Moderne aspecten van diagnose en behandeling van eierstokkanker

Aan het begin van het derde millennium is ovariumkanker (OC) nog steeds een van de ernstigste oncologische aandoeningen. Qua incidentie staat ovariumkanker op de derde plaats in de oncogynaecologische pathologie en is het de belangrijkste doodsoorzaak bij kankerpatiënten. In de oncologische morbiditeitsstructuur nemen ovariumtumoren de 5e tot 7e plaats in en vertegenwoordigen ze 4 tot 6% van de kwaadaardige tumoren bij vrouwen.

Het doel van het literatuuronderzoek was om moderne aspecten van de diagnose en behandeling van eierstokkanker te bestuderen.

Volgens de afdeling Gynaecologie van het Russische Kankeronderzoekscentrum, vernoemd naar N.N. Blokhin (RAMS), bedroeg de vijfjaarsoverleving van patiënten met stadium I van de ziekte 75,2%, met stadium II 41,1%, met III 35,0% en met IV 17%. Volgens de Internationale Federatie van Verloskundigen en Gynaecologen (1998), gebaseerd op 10.912 observaties van eierstokkanker in 100 kankercentra wereldwijd, heeft 64% van de patiënten aan het begin van de primaire behandeling al een vergevorderd stadium van de ziekte, terwijl de vijfjaarsoverleving van patiënten in alle stadia niet hoger is dan 69% en in stadium III tot en met IV in verschillende landen varieert van 5 tot 24%.

In Oekraïne bedraagt de incidentie van eierstokkanker 16,4 per 100.000 inwoners en het sterftecijfer 9,8 per 100.000 inwoners.

De leeftijdscategorie van mensen met eierstokkanker schommelt tussen de 40 en 60 jaar en ouder. De piekincidentie in Oekraïne ligt tussen de 60 en 64 jaar. De grootste groep qua samenstelling en aard van de laesie zijn epitheliale tumoren. Deze omvatten sereuze, mucineuze, endometrioïde, heldercellige, gemengde epitheliale, niet-geclassificeerde epitheliale tumoren, Brenner-tumoren en ongedifferentieerd carcinoom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Wat veroorzaakt eierstokkanker?

Er bestaat geen twijfel meer over dat kwaadaardige neoplasmata (waaronder eierstokkanker) gebaseerd zijn op schade aan het genetisch apparaat in terminale (geslachts-) en somatische cellen, waardoor deze cellen gevoelig zijn voor de effecten van kankerverwekkende omgevingsfactoren die het proces van maligniteit kunnen veroorzaken. Afhankelijk van in welke cel de oorspronkelijke mutatie plaatsvond - geslachts- of somatische - kan kanker erfelijk of sporadisch zijn.

Fundamentele werken gewijd aan de identificatie van erfelijke vormen van eierstokkanker en genetische heterogeniteit waren de werken van H. Lynch, waarin hij stelde dat ongeveer 18% van de kankerpatiënten in de familiegeschiedenis familieleden hebben die zijn getroffen door kanker op verschillende lokalisaties, met name van de organen van het vrouwelijke voortplantingsstelsel.

Een van de belangrijkste prestaties van moleculair genetisch onderzoek naar erfelijke vormen van ovarium- en borstkanker was de ontdekking van de genen BRCA1 (Brest cancer associated gene) en BRCA2, waarvan terminale mutaties blijkbaar de erfelijke aanleg voor deze neoplasmata bepalen. Er werd aangenomen dat het syndroom van erfelijk ovariumkanker ten minste gedeeltelijk het gevolg is van dominante autosomale overerving van een recessief gen met hoge penetrantie. In 1990 werd het eerste gen, BRCA1, in kaart gebracht op de lange arm van chromosoom 17, waarvan werd beweerd dat het een suppressorgen was voor borst- en ovariumkanker. Het BRCA1-gen bevindt zich in de 17q21-locus. Er zijn versies die stellen dat BRCA1 betrokken is bij de processen van regulatie van celdeling, transcriptie, inductie van apoptose, DNA-herstel en -recombinatie, en handhaving van de genoomstabiliteit. Studies naar BRCA1-expressie ondersteunen ook het idee dat dit gen betrokken is bij de regulatie van celgroei en/of -differentiatie.

