Oorzaken van juveniele systemische sclerodermie

De oorzaken van sclerodermie zijn nog onvoldoende onderzocht. Ze suggereren een complexe combinatie van hypothetische en reeds bekende factoren: genetische, infectieuze, chemische en medicamenteuze factoren, die leiden tot het ontstaan van een complex van auto-immuun- en fibrosevormende processen en microcirculatiestoornissen.

Het verband tussen sclerodermie en virale infecties wordt besproken. Er wordt aangenomen dat virussen de ziekte kunnen veroorzaken door middel van moleculaire mimicry. Het is bekend dat sclerodermie zich bij kinderen vaak ontwikkelt na acute infectieziekten, vaccinatie, stress, overmatige blootstelling aan zonlicht of onderkoeling.

Genetische aanleg voor sclerodermie wordt bevestigd door de aanwezigheid van familiale gevallen van de ziekte, waaronder monozygote tweelingen, en door een belaste erfelijkheid voor reumatische en immuungemedieerde aandoeningen. Cohortstudies hebben aangetoond dat systemische sclerodermie wordt waargenomen bij 1,5-1,7% van de eerstegraadsverwanten van patiënten, wat de populatiefrequentie aanzienlijk overschrijdt.

Het aantal omgevingsfactoren dat het vasculaire endotheel beschadigt, met als gevolg immuunreacties en de vorming van fibrose, neemt voortdurend toe. De laatste jaren zijn sclerodermie en sclerodermieachtige syndromen vastgesteld na contact met vinylchloride, siliconen, paraffine, organische oplosmiddelen, benzine, na inname van bepaalde medicijnen [bleomycine, tryptofaan (L-tryptofaan)] en na consumptie van voedsel van slechte kwaliteit ("Spaans syndroom van toxische olie").

Pathogenese

De belangrijkste schakels in de pathogenese van systemische sclerodermie zijn de processen van verhoogde collageen- en fibrosevorming, microcirculatiestoornissen als gevolg van ontstekingsveranderingen en spasmen van kleine slagaders, arteriolen en haarvaten, en stoornissen van de humorale immuniteit met de productie van auto-antilichamen tegen bestanddelen van het bindweefsel - laminine, collageen type IV en bestanddelen van de celkern.

Patiënten met sclerodermie ontwikkelen een sclerodermie-specifiek fenotype van fibroblasten die overmatige hoeveelheden collageen, fibronectine en glycosaminoglycanen produceren. De overmatige hoeveelheid gesynthetiseerd collageen wordt afgezet in de huid en onderliggende weefsels, in het stroma van inwendige organen, wat leidt tot de ontwikkeling van karakteristieke klinische manifestaties van de ziekte.

Gegeneraliseerde vaatschade van de microcirculatie is de tweede belangrijke schakel in de pathogenese van de ziekte. Endotheelschade bij systemische sclerodermie wordt verklaard door de aanwezigheid van het enzym granzyme A in het serum van sommige patiënten, dat wordt afgescheiden door geactiveerde T-lymfocyten en collageen type IV afbreekt, wat leidt tot schade aan de vasculaire basaalmembraan. Endotheelschade gaat gepaard met een verhoogde serumspiegel van stollingsfactor VIII en von-willebrandfactor. Binding van von-willebrandfactor aan de subendotheliale laag bevordert de activering van bloedplaatjes, de afgifte van stoffen die de vasculaire permeabiliteit verhogen en de ontwikkeling van oedeem. Geactiveerde bloedplaatjes scheiden bloedplaatjesgroeifactor en transformerende groeifactor bèta (TGF-bèta) uit, die proliferatie van gladde spiercellen en fibroblasten veroorzaken, de collageensynthese stimuleren en fibrose van de intima, adventitia en perivasculaire weefsels veroorzaken, wat gepaard gaat met een schending van de reologische eigenschappen van het bloed. Er ontstaat fibrose van de intima van de arteriolen, verdikking van de wanden en vernauwing van het lumen van de bloedvaten tot aan hun volledige afsluiting, microtrombose en als gevolg daarvan ischemische veranderingen.

Een verminderde cellulaire immuniteit speelt ook een rol in de pathogenese van sclerodermie. Dit blijkt uit de vorming van mononucleaire cellulaire infiltraten in de huid in de vroege stadia van de ziekte, rond bloedvaten en op plaatsen waar bindweefsel zich ophoopt, en een verminderde werking van T-helpers en natural killer-eiwitten. TGF-bèta, plaatjesgroeifactor, bindweefselgroeifactor en endotheline-I worden aangetroffen in de aangedane huid van patiënten met systemische sclerodermie. TGF-bèta stimuleert de synthese van extracellulaire matrixcomponenten, waaronder collageen type I en III, en bevordert indirect ook de ontwikkeling van fibrose door de activiteit van metalloproteïnasen te remmen. Bij systemische sclerodermie is niet alleen de cellulaire, maar ook de humorale immuniteit verminderd; met name de aanwezigheid van bepaalde antilichamen suggereert de rol van auto-immuunreacties.

Een belangrijke schakel in de pathogenese zijn de verstoringen in de apoptose van fibroblasten die voorkomen bij systemische sclerodermie. Zo wordt een populatie fibroblasten geselecteerd die resistent is tegen apoptose en autonoom functioneert met maximale synthetische activiteit zonder extra stimulatie.

Het optreden van het syndroom van Raynaud is waarschijnlijk het gevolg van een verstoring van de interactie tussen bepaalde endotheelcellen (stikstofoxide, endotheline-I, prostaglandinen), bloedplaatjesmediatoren (serotonine, bèta-tromboglobuline) en neuropeptiden (calcitonine-gen-gerelateerd peptide, vasoactief intestinaal polypeptide).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]