologie het beschreven klinische en immunologische syndroom of fenomeen de rechten van een nosologische vorm krijgt en wordt aangeduid als "fysiologische voorbijgaande hypo-oshunoglobulinemie bij jonge kinderen".

De passage van een beperkte hoeveelheid antigeen materiaal uit voedsel door de darmwand is op zichzelf geen pathologisch fenomeen. Bij gezonde kinderen van elke leeftijd, evenals bij volwassenen, kunnen sporen van voedingseiwitten in het bloed terechtkomen, wat leidt tot de vorming van specifieke antilichamen. Bijna alle kinderen die koemelk krijgen, ontwikkelen antilichamen die de vorming van deze antilichamen tegen melkeiwitten bevorderen. Voeding met koemelk leidt al 5 dagen na de introductie van de flesvoeding tot een verhoging van de concentratie antilichamen tegen melkeiwitten. De immuunrespons is vooral uitgesproken bij kinderen die sinds de neonatale periode koemelk hebben gekregen. Eerdere borstvoeding resulteert in een lager antilichaamgehalte en een langzame toename ervan. Met de leeftijd, met name na 1-3 jaar, wordt een afname van de concentratie antilichamen tegen voedingseiwitten vastgesteld, parallel aan een afname van de permeabiliteit van de darmwand. De mogelijkheid van voedselantigenemie bij gezonde kinderen is bewezen door de directe isolatie van voedselantigenen die in vrije vorm of als onderdeel van een immuuncomplex in het bloed worden aangetroffen.

De vorming van relatieve ondoordringbaarheid voor macromoleculen, de zogenaamde darmblokkade, begint bij mensen al in de baarmoeder en verloopt zeer geleidelijk. Hoe jonger het kind, hoe hoger de permeabiliteit van zijn darmen voor voedselantigenen.

Een specifieke vorm van bescherming tegen de schadelijke effecten van voedselantigenen is het immuunsysteem van het maag-darmkanaal, dat bestaat uit cellulaire en secretoire componenten. De belangrijkste functionele belasting wordt gedragen door dimerisch immunoglobuline A (SIgA). Het gehalte van dit immunoglobuline in speeksel en spijsverteringssappen is veel hoger dan in serum. 50 tot 96% ervan wordt lokaal gesynthetiseerd. De belangrijkste functies met betrekking tot voedselantigenen zijn het voorkomen van de absorptie van macromoleculen uit het maag-darmkanaal (immuunuitsluiting) en het reguleren van de penetratie van voedseleiwitten door het epitheel van het slijmvlies in de interne omgeving van het lichaam. Relatief kleine antigeenmoleculen die het epitheeloppervlak penetreren, stimuleren de lokale synthese van SIgA, wat de daaropvolgende introductie van antigenen voorkomt door een complex te vormen op het membraan. Het maag-darmkanaal van een pasgeborene mist echter deze specifieke vorm van bescherming, en al het bovenstaande kan zeer snel volledig worden gerealiseerd, naarmate het SIgA-synthesesysteem volledig rijpt. Bij een kind dat borstvoeding krijgt, kan de periode van minimaal voldoende rijping variëren van 6 maanden tot 1,5 jaar of langer. Dit is de periode waarin de "darmblokkade" wordt gevormd. Vóór deze periode kan het systeem van lokale secretoire bescherming en blokkering van voedselantigenen uitsluitend worden verzorgd door biest en moedermelk. De uiteindelijke rijping van de secretoire immuniteit kan na 10-12 jaar plaatsvinden.

De biologische betekenis van de aanzienlijke toename van het gehalte aan immunoglobuline A in biest vlak voor de geboorte ligt in de gespecialiseerde functie ervan: het immuun uitsluiten van antigenen (infectieuze en voedselachtige) op de slijmvliezen.

Het SIgA-gehalte in biest is zeer hoog en bereikt 16-22,7 mg/l. Bij de overgang van biestmelk naar rijpe melk neemt de concentratie secretoire immunoglobulinen aanzienlijk af. De beschermende functies van SIgA worden mogelijk gemaakt door de sterke resistentie tegen de proteolytische werking van enzymen, waardoor SIgA zijn activiteit in alle delen van het maag-darmkanaal behoudt. Bij een kind dat borstvoeding krijgt, wordt het bijna volledig onveranderd met de feces uitgescheiden.

