Topische glucocorticoïdtherapie bij de behandeling van bronchiale astma

Bronchiale astma wordt momenteel beschouwd als een chronisch ontstekingsproces in de bronchiën, wat leidt tot hyperreactiviteit en obstructie van de bronchiën. De belangrijkste behandelingsrichting voor bronchiale astma is daarom ontstekingsremmende (basische) therapie. Ontstekingsremmende geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van bronchiale astma zijn onder andere glucocorticoïden (inhalatiemiddelen) en mestcelstabilisatoren (inhalatoren, lomudal, nedocromil, tayled, ditek).

Een ontstekingsremmende therapie met geïnhaleerde glucocorticoïden wordt aanbevolen als primaire stap in de behandeling van matige tot ernstige bronchiale astma, indien nodig met toevoeging van bèta2-adrenerge agonisten.

Bij de behandeling van patiënten met licht aanhoudende bronchiale astma, waarbij episodisch gebruik van bèta-adrenerge agonisten geen effect heeft, wordt aanbevolen om regelmatig glucocorticoïd-inhalaties te gebruiken.

Bij ernstige corticosteroïd-afhankelijke bronchiale astma wordt, na het bereiken van remissie met orale glucocorticoïden, aanbevolen om over te stappen op geïnhaleerde glucocorticoïden in hoge doseringen.

Het innemen van glucocorticoïden via inhalatie is de belangrijkste stap in de behandeling van bronchiale astma, omdat geïnhaleerde glucocorticoïden een actieve lokale ontstekingsremmende werking hebben, terwijl systemische bijwerkingen praktisch niet ontstaan.

Het ontstekingsremmende werkingsmechanisme van geïnhaleerde glucocorticoïden:

• de geneesmiddelen hebben een hoge affiniteit voor glucocorticoïde receptoren van cellen die betrokken zijn bij ontstekingen en interacteren met deze receptoren;
• Het resulterende complex beïnvloedt de gentranscriptie direct via interactie met het DNA-molecuul. In dit geval wordt de functie van mRNA, verantwoordelijk voor de synthese van ontstekingseiwitten, geremd en wordt een nieuw mRNA-molecuul gevormd, verantwoordelijk voor de synthese van ontstekingsremmende eiwitten (lipocortine of lipomoduline, neutrale peptidase, enz.). Nieuw gesynthetiseerde peptiden remmen direct fosfolipase A2, verantwoordelijk voor de productie van pro-inflammatoire prostaglandinen, leukotriënen en plaatjesaggregatiefactor.

Er zijn twee generaties glucocorticoïden voor inhalatie:

• Geneesmiddelen van de eerste generatie: becotide, beclomet, becodisk;
• tweede generatie medicijnen: budesonide, flunisolide, fluticasondipropionaat.

Geïnhaleerde glucocorticoïden van de eerste generatie

Beclomethasondipropionaat (beclomet, becotide) is 9-alfa-chloor-16-bèta-methylprednisolon-17,21-dipropionaat. Het geneesmiddel is verkrijgbaar in de volgende toedieningsvormen:

• een gedoseerde microaerosol die 50-100 mcg in één dosis bevat;
• suspensie voor gebruik in een vernevelaar (50 mcg in 1 ml);
• schijfvormen (becodisks van 100 en 200 mcg), geïnhaleerd met behulp van de "Diskhyler" schijfinhalator.

Beclomethasondipropionaat is een "prodrug". Het wordt in veel weefsels, waaronder de longen en de lever, omgezet in de actievere metaboliet beclomethasonmonopropionaat.

Bij inhalatie van beclomethasondipropionaat komt 30% ervan in de longen terecht en wordt daar gemetaboliseerd. Ongeveer 70% komt terecht in de mondholte en keelholte, wordt doorgeslikt en in de lever geactiveerd tot beclomethasonmonopropionaat. Bij gebruik van grote doses beclomethason zijn systemische bijwerkingen mogelijk.

Becotide (beclomet) in de vorm van aerosolen voor inhalatie is bedoeld voor langdurig, regelmatig gebruik. Het geneesmiddel wordt niet gebruikt voor de verlichting van aanvallen van bronchiale astma; het therapeutische effect manifesteert zich pas enkele dagen na aanvang van de behandeling. Patiënten die eerder systemische corticosteroïdtherapie voorgeschreven kregen, dienen deze nog een week na aanvang van het gebruik van becotide voort te zetten en daarna geleidelijk de dosis te verlagen.

