Oorzaken van verhoogde calcium in het bloed (hypercalciëmie)

Tegenwoordig zijn er veel ziekten en aandoeningen die gepaard gaan met een verhoogd calciumgehalte in het bloed. Dit geldt met name omdat de routinematige bevolkingsonderzoeken de hoeveelheid totaal of geïoniseerd calcium in het bloedserum bepalen.

Hypercalciëmie, of een verhoogd calciumgehalte in het bloed, is een aandoening waarbij de concentratie totaal plasmacalcium hoger is dan 2,55 mmol/l (10,3 mg/dl). Volgens de fysiologie van het calciummetabolisme is de directe oorzaak van een verhoogd extracellulair calciumgehalte de toegenomen mobilisatie uit botweefsel als gevolg van osteoresorptieve processen, een verhoogde calciumopname in de darm of een verhoogde reabsorptie door de nieren.

Bij de algemene bevolking is primaire hyperparathyreoïdie de belangrijkste oorzaak van een verhoogd calciumgehalte in het bloed. Deze aandoening is verantwoordelijk voor meer dan 80% van alle gevallen van verhoogd calciumgehalte in het bloed. Bij ziekenhuispatiënten zijn maligne neoplasmata de belangrijkste oorzaak van hypercalciëmie (50-60%).

Primaire hyperparathyreoïdie komt het vaakst voor bij vrouwen, vooral na de menopauze.

Secundaire hyperparathyreoïdie treedt op als gevolg van langdurige stimulatie van de bijschildklieren door een verlaagd calciumgehalte in het bloed (aanvankelijk als compensatie). Daarom wordt deze ziekte, die in de meeste gevallen gepaard gaat met chronisch nierfalen, niet gekenmerkt door hypercalciëmie, maar door hypo- of normocalciëmie. Een verhoogd calciumgehalte in het bloed treedt op in de overgang van secundaire hyperparathyreoïdie naar tertiaire hyperparathyreoïdie (d.w.z. tijdens het proces van autonomisatie van hyperplastische of adenomatair veranderde bijschildklieren bij langdurige secundaire hyperparathyreoïdie - in dit geval gaan de feedback en adequate synthese van bijschildklierhormoon verloren). Bovendien leiden pogingen om het proces van compensatoire hyperplasie en hyperfunctie van de bijschildklieren bij secundaire hyperparathyreoïdie te onderbreken door calciumpreparaten en hoge doses actief vitamine D3 voor te schrijven, vaak tot iatrogene hypercalciëmie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

De belangrijkste redenen voor een verhoogd calciumgehalte in het bloed

• Primaire hyperparathyreoïdie
  • Primaire hyperparathyreoïdie geïsoleerd;
  • Primaire hyperparathyreoïdie als onderdeel van MEN 1, MEN 2a;
• Tertiaire hyperparathyreoïdie
• Kwaadaardige gezwellen:
  • bloedziekten: multipel myeloom, Burkitt-lymfoom, Hodgkin-lymfoom
  • solide tumoren met botmetastasen: borstkanker, longkanker
  • solide tumoren zonder botmetastasen: hypernefroom, plaveiselcelcarcinoom
• Granulomatose
  • Sarcoïdose, tuberculose
• Iatrogene oorzaken
  • Thiazidediuretica, lithiumpreparaten, vitamine D-intoxicatie, hypervitaminose A;
  • Melk-alkalisyndroom;
  • Immobilisatie
• Familiale hypocalciurische hypercalciëmie
• Endocriene ziekten
  • Thyrotoxicose, hypothyreoïdie, hypercorticisme, hypocorticisme, feochromocytoom, acromegalie, overmatige somatotropine en prolactine

Kwaadaardige neoplasmata

Bij patiënten die in het ziekenhuis worden behandeld, zijn diverse kwaadaardige neoplasmata de meest voorkomende oorzaak van hypercalciëmie. De oorzaken van een verhoogd calciumgehalte in het bloed bij kwaadaardige tumoren zijn niet dezelfde, maar de verhoogde bron van calcium dat in het bloed terechtkomt, is bijna altijd botresorptie.

Hematologische tumorziekten - myeloom, sommige soorten lymfoom en lymfosarcoom - tasten botweefsel aan door een speciale groep cytokinen te produceren die osteoclasten stimuleren, wat leidt tot botresorptie, osteolytische veranderingen of diffuse osteopenie. Dergelijke foci van osteolyse moeten worden onderscheiden van fibrocystische osteïtis, kenmerkend voor ernstige hyperparathyreoïdie. Ze hebben meestal duidelijk afgebakende grenzen en leiden vaak tot pathologische fracturen.

