Pathogenese van bronchiale astma

Volgens moderne concepten is de morfologische basis van bronchiale astma chronische ontsteking van de bronchiale wand met een toename van het aantal geactiveerde eosinofielen, mestcellen en T-lymfocyten in het bronchiale slijmvlies, verdikking van de basale membraan en de daaropvolgende ontwikkeling van subepitheliale fibrose. Als gevolg van deze ontstekingsveranderingen ontwikkelen zich bronchiale hyperreactiviteit en een broncho-obstructief syndroom.

De ontwikkeling van allergische (atopische, immunologische) bronchiale astma wordt veroorzaakt door een allergische reactie van type I (directe allergische reactie) volgens Gell en Coombs, waaraan IgE en IgG deelnemen. Dit proces wordt bevorderd door een tekort aan de T-suppressorfunctie van lymfocyten.

In de pathogenese van allergische bronchiale astma worden 4 fasen onderscheiden: immunologische, pathochemische, pathofysiologische en geconditioneerde reflex.

In de immunologische fase scheiden B-lymfocyten onder invloed van een allergeen specifieke antilichamen af, voornamelijk behorend tot de IgE-klasse (reagin-antilichamen). Dit gebeurt als volgt.

Een allergeen dat de luchtwegen is binnengedrongen, wordt door een macrofaag opgevangen, verwerkt (in fragmenten gesplitst), gebonden aan klasse II-glycoproteïnen van het major histocompatibility complex (HLA) en naar het celoppervlak van de macrofaag getransporteerd. De beschreven processen worden verwerking genoemd. Vervolgens wordt het complex "antigeen + HLA klasse II-moleculen" gepresenteerd aan T-helperlymfocyten (allergeenspecifiek). Hierna wordt een subpopulatie van T-helpers (Th2) geactiveerd, die een aantal cytokinen produceert die betrokken zijn bij de implementatie van een type I allergische reactie:

• interleukinen 4, 5, 6 stimuleren de proliferatie en differentiatie van B-lymfocyten, schakelen de synthese van immunoglobulinen in B-lymfocyten om naar IgE en IgG4;
• interleukine-5 en GM-SF (granulocyt-macrofaagstimulerende factor) - activeren eosinofielen.

Activering van de Th2-subpopulatie en de afgifte van deze cytokinen leidt tot activering en synthese van IgE en IgG4 door B-lymfocyten, activering en differentiatie van mestcellen en eosinofielen.

De resulterende IgE en IgG4 hechten zich aan het oppervlak van doelcellen van de I-allergie (mestcellen en basofielen) en II-allergie (eosinofielen, neutrofielen, macrofagen, trombocyten) met behulp van cellulaire Fc-receptoren. De meeste mestcellen en basofielen bevinden zich in de submucosale laag. Bij stimulatie door een allergeen neemt hun aantal vertienvoudigd toe.

Samen met de activering van Th2 wordt de functie van de subpopulatie T-helperlymfocyten - Th - geremd. Zoals bekend is de belangrijkste functie van Th het ontwikkelen van vertraagde overgevoeligheid (een allergische reactie van het type IV volgens Gell en Coombs). Thl-lymfocyten scheiden gamma-interferon af, wat de synthese van reagines (IgE) door B-lymfocyten remt.

De immunochemische (pathochemische) fase wordt gekenmerkt door het feit dat wanneer het allergeen opnieuw het lichaam van de patiënt binnendringt, het een interactie aangaat met reagin-antilichamen (voornamelijk IgE) op het oppervlak van de allergie-doelcellen. Dit resulteert in degranulatie van mestcellen en basofielen, activering van eosinofielen en de afgifte van een groot aantal allergie- en ontstekingsmediatoren, wat de ontwikkeling van de pathofysiologische fase van pathogenese veroorzaakt.

Het pathofysiologische stadium van bronchiale astma wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van bronchospasme, slijmvliesoedeem en infiltratie van cellulaire elementen in de bronchiale wand, ontsteking en hypersecretie van slijm. Al deze manifestaties van het pathofysiologische stadium worden veroorzaakt door de invloed van allergie en ontstekingsmediatoren die worden afgescheiden door mestcellen, basofielen, eosinofielen, trombocyten, neutrofielen en lymfocyten.