De gebruikelijke therapeutische dosis becotide is 400 mcg per dag, verdeeld over 2-4 enkele doses (2-4 inhalaties). Bij ernstige gevallen van bronchiale astma kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot 1000-1500 mcg en zelfs tot 2000 mcg. Deze dosis is effectief en veroorzaakt geen systemische bijwerkingen. De bijnierschors wordt niet onderdrukt. Indien hoge doses becotide nodig zijn, is het raadzaam om becotide-250 te gebruiken (1-2 inhalaties 2-3 keer per dag).

De onderhoudsdosis van het medicijn is 200-400 mcg per dag, tweemaal daags ('s ochtends en 's avonds). De dosis wordt geleidelijk verlaagd tot de onderhoudsdosis (met 1 inhalatie om de 3-7 dagen).

Bij behandeling met becotide (beclomet) kan het geneesmiddel zich op het mondslijmvlies nestelen, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van candidiasis en faryngitis. Om orale candidiasis te voorkomen, worden becotide-inhalaties uitgevoerd met behulp van een speciale voorzetkamer, die op de inhalator wordt geplaatst. Hierdoor worden de geneesmiddeldeeltjes die zich in de mondholte nestelen, in de voorzetkamer vastgehouden. Na inhalatie van becotide is het raadzaam uw mond te spoelen. Bij gebruik van een voorzetkamer neemt de hoeveelheid geneesmiddel die de longen bereikt toe.

Geïnhaleerde becotide kan de dosis oraal ingenomen glucocorticoïden gedeeltelijk vervangen en de afhankelijkheid van corticosteroïden verminderen (400 mcg becotide komt overeen met 6 mg prednisolon).

Bekodisk - bevat 100 en 200 mcg becotide in één dosis, in de vorm van een droge stof, het wordt geïnhaleerd in een dagelijkse dosis van 800-1200 mcg (d.w.z. 1-2 inhalaties 4 keer per dag) met behulp van een speciale inhalator.

Beclomethasondipropionaat is verkrijgbaar als beclocort in twee vormen: Mite en Forte. Beclocort-mite wordt in dezelfde doseringen gebruikt als becotide. Beclocort-forte, waarvan 1 dosis 250 mcg beclomethasondipropionaat bevat, heeft een langere werkingsduur dan Beclocort-mite en moet 2-3 keer per dag 1-2 inhalaties worden gebruikt.

Beclomethasondipropionaat is ook verkrijgbaar als Aldecin. Het is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met bronchiale astma in combinatie met vasomotorische allergische rhinitis en neuspoliepen. De verpakking bevat een vervangbaar mondstuk voor nasale inhalatie van beclomethason, evenals een mondstuk voor inhalatie via de mond. Aldecin wordt gebruikt voor inhalatie van 1 inhalatie (50 mcg) in elke neusholte, 4 keer per dag, of via het mondstuk (1-2 inhalaties, 4 keer per dag).

Ventide is een gecombineerde dosisaerosol met glucocorticoïden en bèta-2-adrenerge agonisten (Ventolin). Inhaleer 1-2 pufjes, 3-4 keer per dag.

Geïnhaleerde glucocorticoïden van de tweede generatie

Geïnhaleerde glucocorticoïden van de tweede generatie hebben een grotere affiniteit voor glucocorticoïdereceptoren in het bronchopulmonale systeem. Deze geneesmiddelen worden als effectiever beschouwd dan becotide en hebben een langere werkingsduur.

Budesonide (Goracort) - aerosol (200 doses van 160 mcg) - een geneesmiddel met verlengde afgifte in capsules, werkt ongeveer 12 uur, 2 keer inhaleren met 200 mcg, bij ernstige gevallen van bronchiale astma wordt de dagelijkse dosis verhoogd tot 1600 mcg.

Flunisolide (Ingacort) is verkrijgbaar als aerosol voor inhalatie.

Eén dosis aerosol bevat 250 mcg flunisolide. De aanvangsdosis van het geneesmiddel is 2 inhalaties 's ochtends en 's avonds, wat overeenkomt met 1000 mcg flunisolide. Indien nodig kan de dosis worden verhoogd tot 4 inhalaties 2 keer per dag (2000 mcg per dag).

Na inhalatie van flunisolide komt slechts 39% van de toegediende dosis in de bloedbaan terecht. Tegelijkertijd wordt meer dan 90% van het geneesmiddel dat in de longen is opgenomen, in de lever omgezet in een vrijwel inactieve metaboliet: 6β-hydroxyflunisolide. De activiteit ervan is 100 keer lager dan die van het oorspronkelijke geneesmiddel.

In tegenstelling tot beclomethasondipropionaat is flunisolide initieel biologisch actief, wordt het niet gemetaboliseerd in de longen, heeft het geen dempende werking op de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij een dosis van 2000 mcg per dag en heeft het geen systemische bijwerkingen. De canister met flunisolide is voorzien van een speciaal ontworpen spacer, die een effectievere en diepere penetratie van het geneesmiddel in de bronchiën mogelijk maakt, de afzetting ervan in de mondholte vermindert en daarmee de frequentie van complicaties in de mond en keelholte (candidomycose, heesheid, bitterheid in de mond, hoest) vermindert.