De associatie van BRCA1-expressie met zowel celproliferatie als celdifferentiatie suggereert dat BRCA1 betrokken is bij de regulering van het genetische programma dat zorgt voor terminale celdifferentiatie en het vermogen om het fenotype te behouden. De regio die geassocieerd wordt met BRCA2-overerving is fysiek gekoppeld aan 13ql2-13. Bij sporadische vormen van borst- en eierstokkanker is frequent verlies van heterozygote allelen in deze regio van chromosoom 13 waargenomen.

Bij sporadische ovariumtumoren werden een hoog percentage p53-genmutaties (van 29 tot 79%), verhoogde expressie van de epidermale groeifactorreceptor (9-17%), expressie van de Her2/neu-genen (16-32%) en activering van het Kiras-gen gedetecteerd.

Hoe wordt eierstokkanker gediagnosticeerd?

Vroege diagnose van eierstokkanker is moeilijk, omdat de ziekte in de beginfase geen pathognomonische klinische symptomen vertoont. Dit leidt ertoe dat bij 70% van de patiënten de ziekte pas in een laat stadium wordt vastgesteld. De progressie van eierstokkanker vindt voornamelijk plaats door uitzaaiing via het buikvlies. Dit verklaart het symptomatische beloop van de ziekte in de beginfase.

Het onderzoek van primaire patiënten met eierstokkanker wordt uitgevoerd volgens de aanbevelingen van de Internationale Unie tegen Kanker (UICC) voor een verfijnde diagnose en monitoring van patiënten met eierstokkanker.

Momenteel wordt de bepaling van de tumorgeassocieerde marker CA-125 (Cancer Antigen-12.5) bij patiënten met ovariumtumoren veel gebruikt in de kliniek voor vroege en differentiële diagnostiek. Monoklonale antilichamen tegen dit antigeen werden voor het eerst verkregen en beschreven in 1981 door RC Bast et al. Het discriminatoire niveau wordt geschat op 35 U/ml. Tijdens de embryogenese wordt CA-125 tot expressie gebracht door de epitheelcellen van de sereuze membranen van de foetus en hun derivaten, en wordt het ook aangetroffen in het epitheel van het coeloom en het placenta-extract. Bij volwassenen wordt een onbeduidende expressie van het eiwit vastgehouden in weefsels afkomstig van de sereuze membranen van de foetus - in het mesotheel van het peritoneum en de pleuraholten, in het pericardium, het endometrium, in het epitheel van de eileiders en de endocervix. Tegelijkertijd liggen de waarden van deze marker in het bloedserum dicht bij nul.

Verhoogde CA-125-waarden in het bloedserum zijn niet alleen kenmerkend voor ovariumtumoren. Er zijn gevallen van positieve reacties op deze marker beschreven bij patiënten met acute hepatitis, pancreatitis, peritonitis, tuberculose, vochtophopingen van verschillende etiologieën, endometriose en tijdens de menstruatie.

Bij onderzoek van het bloedserum van patiënten met stadium I van de ziekte, weken de CA-125-waarden niet af van de norm en bedroegen ze gemiddeld 28,8 eenheden/ml. Dit wijst erop dat het gebruik van de test voor vroege diagnose bij deze patiënten twijfelachtig is. Vanaf stadium II van de ziekte steeg de markerwaarde aanzienlijk en bedroeg deze gemiddeld 183,2 eenheden/ml. In gevorderde stadia van de ziekte stijgt de markerwaarde nog verder, tot soms enkele duizenden eenheden. Hoe hoger het ziektestadium en hoe groter de metastatische laesie van het peritoneum, hoe hoger de gemiddelde CA-125-waarden.

De CA-125-marker kan worden gebruikt om de effectiviteit van de behandeling te monitoren. Hiervoor moet de waarde na elke chemotherapiekuur worden bepaald.