Tijdens het pathologische stadium worden twee fasen onderscheiden: vroeg en laat.

De vroege fase, of vroege astmatische reactie, wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van bronchospasme en uitgesproken expiratoire dyspneu. Deze fase begint na 1-2 minuten, bereikt een maximum na 15-20 minuten en duurt ongeveer 2 uur. De belangrijkste cellen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de vroege astmatische reactie zijn mestcellen en basofielen. Tijdens de degranulatie van deze cellen komen een groot aantal biologisch actieve stoffen vrij – mediatoren van allergie en ontsteking.

Mestcellen scheiden histamine, leukotriënen (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandine D en diverse proteolytische enzymen uit. Naast deze mediatoren scheiden mestcellen ook interleukinen 3, 4, 5, 6, 7 en 8 uit, neutrofiele en eosinofiele chemotactische factoren, plaatjesactiverende factor, granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor en tumornecrosefactor.

De degranulatie van basofielen gaat gepaard met de vrijgave van histamine, leukotrieen LTD4, eosinofiele en neutrofiele chemotactische factoren, plaatjesactiverende factor, leukotrieen B (veroorzaakt neutrofiele chemotaxis), heparine en kallikreïne (breekt kininogeen af om bradykinine te vormen).

Het belangrijkste mechanisme van de vroege astmatische reactie is bronchospasme, dat wordt veroorzaakt door de invloed van histaminemediatoren, een langzaam reagerende stof bij anafylaxie, bestaande uit leukotriënen C4, D4, E4, prostaglandine D„ bradykinine en bloedplaatjesactiverende factor.

De late astmatische reactie ontwikkelt zich ongeveer na 4-6 uur, de maximale manifestaties treden op na 6-8 uur, de duur van de reactie is 8-12 uur. De belangrijkste pathofysiologische manifestaties van de late astmatische reactie zijn ontsteking, oedeem van het bronchiale slijmvlies en hypersecretie van slijm. Mestcellen, eosinofielen, neutrofielen, macrofagen, bloedplaatjes en T-lymfocyten, die zich in de bronchiale boom ophopen onder invloed van mediatoren en cytokinen die door mestcellen worden afgescheiden, nemen deel aan de ontwikkeling van de late astmatische reactie. De door deze cellen afgescheiden mediatoren dragen bij aan de ontwikkeling van ontstekingsveranderingen in de bronchus, de chroniciteit van het ontstekingsproces en de vorming van onomkeerbare morfologische veranderingen tijdens daaropvolgende exacerbaties.

De sleutelcel in de ontwikkeling van de late astmatische reactie is de eosinofiel. Deze produceert een groot aantal biologisch actieve stoffen:

• basische proteïne - activeert mestcellen, beschadigt bronchiaal epitheel;
• kationisch eiwit - activeert mestcellen, beschadigt bronchiaal epitheel;
• eosinofiel proteïne X - heeft een neurotoxisch effect, remt de lymfocytencultuur;
• plaatjesactiverende factor - veroorzaakt spasmen van de bronchiën en bloedvaten, zwelling van het bronchiale slijmvlies, hypersecretie van slijm, verhoogt de bloedplaatjesaggregatie en induceert de afgifte van serotonine, activeert neutrofielen en mestcellen en draagt bij aan microcirculatiestoornissen;
• leukotrieen C4 - veroorzaakt spasmen van de bronchiën en bloedvaten, verhoogt de vasculaire permeabiliteit;
• prostaglandine D2 en F2a - veroorzaken bronchospasme, verhoogde vasculaire permeabiliteit en bloedplaatjesaggregatie;
• prostaglandine E2 - veroorzaakt vaatverwijding, hypersecretie van slijm, remt ontstekingscellen;
• tromboxaan A2 - veroorzaakt spasmen van de bronchiën en bloedvaten, verhoogt de bloedplaatjesaggregatie;
• chemotactische factor - veroorzaakt chemotaxis van eosinofielen;
• cytokinen - granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (activeert ontstekingscellen, bevordert de differentiatie van granulocyten); interleukine-3 (activeert ontstekingscellen en de differentiatie van granulocyten); interleukine-8 (activeert chemotaxis en degranulatie van fanulocyten);
• proteolytische enzymen (arylsulfatase, bèta-glucuronidase - veroorzaakt hydrolyse van glycosaminoglycanen en glucuronzuur, collagenase - veroorzaakt hydrolyse van collageen);
• peroxidase - activeert mestcellen.

