Mucopolysaccharidose type 3

Mucopolysaccharidose type III (synoniemen: syndroom van Sanfilippo, lysosomale aN-acetylglucosaminidase-deficiëntie - mucopolysaccharidose III A, acetyl-CoA-a-glucosaminide-N-acetyltransferasedeficiëntie - mucopolysaccharidose III B, N-acetylglucosamine-6-sulfatase - mucopolysaccharidose III C, sulfamidase-deficiëntie - mucopolysaccharidose III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologie

De incidentie van het Sanfilippo-syndroom onder de bevolking bedraagt 1 op 70.000 levendgeborenen.

[ 6 ], [ 7 ]

Oorzaken mucopolysaccharidose type 3

Mucopolysaccharidose type III is een genetisch heterogene groep ziekten die op autosomaal recessieve wijze worden overgeërfd.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathogenese

De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in vier verschillende genen: lysosomale aN-acetylglucosaminidase (mucopolysaccharidose III A), acetyl-CoA-a-glucosaminid-N-acetyltransferase (mucopolysaccharidose III B), lysosomale N-acetylglucosamine-6-sulfatase (mucopolysaccharidose III C) en sulfamidase (mucopolysaccharidose III D). Al deze enzymen zijn betrokken bij de stofwisseling van heparansulfaat.

Het heparan-N-sulfatasegen - SGSH - bevindt zich op de lange arm van chromosoom 17 - 17q25.3. 75,3% van de momenteel bekende mutaties in het SGSH-gen zijn puntmutaties. Veelvoorkomende mutaties die kenmerkend zijn voor Europese populaties zijn beschreven: R74C (56% in Polen en 21% in Duitsland) en R245H (56% in Nederland).

De frequentie van de R74C-mutatie is 47,5%, de R245H-mutatie 7,5%. De andere twee beschreven mutaties, dell35G en N389S, vertegenwoordigen samen 21,7% van de gemuteerde allelen.

Het gen voor aN-acetylglucosaminidase (NAGLU) bevindt zich op de lange arm van chromosoom 17 - 17q21. 69% van de mutaties in het NAGLU-gen zijn missense- en nonsense-mutaties, 26,3% zijn kleine deleties en inserties. Het gen voor acetyl-CoA-cc-glucosaminid-N-acetyltransferase (HGSNAT) bevindt zich op de korte arm van chromosoom 8 - 8p11.1. Het gen werd pas in 2006 gekarakteriseerd en tot op heden zijn er slechts enkele mutaties in gevonden.

Het N-acetylglucosamine-6-sulfatase-gen (GNS) bevindt zich op de lange arm van chromosoom 12 - 12ql4. Wereldwijd zijn er 12 patiënten met mucopolysacharidose IIID geregistreerd. Er zijn vier mutaties in het GNS-gen beschreven.

Bij alle subtypes van mucopolysacharidose III is er sprake van een verstoring van de afbraak van heparaansulfaat, een onderdeel van de structuur van celmembranen, waaronder neuronale membranen, wat correleert met een ernstig neurodegeneratief proces veroorzaakt door corticale atrofie. Chronische diarree wordt verklaard door de betrokkenheid van het autonome zenuwstelsel bij het pathologische proces, samen met disfunctie van het darmslijmvlies. Sensorineuraal gehoorverlies wordt waarschijnlijk veroorzaakt door drie oorzaken: frequente otitis media, vervorming van de gehoorbeentjes en afwijkingen van het binnenoor. Gewrichtsstijfheid is het gevolg van vervorming van de metafysen, verdikking van het gewrichtskapsel is secundair aan de afzetting van glycosaminoglycanen en fibrose. Intrasyndromale verschillen in de ernst van de ziekte worden uitsluitend veroorzaakt door de resterende functionele activiteit van het gemuteerde enzym: hoe hoger deze is, hoe milder de ziekte.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomen mucopolysaccharidose type 3

Het klinisch polymorfisme bij het Sanfilippo-syndroom is minder uitgesproken dan bij andere vormen van mucopolysacharidose. Kenmerkend zijn een langzame progressie van de ziekte en ernstige neurologische aandoeningen met milde symptomen van inwendige organen en andere systemen.

De eerste symptomen van de ziekte openbaren zich meestal tussen de leeftijd van 2 en 6 jaar bij kinderen met een voorheen normale ontwikkeling. De manifeste symptomen zijn onder meer achteruitgang van de psychomotorische en spraakontwikkeling, psychiatrische stoornissen in de vorm van hyperactiviteitssyndroom, autistisch of agressief gedrag, slaapstoornissen; kinderen worden onvoorzichtig en onoplettend.

Andere veel voorkomende symptomen zijn hirsutisme, grof haar, matige hepatosplenomegalie, valgusdeformiteit van de ledematen en een korte nek. De ontwikkeling van grove gelaatstrekken zoals gargoyilisme en skeletdeformiteiten zoals multipele dysostose komen zwak tot uiting bij mucopolysacharidose III in vergelijking met andere typen mucopolysacharidose die worden gekenmerkt door het Hurler-fenotype. Lengte komt in de regel overeen met de leeftijd en gewrichtsstijfheid veroorzaakt zelden disfunctie. De meeste patiënten ontwikkelen vaak osteoporose en osteomalacie. Secundaire skeletaandoeningen - een hoog risico op pathologische fracturen. Ernstige psychoneurologische stoornissen worden het vaakst waargenomen in het 6e-10e levensjaar en leiden tot uitgesproken sociale maladaptatie. Progressief sensorineuraal gehoorverlies is inherent aan alle patiënten met ernstige en matige vormen van de ziekte. Convulsies worden bij bijna alle patiënten waargenomen naarmate de ziekte vordert.

De ziekte ontwikkelt zich snel en de meeste patiënten overleven de leeftijd van 20 jaar niet. Mucopolysacharidose IIIA wordt beschouwd als de meest voorkomende en ernstigste vorm van dit syndroom.

Vormen

Er zijn vier nosologische vormen, die verschillen in de ernst van de klinische manifestaties en het primaire biochemische defect.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostics mucopolysaccharidose type 3

De diagnose mucopolysacharidose III wordt bevestigd door de uitscheiding van glycosaminoglycanen in de urine te bepalen en de enzymactiviteit te meten. Bij mucopolysacharidose III neemt de totale uitscheiding van glycosaminoglycanen in de urine toe en wordt hyperexcretie van heparansulfaat waargenomen. De activiteit van lysosomale enzymen die overeenkomen met een bepaald subtype van mucopolysacharidose III wordt gemeten in leukocyten of huidfibroblasten met behulp van een kunstmatig fluorogeen substraat.

Prenatale diagnostiek is mogelijk door het meten van de enzymactiviteit in een vlokkentest (chorionvillusbiopsie) bij 9-11 weken zwangerschap en/of het bepalen van het spectrum van glycosaminoglycanen in het vruchtwater bij 20-22 weken zwangerschap. Bij families met een bekend genotype kan DNA-diagnostiek al vroeg in de zwangerschap worden uitgevoerd.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnostiek wordt zowel binnen de groep van mucopolysacharidosen als bij andere lysosomale stapelingsziekten uitgevoerd: mucolipidosen, galactosialidose, sialidose, mannosidose, fucosidose, GM1-gangliosidose.

Behandeling mucopolysaccharidose type 3

Tot op heden zijn er geen effectieve behandelmethoden voor mucopolysacharidose III ontwikkeld. Symptomatische behandeling is geïndiceerd.