Mucopolysaccharidosis type 3

Mucopolysaccharidosis Type III (synoniem: Sanfilippo syndroom, storingen lysosomale aN-acetylglucosaminidase - mucopolysaccharidosis Sh A, acetyl-CoA en-glucosaminide N-acetyltransferase - mucopolysaccharidosis IIIB, N-acetylglucosamine-6-sulfatase - mucopolysaccharidosis IIIC sulfamidazy - mucopolysaccharidose III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiologie

De frequentie van voorkomen van het Sanfilippo-syndroom bij de bevolking is 1 per 70 000 levendgeborenen.

[6], [7]

Oorzaken mucopolysaccharidosis type 3

Mucopolysaccharidosis, type III - genetisch heterogene groep van ziekten geërfd door autosomaal recessief type. 

[8], [9], [10],

Pathogenese

Door ziekteoorzaak mutaties vier verschillende genen: lysosomaal aN-acetylglucosaminidase (mucopolysaccharidosis III A), acetyl-CoA en-glucosaminide N-acetyltransferase (mucopolysaccharidosis III B), lysosomaal N-acetylglucosamine-6-sulfatase (mucopolysaccharidosis IIIC) sulfamidazy (mucopolysaccharidosis III D). Alle enzymen zijn betrokken bij het metabolisme van heparaansulfaat.

Het heparan-N-sulfatase-gen-SGSH-bevindt zich op de lange arm van het chromosoom 17-17q25.3. 75,3% van de momenteel bekende mutaties in het SGSH-gen zijn puntmutaties. Frequente mutaties typisch voor Europese populaties - R74C (56% in Polen en 21% in Duitsland) en R245H (56% in Nederland) worden beschreven.

De mutatiefrequentie van R74C is 47,5%, de mutatie van R245H is 7,5%. De twee andere mutaties, delll35G en N389S, vertegenwoordigen samen 21,7% van de mutante allelen.

Het aN-acetyl-glucosaminidase-gen, NAGLU, bevindt zich op de lange arm van het chromosoom 17-17q21. 69% van de mutaties gevonden in het NAGLU-gen zijn missense en nonsense mutaties, 26,3% zijn kleine deleties en inserties. Het acetyl-CoA-cc-glucosaminide-N-acetyltransferase-gen, HGSNAT, bevindt zich op de korte arm van het chromosoom 8-8p11. Het gen werd pas in 2006 gekarakteriseerd en tot nu toe vond het slechts een paar mutaties.

Het gen N-acetyl-glucosamine-6-sulfatase - GNS - bevindt zich op de lange arm van chromosoom 12 - 12ql4. Er zijn 12 patiënten met mucopolysaccharidose IIID geregistreerd in de wereld. Er zijn 4 mutaties in het GNS-gen.

Wanneer alle subtypen III mucopolysaccharidosis overtredingen afbraak van heparansulfaat voorkomt, opgenomen in de structuur van celmembranen, zoals de membranen van neuronen, die correleert met ernstige neurodegeneratieve processen veroorzaakt door corticale atrofie. Chronische diarree toegeschreven betrokken bij het ziekteproces van het autonome zenuwstelsel, samen met het disfunctioneren van het darmslijmvlies. Perceptief gehoorverlies is waarschijnlijk te wijten aan drie redenen: frequente otitis media, oor botten misvormingen en afwijkingen van het binnenoor. De stijfheid van de gewrichten is het resultaat van de vervorming van de metafysen, de verdikking van de gewrichtscapsule is ondergeschikt aan de depositie van glycosaminoglycanen en fibrose daarin. Vnutrisindromalnye verschillen in ernst van de ziekte uitsluitend te wijten aan de resterende functionele activiteit van het mutante enzym: hoe hoger deze is, hoe gemakkelijker stromende ziekte.

[11], [12], [13], [14], [15]

Symptomen mucopolysaccharidosis type 3

Klinisch polymorfisme in het syndroom van Sanfilippo is minder uitgesproken dan bij andere typen mucopolysaccharidose. Gekenmerkt door een langzame progressie van de ziekte, ernstige neurologische aandoeningen met ernstige symptomen van de inwendige organen en andere systemen.

De eerste symptomen van de ziekte verschijnen meestal op de leeftijd van 2-6 jaar bij kinderen met een eerdere normale ontwikkeling. Manifest symptomen omvatten regressie van psychomotorische en spraakontwikkeling, psychiatrische stoornissen in de vorm van ontwikkeling van het syndroom van hyperactiviteit, autistisch of agressief gedrag, slaapstoornissen; kinderen worden nonchalant en onoplettend.

Andere veel voorkomende symptomen zijn hirsutisme, hard haar, milde hepatosplenomegalie, valgus misvorming van de ledematen, korte nek. De vorming van grove gelaatstrekken per gargoilizma en skeletale vervormingen meerdere dysostosis zwak tot expressie gebracht in mucopolysacharidose III in vergelijking met andere typen mucopolysaccharidosis kenmerk Hurler fenotype. Groei komt in de regel overeen met leeftijd en gewrichtsstijfheid veroorzaakt zelden een schending van hun functies. De meeste patiënten ontwikkelen vaak osteoporose en osteomalacie. Secundaire skeletaandoeningen zijn een hoog risico op pathologische fracturen. Ruwe psychoneurologische stoornissen worden het vaakst waargenomen in het 6-10e levensjaar, ze leiden tot ernstige sociale onaangepastheid. Progressief neurosensorisch gehoorverlies is inherent aan alle patiënten met ernstige en matige vormen van de ziekte. Convulsies worden bij bijna alle patiënten waargenomen naarmate de ziekte vordert.

Het verloop van de ziekte neemt snel toe, de meeste patiënten overleven het niet tot de leeftijd van 20 jaar. Aangenomen wordt dat mucopolysaccharidose IIIA het meest voorkomende en ernstige type van dit syndroom is.

Vormen

Er zijn vier nosologische vormen die verschillen in de mate van manifestatie van klinische manifestaties en het primaire biochemische defect.

[16], [17], [18]

Diagnostics mucopolysaccharidosis type 3

De diagnose van mucopolysaccharidose III wordt bevestigd door het bepalen van het niveau van urinaire glucosamycine-excretie en meting van enzymactiviteit. In het geval van mucopolysaccharidose III neemt de totale uitscheiding van glycosaminoglycanen in de urine toe en wordt de hyperexcretie van heparaansulfaat waargenomen. De activiteit van lysosome enzymen overeenkomend met een bepaald subtype van mucopolysaccharidose III wordt gemeten in leukocyten of een kweek van huidfibroblasten met behulp van een kunstmatig fluorogeen substraat.

Prenatale diagnose is mogelijk door de activiteit van enzymen in de chorionische villus-bemonstering op de 9-11e week van de zwangerschap te meten en / of door het spectrum van glycosaminoglycanen in het vruchtwater te bepalen tijdens de 20-22e week van de zwangerschap. Voor families met een bekend genotype is het mogelijk om DNA-diagnostiek uit te voeren in de vroege stadia van de zwangerschap.

[19], [20], [21]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose is binnen mucopolysacharidose onderscheiden categorieën, en andere lysosomale stapelingsziekten: mucolipidose, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, Fucosidose, GM1-gangliosidose.

Behandeling mucopolysaccharidosis type 3

Tot op heden zijn geen effectieve therapieën voor mucopolysaccharidose III ontwikkeld. Symptomatische therapie is geïndiceerd.