Biologisch actieve stoffen die door eosinofielen worden afgescheiden, dragen bij aan de ontwikkeling van bronchiale spasmen, ernstige ontstekingsprocessen in de bronchiën, beschadiging van het bronchiale epitheel, verstoring van de microcirculatie, hypersecretie van slijm en de ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit.

Alveolaire en bronchiale macrofagen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van vroege en late astmatische reacties. Door contact tussen allergenen en de Fc-receptoren van macrofagen worden ze geactiveerd, wat leidt tot de productie van mediatoren: plaatjesactiverende factor, leukotriënen B4 (in kleine hoeveelheden C4 en D4), 5-HETE (5-hydroxyeicosotetraeenzuur - een product van de lipoxygenase-oxidatie van arachidonzuur), lysosomale enzymen, neutrale proteasen, bètaglucuronidase en PgD2.

De laatste jaren is vastgesteld dat celadhesie aan het endotheel een belangrijke rol speelt in het mechanisme waarmee eosinofielen en andere ontstekingscellen naar de bronchiën worden aangetrokken. Het adhesieproces is geassocieerd met de aanwezigheid van adhesiemoleculen (E-selectine en intracellulair ICAM-1) op endotheelcellen en bijbehorende receptoren voor adhesiemoleculen op eosinofielen en andere ontstekingscellen. De expressie van adhesiemoleculen op het endotheel wordt versterkt door de werking van cytokines - tumornecrosefactor (TFN-alfa) en interleukine-4, die door mestcellen worden geproduceerd.

Het is nu bekend dat het bronchiale epitheel zelf een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van ontstekingen in de bronchus en bronchospasme. Het bronchiale epitheel scheidt pro-inflammatoire cytokinen af die de toegang van ontstekingscellen tot de bronchus bevorderen en T-lymfocyten en monocyten activeren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van immuunontstekingen. Daarnaast produceert het bronchiale epitheel (net als het endotheel) endotheel, dat een broncho- en vasoconstrictief effect heeft. Tegelijkertijd produceert het bronchiale epitheel stikstofoxide (NO), dat een bronchusverwijdend effect heeft en de werking van talrijke bronchoconstrictieve factoren functioneel in evenwicht houdt. Dit is waarschijnlijk de reden waarom de hoeveelheid NO in de uitgeademde lucht van een patiënt met bronchiale astma aanzienlijk toeneemt, wat dient als een biologische marker voor deze ziekte.

Bij de ontwikkeling van allergisch bronchiaal astma speelt hyperproductie van de IgE-antilichaamklasse (IgE-afhankelijke bronchiale astma) een hoofdrol. Volgens VI Pytskiy en AA Goryachkina (1987) heeft echter 35% van de patiënten met bronchiaal astma een verhoogde productie van niet alleen IgE, maar ook van IgG (IgE-IgG4-afhankelijke bronchiaal astma). Het wordt gekenmerkt door een aanvang van de ziekte op latere leeftijd (ouder dan 40 jaar), langdurige aanvallen en een verminderde effectiviteit van de behandeling.

Minder vaak speelt de allergische reactie van Shtip (immuuncomplextype) een hoofdrol in de pathogenese van allergische bronchiale astma. In dit geval worden antilichamen gevormd, voornamelijk behorend tot immunoglobulinen van klasse G en M. Vervolgens wordt een antigeen-antilichaamcomplex gevormd, waarvan het pathofysiologische effect tot stand komt door de activering van complement, de afgifte van lysosomale prageolytische enzymen en mediatoren uit macrofagen, neutrofielen en bloedplaatjes, en de activering van de kinine- en stollingssystemen. Het gevolg van deze processen is bronchospasme en de ontwikkeling van oedeem en ontsteking van de bronchiën.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

De rol van stikstofmonoxide bij de ontwikkeling van het pathologische stadium van bronchiale astma

Stikstofmonoxide (NO) is een endotheelrelaxerende factor en zorgt door activering van guanylaatcyclase en de synthese van cGMP voor ontspanning van gladde vaatspieren en daarmee ook voor verwijding ervan. Stikstofmonoxide wordt gevormd uit het aminozuur arginine onder invloed van het enzym NO-synthetase (NOS). Er zijn twee isovormen van NO-synthetase: constitutief (cNOS) en induceerbaar (iNOS). Constitutief NOS (cNOS) bevindt zich in het cytoplasma, is calcium- en calmoduline-afhankelijk en bevordert de afgifte van een kleine hoeveelheid NO gedurende een korte periode.