De meest voorkomende oorzaak van hypercalciëmie bij kwaadaardige tumoren zijn solide tumoren met botmetastasen. Meer dan 50% van alle gevallen van maligniteitsgeassocieerde hypercalciëmie betreft borstkanker met botmetastasen op afstand. Bij dergelijke patiënten treedt osteoresorptie op door lokale synthese van osteoclastactiverende cytokinen of prostaglandinen, of door directe vernietiging van botweefsel door de gemetastaseerde tumor. Dergelijke metastasen zijn meestal meervoudig en kunnen worden opgespoord met behulp van röntgenfoto's of scintigrafie.

In sommige gevallen treedt hypercalciëmie op bij patiënten met kwaadaardige tumoren zonder botmetastasen. Dit is typerend voor diverse plaveiselcelcarcinomen, niercelcarcinomen, borstkanker en eierstokkanker. Voorheen werd gedacht dat deze aandoening werd veroorzaakt door een ectopische productie van bijschildklierhormoon. Moderne studies tonen echter aan dat kwaadaardige tumoren zeer zelden echt bijschildklierhormoon produceren. De concentratie ervan, bepaald met standaard laboratoriummethoden, is onderdrukt of volledig onmeetbaar, ondanks de aanwezigheid van hypofosfatemie, fosfaturie en een toename van nefrogene cAMP in de urine. Parathyroïdhormoon-achtige peptide is recentelijk geïsoleerd uit sommige vormen van tumoren geassocieerd met hypercalciëmie zonder botmetastasen. Dit peptide is aanzienlijk groter dan het natieve parathyroïdhormoonmolecuul, maar bevat een N-terminaal fragment van zijn keten, dat zich bindt aan parathyroïdhormoonreceptoren in bot en nier, waardoor veel van zijn hormonale effecten worden nagebootst. Dit bijschildklierhormoonachtige peptide kan momenteel worden bepaald met standaard laboratoriumtests. Het is mogelijk dat andere vormen van het peptide verband houden met individuele menselijke tumoren. Het is ook mogelijk dat sommige tumoren (bijv. lymfoom of leiomyoblastoom) abnormaal actieve 1,25(OH)2-vitamine D3 produceren, wat leidt tot een verhoogde calciumopname in de darmen, wat leidt tot een toename van het calciumgehalte in het bloed. Een daling van de vitamine D-spiegel in het bloed is echter typisch voor maligne solide tumoren.

Sarcoïdose

Sarcoïdose gaat in 20% van de gevallen gepaard met hypercalciëmie en in maximaal 40% met hypercalciurie. Deze symptomen zijn ook beschreven bij andere granulomateuze ziekten zoals tuberculose, lepra, berylliose, histioplasmose en coccidioïdomycose. De oorzaak van hypercalciëmie in deze gevallen is kennelijk een ongereguleerde overmatige omzetting van de laagactieve 25(OH)-vitamine Dg in de krachtige metaboliet 1,25(OH)2D3 als gevolg van de expressie van 1a-hydroxylase in de mononucleaire cellen van granulomen.

Endocriene ziekten en verhoogd calciumgehalte in het bloed

Veel endocriene aandoeningen kunnen ook optreden bij matige hypercalciëmie. Deze omvatten thyrotoxicose, hypothyreoïdie, hypercorticisme, hypocorticisme, feochromocytoom, acromegalie en een teveel aan somatotropine en prolactine. Als de overmaat aan hormonen voornamelijk de secretie van bijschildklierhormoon stimuleert, leidt een tekort aan hormonen tot een afname van de botmineralisatie. Bovendien hebben schildklierhormonen en glucocorticoïden een direct osteoresorptief effect: ze stimuleren de activiteit van osteoclasten, wat leidt tot een toename van calcium in het bloed.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Geneesmiddelen

Thiazidediuretica stimuleren de calciumheropname en verhogen zo het calciumgehalte in het bloed.

Het effect van lithiumpreparaten is nog niet volledig opgehelderd. Er wordt aangenomen dat lithium zowel een wisselwerking heeft met calciumreceptoren, waardoor hun gevoeligheid afneemt, als rechtstreeks met bijschildkliercellen, waardoor bij langdurig gebruik hypertrofie en hyperplasie wordt gestimuleerd. Lithium vermindert ook de functionele activiteit van thyrocyten, wat leidt tot hypothyreoïdie, waarbij ook andere, hormonale, mechanismen van hypercalciëmie betrokken zijn. Dit effect van dit element heeft geleid tot de identificatie van een aparte vorm van primaire hyperparathyreoïdie: lithiumgeïnduceerde hyperparathyreoïdie.

Het zogenaamde melk-alkalisyndroom, geassocieerd met een massale inname van overtollig calcium en alkaliën met voedsel, kan leiden tot reversibele hypercalciëmie. In de regel wordt een verhoging van het calciumgehalte in het bloed waargenomen bij patiënten die hyperaciditeit van gastritis of een maagzweer oncontroleerbaar behandelen met alkaliserende geneesmiddelen en verse koemelk. Metabole alkalose en nierfalen kunnen voorkomen. Het gebruik van protonpompremmers en H2-blokkers heeft de kans op deze aandoening aanzienlijk verminderd. Bij verdenking op melk-alkalisyndroom mag men de mogelijke combinatie van een maagzweer (met aanhoudend ernstig beloop), gastrinoom en primaire hyperparathyreoïdie in het kader van de MEN 1-syndroomvariant of het Zollinger-Ellison-syndroom niet vergeten.