Het gebruik van CA-125 is mogelijk voor vroege detectie van ziekterecidieven. Als een patiënt in remissie een "positieve" CA-125-waarde had, betekende dit met bijna 100% waarschijnlijkheid dat er sprake was van een verborgen recidief.

Er wordt momenteel onderzoek gedaan naar het gebruik van carcino-embryonaal antigeen (CEA) en CA-19-9 voor de diagnose van eierstokkanker.

Kwaadaardige epitheliale ovariumtumoren worden voornamelijk gekenmerkt door implantatiemetastasen, die zowel in de lengte als door afschilfering van tumorcellen van het oppervlak van het aangetaste ovariumweefsel met de stroom van intraperitoneale vloeistof ontstaan.

Hoe wordt eierstokkanker behandeld?

Bij de behandeling van patiënten met eierstokkanker worden hoofdzakelijk 3 methoden gebruikt: chirurgie, medicijnen en bestraling.

Chirurgische interventie staat momenteel centraal als een onafhankelijke methode en de belangrijkste stap in een complex van behandelmethoden. Bij bijna alle ovariumtumoren dient een mediane laparotomie te worden uitgevoerd. Dit maakt een grondige revisie van de buikorganen en de retroperitoneale ruimte mogelijk.

De radicaliteit van de operatie wordt beoordeeld aan de hand van de grootte van de resttumor: optimale cytoreductieve chirurgie - er is geen resttumor, maar de CA-125-waarde blijft verhoogd, soms wordt ascites of pleuritis waargenomen; subtotaal - resttumor tot 2 cm in de grootste dimensie of een geringe verspreiding langs het peritoneum; niet optimaal - resttumor groter dan 2 cm.

Orgaansparende operaties kunnen niet worden uitgevoerd bij matige of geringe tumordifferentiatie of bij aanwezigheid van intraoperatieve bevindingen die het stadium van de ziekte veranderen. In dat geval wordt extirpatie van de baarmoeder met aanhangsels uitgevoerd.

Literatuurgegevens geven aan dat zelfs bij patiënten met ovariumcarcinoom in stadium I-II, die door clinici als "vroeg stadium" worden beschouwd, metastasen naar retroperitoneale lymfeklieren van verschillende lokalisaties worden gediagnosticeerd met gericht onderzoek. Volgens een grootschalig coöperatief onderzoek bleek laparotomie de meest accurate methode om het stadium van ovariumcarcinoom te bepalen. Tegelijkertijd werd bij 28% van de 100 patiënten met ovariumcarcinoom in stadium I-II en 43% in stadium II van de ziekte een latere diagnose gesteld. Palpatie en visuele diagnose van metastasen naar retroperitoneale lymfeklieren is lastig, wat te verklaren is door het feit dat zelfs door de tumor aangetaste lymfeklieren niet vergroot zijn, een dichte, elastische consistentie hebben en vrij of relatief verplaatsbaar zijn. Daarnaast bevinden zich alleen al in de para-aortale zone 80 tot 120 retroperitoneale lymfeklieren, en vrijwel al deze klieren kunnen door uitzaaiingen worden aangetast.

Bij metastasen van retroperitoneale lymfeklieren en afwezigheid van resttumoren in de buikholte na een standaardoperatie, worden uitgebreide operaties uitgevoerd (standaard volume- en lymfeklierdissectie). In dit geval worden de iliacale, para-aortale en, indien nodig, inguinale lymfeklieren verwijderd.

Bij een tumor die aangrenzende organen aantast, wordt een gecombineerde operatie uitgevoerd. Bij gecombineerde operaties bij patiënten met eierstokkanker wordt voornamelijk een deel van de darm, urinewegen en lever verwijderd, en wordt de milt verwijderd.

Opgemerkt moet worden dat de uitbreiding van de standaard reikwijdte van chirurgische ingrepen, d.w.z. het uitvoeren van gecombineerde operaties, door veel auteurs als gepast wordt beschouwd in het geval van een optimale operatie. In gevallen waarin bij een gecombineerde operatie een resttumor van meer dan 2 cm overblijft, verbeteren de behandelresultaten op de lange termijn niet.