Induceerbare NOS (iNOS) is calcium- en calmoduline-afhankelijk en bevordert de synthese van grote hoeveelheden NO gedurende een lange tijd. Het wordt gevormd in ontstekingscellen als reactie op endotoxinen en cytokinen.

Tegenwoordig is bekend dat NO-synthase aanwezig is in neuronen, endotheelcellen, hepatocyten, Kupffer-cellen, fibroblasten, gladde myocyten, neutrofielen en macrofagen.

In de longen wordt NO onder invloed van cNOS gesynthetiseerd in de endotheelcellen van de longslagader en -ader, in neuronen van het niet-adrenerge, niet-cholinerge zenuwstelsel.

Onder invloed van iNOS wordt NO gesynthetiseerd door macrofagen, neutrofielen, mestcellen, endotheel- en gladde spiercellen en bronchiale epitheelcellen.

NO vervult in het bronchopulmonale systeem de volgende positieve rol:

• bevordert de vaatverwijding in de longcirculatie, waardoor de toename van NO-productie de ontwikkeling van pulmonale hypertensie bij chronische obstructieve longziekte tegengaat;
• een verhoogde NO-productie bevordert de bronchusverwijding en verbetert de functie van het trilhaarepitheel van de bronchiën; NO wordt beschouwd als een neurotransmitter van de bronchusverwijdende zenuwen, die de invloed van de bronchusvernauwende zenuwen tegengaat;
• neemt deel aan de vernietiging van micro-organismen en tumorcellen;
• vermindert de activiteit van ontstekingscellen, remt bloedplaatjesaggregatie en verbetert de microcirculatie.

Daarnaast kan NO een negatieve rol spelen in het bronchopulmonale systeem.

INOS komt tot expressie in de luchtwegen als reactie op inflammatoire cytokinen, endotoxinen, oxidatiemiddelen en longirriterende stoffen (ozon, sigarettenrook, enz.). De stikstofmonoxide die onder invloed van iNOS wordt geproduceerd, interageert met het product van gedeeltelijke zuurstofreductie dat zich ophoopt op de ontstekingsplaats - superoxide. Als gevolg van deze interactie wordt de mediator peroxynitriet gevormd, die schade toebrengt aan cellen, eiwitten en lipiden van celmembranen, het vaatepitheel aantast, de bloedplaatjesaggregatie verhoogt en het ontstekingsproces in het bronchopulmonale systeem stimuleert.

Bij bronchiale astma neemt de iNOS-activiteit toe, neemt het NO-gehalte in het bronchiale epitheel toe en neemt de NO-concentratie in uitgeademde lucht toe. Intensieve NO-synthese onder invloed van iNOS kan een rol spelen bij het ontstaan van bronchiale obstructie bij patiënten met matige en ernstige vormen van bronchiale astma.

Verhoogde niveaus van stikstofoxide in uitgeademde lucht zijn een biologische marker voor bronchiale astma.

Pathogenese van infectie-afhankelijke bronchiale astma

In het rapport "Bronchiale astma. Wereldwijde strategie. Behandeling en preventie" (WHO, National Heart, Lung and Blood Institute, VS), in de Russische consensus over bronchiale astma (1995) en in het Russische nationale programma "Bronchiale astma bij kinderen" (1997) worden luchtweginfecties beschouwd als factoren die bijdragen aan het ontstaan of de verergering van bronchiale astma. Daarnaast suggereert de vooraanstaande specialist op het gebied van bronchiale astma, professor G.B. Fedoseyev, om een aparte klinische en pathogene variant van de ziekte te onderscheiden: infectieafhankelijke bronchiale astma. Dit is allereerst vanuit praktisch oogpunt gerechtvaardigd, aangezien vaak niet alleen de eerste klinische manifestaties of verergeringen van bronchiale astma verband houden met de invloed van een infectie, maar er ook een significante verbetering van de toestand van de patiënten optreedt na blootstelling aan het infectieuze agens.