Fluticasonpropionaat (flixomide) is verkrijgbaar als een dosisaerosol met 25, 50, 125 of 250 mcg van het geneesmiddel per dosis. Inhalaties worden gebruikt in een dosis van 100 tot 1000 mcg tweemaal daags, afhankelijk van de ernst van de aandoening van de patiënt. De onderhoudsdosis is 100-500 mcg tweemaal daags. Het geneesmiddel heeft vrijwel geen systemische bijwerkingen en is de meest effectieve en veilige geïnhaleerde glucocorticoïde.

Fluticason heeft een hoge lokale activiteit; de affiniteit voor glucocorticoïde receptoren is 18 keer hoger dan die van dexamethason en 3 keer hoger dan die van budesonide.

Bij inhalatie van flutacason wordt 70-80% van het geneesmiddel ingeslikt, maar niet meer dan 1% geabsorbeerd. Tijdens de eerste passage door de lever vindt een vrijwel volledige biotransformatie van het geneesmiddel plaats met de vorming van een inactieve metaboliet - een derivaat van 17-carbonzuur.

Alle drie de geneesmiddelen (beclomethasondipropionaat, flunisolide, fluticasonpropionaat) verminderen het aantal astma-aanvallen overdag en 's nachts, de behoefte aan sympathicomimetica en de frequentie van recidieven. De bovengenoemde positieve effecten zijn echter sterker en treden sneller op bij gebruik van fluticason, terwijl er vrijwel geen risico is op systemische bijwerkingen van glucocorticoïden.

Bij milde en matige vormen van bronchiale astma kunnen alle geïnhaleerde glucocorticoïden worden gebruikt in doses van 400-800 mcg/dag. Bij ernstigere gevallen van de ziekte, waarvoor hoge doses geïnhaleerde glucocorticoïden nodig zijn (1500-2000 mcg/dag of meer), verdient fluticasonpropionaat de voorkeur.

Bijwerkingen van geïnhaleerde glucocorticoïdtherapie

1. Ontwikkeling van faryngitis, dysfonie door atrofie van de strottenhoofdspieren, candidiasis van het mondslijmvlies. Om deze bijwerking, veroorzaakt door de afzetting van glucocorticoïdedeeltjes op het mondslijmvlies tijdens inhalatie, te voorkomen, dient u uw mond na inhalatie te spoelen en tevens een spencer te gebruiken.
2. Systemische bijwerkingen. Het ontstaan van systemische bijwerkingen is te wijten aan de gedeeltelijke absorptie van geïnhaleerde glucocorticoïden door het slijmvlies van de bronchopulmonale slijmvliezen en het maag-darmkanaal (een deel van het geneesmiddel wordt door de patiënt ingeslikt) en de opname ervan in de bloedbaan.

De absorptie van een geïnhaleerd glucocorticoïd via het bronchopulmonale systeem hangt af van de mate van bronchiale ontsteking, de intensiteit van het glucocorticoïdmetabolisme in de luchtwegen en de hoeveelheid geneesmiddel die bij inhalatie de luchtwegen binnenkomt.

Systemische bijwerkingen treden op bij gebruik van hoge doses geïnhaleerde glucocorticoïden (meer dan 2000 mcg becotide per dag) en kunnen zich manifesteren als de ontwikkeling van het syndroom van Cushing, onderdrukking van het hypofyse-bijniersysteem, verminderde intensiteit van botvormingsprocessen en het ontstaan van osteoporose. Gebruikelijke therapeutische doses geïnhaleerde glucocorticoïden veroorzaken geen systemische bijwerkingen.

Flunisolide (ingocort) en flucazondipropionaat hebben vergeleken met becotide zeer weinig systemische bijwerkingen.

Het gebruik van geïnhaleerde vormen van glucocorticoïden is dus een moderne en actieve methode voor de behandeling van bronchiale astma, waardoor de behoefte aan orale glucocorticoïden en bèta-adrenerge agonisten kan worden verminderd.

Het is raadzaam om inhalaties van glucocorticoïden en bronchusverwijders te combineren volgens het volgende schema: eerst inhalatie van een sympathicomimeticum (berotek, salbutamol) en na 15-20 minuten inhalatie van een glucocorticoïde. Door gecombineerd gebruik van een geïnhaleerd glucocorticoïde met een ander geïnhaleerd ontstekingsremmend middel (intal, tayled) kunnen veel patiënten de therapeutische dosis van het glucocorticoïde geneesmiddel verlagen.