Afhankelijk van de grootte van de resttumor worden de operaties onderverdeeld in de volgende typen:

1. Primaire cytoreductieve chirurgie: verwijdering van zoveel mogelijk tumor en uitzaaiingen vóór aanvang van de behandeling. Het doel is om zoveel mogelijk tumorweefsel te verwijderen.
2. Intermediaire cytoreductieve chirurgie: uitgevoerd bij patiënten na een korte kuur inductiechemotherapie (meestal 2-3 kuren).
3. De "Second Look"-operatie is een diagnostische laparotomie die wordt uitgevoerd om de resterende tumor te beoordelen bij afwezigheid van klinische verschijnselen van de ziekte na chemotherapie.
4. Secundaire cytoreductieve chirurgie: De meeste secundaire cytoreductieve chirurgieën worden uitgevoerd bij lokale recidieven die optreden na combinatietherapie.
5. Palliatieve chirurgie: wordt vooral uitgevoerd om de toestand van de patiënt te verlichten, bijvoorbeeld bij een darmobstructie als gevolg van verklevingen of ziekteprogressie.

Een operatie kan een tumor snel en effectief verkleinen, maar niet alle levensvatbare tumorcellen volledig elimineren. Het biologische belang van een operatie mag daarom niet worden overschat. Chirurgische reductie van een tumor van een kilogram tot een resttumor van 1 gram zal het aantal cellen terugbrengen van slechts 1012 naar 109. Deze inspanning is duidelijk nutteloos zonder aanvullende behandelingen, maar essentieel voor de succesvolle implementatie van chemotherapie.

Chemotherapie wordt, samen met een operatie, beschouwd als een belangrijk onderdeel van de behandeling van patiënten met eierstokkanker. De meeste artsen erkennen de noodzaak van chemotherapie in alle stadia van de ziekte.

Preoperatieve chemotherapie wordt aanbevolen bij massieve tumorletsels van het peritoneum en het omentum majus met tekenen van ingroei in de voorste buikwand; infiltratieve groei van ovariumtumoren (zoals blijkt uit samenvloeiende verspreiding langs het peritoneum van het kleine bekken, met aanzienlijke verschuiving van de darmlissen, veranderingen in de topografie van de bekkenorganen, retroperitoneale locatie van de tumor met tekenen van ingroei in de hoofdvaten); ernstige exsudatie - pleuritis/ascites.

Nadat het effect van de chemotherapie is beoordeeld, wordt cytoreductieve chirurgie uitgevoerd.

Radiotherapie voor eierstokkanker, toegepast sinds het begin van de 20e eeuw, heeft een uiterst complexe ontwikkelingsgeschiedenis doorgemaakt. In de loop der jaren zijn pogingen gedaan om alle beschikbare vormen en methoden van radiotherapie te gebruiken voor maligne ovariumtumoren: van diepe röntgentherapie, draagbare kobalt- en radiumapplicators, intraveneuze en intracavitaire toediening van radioactieve geneesmiddelen tot gammatherapie op afstand. Radiotherapie op afstand varieerde van lokale bestraling van individuele tumorhaarden tot bestraling van de bekkenorganen en de buikholte; in statische en roterende modi; open velden en met afscherming van vitale organen. In dit geval werd blootstelling aan straling gebruikt in verschillende combinaties en volgordes met chirurgische interventie en chemotherapie bij patiënten met zowel gelokaliseerde als wijdverspreide tumorprocessen.

Radiotherapie voor eierstokkanker wordt traditioneel gebruikt als aanvullende behandeling bij patiënten met tumoren die niet hebben gereageerd op chemotherapie en bij patiënten met recidieven na primaire behandeling, waaronder chemotherapie en chirurgie. Radiotherapie kan ook nuttig zijn voor de palliatieve behandeling van ongeneeslijke patiënten met symptomatische tumoren in het bekken of metastasen op afstand.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Moderne aspecten van diagnostiek en behandeling van eierstokkanker.