Bij de pathogenese van de infectie-afhankelijke variant van bronchiale astma spelen de volgende mechanismen een rol:

1. Vertraagde overgevoeligheid, waarvan de belangrijkste rol in de ontwikkeling toebehoort aan T-lymfocyten. Bij herhaald contact met een infectieus allergeen raken ze overgevoelig en dit leidt tot de afgifte van langzaam werkende mediatoren: neutrofiele chemotactische factoren, eosinofielen, lymfotoxine en bloedplaatjesaggregatiefactor. Mediatoren met vertraagde werking veroorzaken de afgifte van prostaglandinen (PgD2, F2a, leukotriënen (LTC4, LTD4, LTK4), enz. in doelcellen (mestcellen, basofielen, macrofagen), wat resulteert in bronchospasme. Daarnaast wordt er rond de bronchus een ontstekingsinfiltraat gevormd met neutrofielen, lymfocyten en eosinofielen. Dit infiltraat is een bron van mediatoren van het onmiddellijke type (leukotriënen, gastamine), die bronchiale spasmen en ontstekingen veroorzaken. Eiwitten die het trilhaarepitheel van de bronchiën direct beschadigen, komen ook vrij uit eosinofiele korrels, wat de evacuatie van sputum bemoeilijkt;
2. Een allergische reactie van het onmiddellijke type met de vorming van IgE-reagin (vergelijkbaar met atopische astma). Deze ontwikkelt zich zelden in de vroege stadia van infectieafhankelijke bronchiale astma, voornamelijk bij schimmel- en Neisseria-astma, evenals bij respiratoire syncytiële infectie, pneumokokkeninfectie en hemofilie-bacteriële infectie;
3. niet-immunologische reacties - beschadiging van de bijnieren door toxines en een afname van de glucocorticoïdefunctie, verstoring van de functie van het trilhaarepitheel en een afname van de activiteit van bèta2-adrenerge receptoren;
4. activering van het complement via de alternatieve en klassieke routes met de afgifte van C3- en C5-componenten, die de afgifte van andere mediatoren door mestcellen veroorzaken (bij pneumokokkeninfectie);
5. vrijgave van histamine en andere mediatoren van allergie en ontsteking uit mestcellen en basofielen onder invloed van peptideglycanen en endotoxinen van veel bacteriën, alsook door een lectine-gemedieerd mechanisme;
6. synthese van histamine door Haemophilus influenzae met behulp van histidine decarboxylase;
7. beschadiging van het bronchiale epitheel met verlies van secretie van bronchusverwijdende factoren en productie van pro-inflammatoire mediatoren: interleukine-8, tumornecrosefactor, enz.

Pathogenese van de glucocorticoïde variant van bronchiale astma

Glucocorticoïddeficiëntie kan een van de redenen zijn voor het ontstaan of verergeren van bronchiale astma. Glucocorticoïdhormonen hebben de volgende effecten op de conditie van de bronchiën:

• het aantal en de gevoeligheid van de bèta-adrenerge receptoren voor adrenaline verhogen en daardoor het bronchusverwijdende effect ervan vergroten;
• remmen de degranulatie van mestcellen en basofielen en de afgifte van histamine, leukotriënen en andere mediatoren van allergie en ontsteking;
• zijn fysiologische antagonisten van bronchoconstrictieve stoffen, remmen de productie van endotheline-1, dat een bronchoconstrictief en pro-inflammatoir effect heeft en ook de ontwikkeling van subepitheliale fibrose veroorzaakt;
• de synthese van receptoren waardoor de bronchoconstrictieve werking van substantie P tot stand komt, verminderen;
• activeert de productie van neutrale endopeptidase, die bradykinine en endotheline-1 vernietigt;
• de expressie van adhesiemoleculen (ICAM-1, E-selectine) remmen;
• de productie van pro-inflammatoire cytokinen (interleukinen 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, tumornecrosefactor a) verminderen en de synthese van cytokinen met een ontstekingsremmende werking (interleukine 10) activeren;
• de vorming van arachidonzuurmetabolieten - bronchoconstrictieve prostaglandinen - remmen;
• de structuur van het beschadigde bronchiale epitheel herstellen en de secretie van het ontstekingsbevorderende cytokine interleukine-8 en groeifactoren (bloedplaatjes, insuline-achtige, fibroblast-activerende, enz.) door het bronchiale epitheel onderdrukken.