Iatrogene oorzaken

Langdurige immobilisatie, met name volledige immobilisatie, leidt tot hypercalciëmie door versnelde botafbraak. Dit niet volledig verklaarbare effect hangt samen met de afwezigheid van zwaartekracht en belasting van het skelet. Een verhoogd calciumgehalte in het bloed ontwikkelt zich binnen 1-3 weken na aanvang van de bedrust als gevolg van orthopedische ingrepen (gipsverband, skelettractie), ruggenmergletsel of neurologische aandoeningen. Bij hervatting van de fysiologische belasting normaliseert de calciumstofwisseling.

Iatrogene oorzaken zijn onder meer overdosering van vitamine D en A, langdurig gebruik van thiazidediuretica en lithiumpreparaten.

Hypervitaminose D veroorzaakt, zoals hierboven al aangegeven, hypercalciëmie doordat het de calciumopname in de darm verhoogt en de osteoresorptie stimuleert in aanwezigheid van bijschildklierhormoon.

Erfelijke ziekten die leiden tot hypercalciëmie

Benigne familiaire hypocalciurische hypercalciëmie is een autosomaal dominant erfelijke aandoening die gepaard gaat met een mutatie van calciumgevoelige receptoren, waardoor de drempelwaarde voor hun gevoeligheid toeneemt. De ziekte manifesteert zich vanaf de geboorte, treft meer dan de helft van de bloedverwanten en is mild en klinisch niet significant. Het syndroom wordt gekenmerkt door hypercalciëmie (uitgesproken), hypocalciurie (minder dan 2 mmol/dag), een verminderde verhouding tussen calciumklaring en creatinineklaring (minder dan 1%), matig verhoogde of bovennormale waarden van bijschildklierhormoon in het bloed. Soms is er sprake van matige diffuse hyperplasie van de bijschildklieren.

Idiopathische hypercalciëmie bij zuigelingen is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een verhoogde calciumopname in de darmen. Een verhoogd calciumgehalte is te wijten aan een verhoogde gevoeligheid van enterocytreceptoren voor vitamine D of vitamine D-intoxicatie (meestal via het lichaam van een zogende moeder die vitaminesupplementen slikt).

De differentiële diagnose van primaire hyperparathyreoïdie en andere vormen van hypercalciëmie vormt vaak een ernstig klinisch probleem, maar er zijn een aantal fundamentele maatregelen die het mogelijk maken het bereik van mogelijke oorzaken van de pathologie scherp in te perken.

Allereerst moet er rekening mee worden gehouden dat primaire hyperparathyreoïdie wordt gekenmerkt door een onvoldoende stijging van de concentratie parathyroïdhormoon in het bloed (inconsistent met de verhoogde of bovennormale concentratie extracellulair calcium). Een gelijktijdige stijging van calcium en parathyroïdhormoon in het bloed kan, naast primaire hyperparathyreoïdie, worden vastgesteld bij tertiaire hyperparathyreoïdie en familiaire hypocalciurische hypercalciëmie. Secundaire en, dienovereenkomstig, latere tertiaire hyperparathyreoïdie hebben echter een lange voorgeschiedenis en een karakteristieke initiële pathologie. Bij familiaire hypocalciurische hypercalciëmie is er een verminderde calciumuitscheiding met de urine, een familiaire aard van de ziekte, een vroeg begin, een hoge calciumconcentratie in het bloed met een lichte stijging van parathyroïdhormoon in het bloed, wat atypisch is voor primaire hyperparathyreoïdie.

Andere vormen van hypercalciëmie, met uitzondering van de uiterst zeldzame ectopische secretie van bijschildklierhormoon door neuro-endocriene tumoren van andere organen, gaan gepaard met een natuurlijke onderdrukking van de bijschildklierhormoonspiegel in het bloed. Bij humorale hypercalciëmie bij kwaadaardige tumoren zonder botmetastasen kan een bijschildklierhormoonachtig peptide in het bloed worden aangetoond, terwijl de spiegel van natuurlijk bijschildklierhormoon bijna nul zal zijn.

Bij een aantal ziekten die gepaard gaan met een verhoogde calciumopname in de darm, kunnen in het laboratorium verhoogde waarden van 1,25(OH)2 -vitamine D3 in het bloed worden aangetoond.

Andere methoden van instrumentele diagnostiek maken het mogelijk om veranderingen in de botten, nieren en bijschildklieren zelf op te sporen die kenmerkend zijn voor primaire hyperparathyreoïdie. Daarmee kunnen we deze ziekte onderscheiden van andere varianten van hypercalciëmie.