De deelname van SIgA in moedermelk aan immuunprocessen die verband houden met voedselantigenen is bewezen door de detectie van immunoglobuline A-antilichamen in moedermelk tegen een aantal voedselproteïnen: α-caseïne, β-caseïne, β-lactoglobuline uit koemelk.

De op één na meest geconcentreerde immunoglobuline is immunoglobuline G, en het relatief hoge gehalte aan immunoglobuline G4 is van bijzonder belang. De verhouding tussen de concentratie van immunoglobuline G4 in biest en het gehalte in bloedplasma overtreft de verhouding tussen de concentratie van immunoglobuline G in biest en het gehalte in bloedplasma met meer dan 10 keer. Dit feit kan volgens onderzoekers wijzen op lokale productie van immunoglobuline G4 of op selectief transport ervan vanuit het perifere bloed naar de melkklieren. De rol van biestimmunoglobuline G4 is onduidelijk, maar de deelname ervan aan de interactieprocessen met voedselantigenen wordt bevestigd door de detectie van specifieke immunoglobuline C4-antilichamen tegen β-lactoglobuline, runderserumalbumine en α-gliadine in zowel plasma als biest. Er is gesuggereerd dat immunoglobuline G4 de antigene activering van mestcellen en basofielen versterkt, wat leidt tot de afgifte van mediatoren die nodig zijn voor chemotaxis en fagocytose.

Het gehalte aan immunoglobuline E in biest bereikt enkele honderden nanogrammen per ml. In moedermelk neemt het gehalte snel af en wordt het alleen bij hoge concentraties in het bloedserum van de moeder vastgesteld. Er is vastgesteld dat een antigeenspecifieke factor die de productie van immunoglobuline E bij pasgeborenen onderdrukt, via moedermelk kan worden overgedragen.

De mate van immunoglobulinesynthese bepaalt dus niet alleen de vatbaarheid van een jong kind voor infecties, maar blijkt ook een causaal mechanisme te zijn voor de penetratie van een brede stroom allergene stoffen door de darmwand en de barrière van andere slijmvliezen. Samen met andere anatomische en fysiologische kenmerken van jonge kinderen vormt dit een bijzondere en volledig onafhankelijke vorm van "voorbijgaande atopische constitutie, of diathese bij jonge kinderen". Deze diathese kan zeer uitgesproken zijn, voornamelijk huidverschijnselen (eczeem, allergische dermatose) tot de leeftijd van 2-3 jaar, met een snelle daaropvolgende remissie van huidveranderingen of volledig herstel in de daaropvolgende jaren. Bij veel kinderen met een erfelijke aanleg voor atopie draagt een verhoogde permeabiliteit van de slijmvliezen tijdens de periode van voorbijgaande atopische diathese bij aan de implementatie van erfelijke aanleg en de vorming van een lange keten van reeds aanhoudende allergische aandoeningen.

Leeftijdsgebonden fysiologische kenmerken van de immuniteit bij jonge kinderen bepalen dus een significante toename van hun gevoeligheid voor zowel infectieuze omgevingsfactoren als blootstelling aan allergenen. Dit bepaalt veel eisen aan kinderopvang en ziektepreventie. Dit omvat de noodzaak van speciale controle op het risico van contact met infecties, de haalbaarheid van individueel of minigroepsonderwijs, controle over de kwaliteit van voedselproducten en hun tolerantie op basis van de symptomen van allergische reacties. Er is ook een uitweg uit de situatie, ontwikkeld door de vele duizenden jaren durende evolutie van zoogdieren - dit is volledige borstvoeding van kinderen. Biest en inheemse moedermelk, die een grote hoeveelheid immunoglobuline A bevatten, macrofagen en lymfocyten, compenseren als het ware de onvolgroeidheid van de algemene en lokale immuniteit bij kinderen in de eerste levensmaanden, waardoor ze veilig de leeftijd van kritieke of grenstoestand van het immuunsysteem kunnen omzeilen.

De stijging van de serum- en secretoire immunoglobulinespiegels op 5-jarige leeftijd gaat gepaard met een afname van de incidentie van infectieziekten in deze periode van de kindertijd en met een milder en goedaardiger beloop van veel infecties.