Door bovengenoemde eigenschappen remmen glucocorticoïden de ontwikkeling van ontstekingen in de bronchiën, verminderen ze de hyperreactiviteit ervan en hebben ze een antiallergisch en antiastmatisch effect. Integendeel, een tekort aan glucocorticoïden kan in sommige gevallen juist de oorzaak zijn van de ontwikkeling van bronchiale astma.

De volgende mechanismen voor het ontstaan van glucocorticoïd-deficiëntie bij bronchiale astma zijn bekend:

• verstoring van de cortisolsynthese in de fasciculaire zone van de bijnierschors onder invloed van langdurige intoxicatie en hypoxie;
• verstoring van de verhouding tussen de belangrijkste glucocorticoïde hormonen (afname van de synthese van cortisol en toename van corticosteron, dat minder uitgesproken ontstekingsremmende eigenschappen heeft in vergelijking met cortisol);
• verhoogde binding van cortisol aan plasma-transcortine en dus een afname van de vrije, biologisch actieve fractie ervan;
• een afname van het aantal of de gevoeligheid van membraanreceptoren voor cortisol in de bronchiën, waardoor het effect van glucocorticoïden op de bronchiën op natuurlijke wijze wordt verminderd (een toestand van cortisolresistentie);
• sensibilisatie voor hormonen van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem met de productie van IgE-antilichamen tegen ACTH en cortisol;
• een verhoging van de gevoeligheidsdrempel van de hypothalamus- en hypofysecellen voor de regulerende werking (volgens het feedbackprincipe) van het cortisolgehalte in het bloed, wat volgens VI Trofimov (1996) in de beginfase van de ziekte leidt tot stimulatie van de synthese van glucocorticoïden door de bijnierschors en bij progressie van bronchiale astma tot uitputting van de reservecapaciteit van de glucocorticoïdefunctie;
• onderdrukking van de glucocorticoïdefunctie van de bijnieren als gevolg van langdurige behandeling van patiënten met glucocorticoïde geneesmiddelen.

Glucocorticoïddeficiëntie bevordert de ontwikkeling van ontstekingen in de bronchiën, hun hyperreactiviteit en bronchospasme, wat leidt tot de ontwikkeling van corticosteroïdafhankelijkheid (corticosteroïdafhankelijke bronchiale astma). Er wordt onderscheid gemaakt tussen corticosteroïdgevoelige en corticosteroïdresistente corticosteroïdafhankelijke bronchiale astma.

Bij corticosensitief bronchiaal astma zijn lage doses systemische of geïnhaleerde glucocorticoïden nodig om remissie te bereiken en te behouden. Bij corticoresistent bronchiaal astma wordt remissie bereikt met hoge doses systemische glucocorticoïden. Corticoresistent astma dient te worden overwogen wanneer na een zevendaagse behandeling met prednisolon in een dosering van 20 mg/dag de FEV1 met minder dan 15% stijgt ten opzichte van de initiële waarde.

Pathogenese van de dysovariële vorm van bronchiale astma

Het is inmiddels algemeen bekend dat veel vrouwen een sterke verergering van bronchiale astma ervaren (verstikkingsaanvallen komen terug en verergeren) vóór of tijdens de menstruatie, soms zelfs in de laatste dagen ervan. De invloed van progesteron en oestrogenen op de bronchiale tonus en de doorgankelijkheid van de bronchiën is vastgesteld:

• progesteron stimuleert de bèta2-adrenerge receptoren van de bronchiën en de synthese van prostaglandine E, wat een bronchusverwijdend effect veroorzaakt;
• oestrogenen remmen de activiteit van acetylcholinesterase en verhogen daardoor het acetylcholinegehalte, wat de acetylcholinereceptoren in de bronchiën stimuleert en bronchospasme veroorzaakt;
• oestrogenen stimuleren de activiteit van de bekercellen in het bronchiale slijmvlies en veroorzaken hun hypertrofie, wat leidt tot hyperproductie van slijm en verslechtering van de doorgankelijkheid van de bronchiën;
• oestrogenen verhogen de afgifte van histamine en andere biologische stoffen door eosinofielen en basofielen, wat bronchospasme veroorzaakt;
• oestrogenen verhogen de synthese van PgF2a, wat een bronchoconstrictief effect heeft;
• oestrogenen verhogen de binding van cortisol en progesteron aan plasmatranscortine, wat leidt tot een afname van de vrije fractie van deze hormonen in het bloed en bijgevolg een afname van hun bronchusverwijdende werking;
• Oestrogenen verminderen de activiteit van bèta-adrenerge receptoren in de bronchiën.

Oestrogenen bevorderen dus de bronchoconstrictie, progesteron bevordert de bronchodilatatie.

Bij de dysovariële pathogenetische variant van bronchiale astma worden een daling van de progesteronspiegel in het bloed in de tweede fase van de menstruatiecyclus en een stijging van de oestrogeenspiegel waargenomen. De aangegeven hormonale verschuivingen leiden tot de ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit en bronchospasme.

Pathogenese van ernstige adrenerge onbalans

Een adrenerge disbalans is een verstoring van de verhouding tussen bèta- en alfa-adrenoreceptoren in de bronchiën, waarbij de activiteit van alfa-adrenoreceptoren overheerst. Dit leidt tot de ontwikkeling van bronchospasme. In de pathogenese van een adrenerge disbalans spelen blokkade van alfa-adrenoreceptoren en een verhoogde gevoeligheid van alfa-adrenoreceptoren een belangrijke rol. Het ontstaan van een adrenerge disbalans kan worden veroorzaakt door een aangeboren inferioriteit van bèta-2-adrenoreceptoren en het adenylaatcyclase-3',5'-cAMP-systeem, een verstoring ervan onder invloed van een virale infectie, allergische sensibilisatie, hypoxemie, veranderingen in de zuur-basebalans (acidose) en overmatig gebruik van sympathicomimetica.

Pathogenese van de neuropsychische variant van bronchiale astma

Een neuropsychiatrische pathogenetische variant van bronchiale astma kan worden besproken als neuropsychiatrische factoren de oorzaak van de ziekte zijn en ook betrouwbaar bijdragen aan de verergering en het chronische karakter ervan. Psycho-emotionele stress beïnvloedt de tonus van de bronchiën via het autonome zenuwstelsel (over de rol van het autonome zenuwstelsel bij de regulatie van de bronchiale tonus). Onder invloed van psycho-emotionele stress neemt de gevoeligheid van de bronchiën voor histamine en acetylcholine toe. Daarnaast veroorzaakt emotionele stress hyperventilatie, stimulatie van irriterende receptoren van de bronchiën door een plotselinge diepe ademhaling, hoesten, lachen, huilen, wat leidt tot een reflexspasme van de bronchiën.

A. Yu. Lototsky (1996) identificeert vier typen neuropsychische mechanismen van de pathogenese van bronchiale astma: hysterisch-achtig, neurasthenisch-achtig, psychasthenisch-achtig, shunt.

Bij de hysterische variant is het ontwikkelen van een aanval van bronchiale astma een bepaalde manier om de aandacht van anderen te trekken en zich te bevrijden van een aantal eisen, toestanden en omstandigheden die de patiënt als onaangenaam en belastend voor zichzelf ervaart.

Bij de neurasthenische variant ontstaat een intern conflict door de discrepantie tussen de individuele mogelijkheden van de patiënt en de toegenomen eisen die aan hemzelf worden gesteld (een soort onbereikbaar ideaal). Een aanval van bronchiale astma wordt in dit geval een soort rechtvaardiging voor het eigen falen.

De psychasthenische variant wordt gekenmerkt door het feit dat een aanval van bronchiale astma optreedt wanneer er een serieuze, verantwoorde beslissing moet worden genomen. Patiënten zijn angstig en niet in staat om zelfstandig beslissingen te nemen. Het ontwikkelen van een astma-aanval in deze situatie lijkt de patiënt te bevrijden uit een uiterst moeilijke en verantwoordelijke situatie.

De shuntvariant is typisch voor kinderen en stelt hen in staat om confrontaties met conflicten binnen het gezin te vermijden. Wanneer ouders ruzie maken, leidt de ontwikkeling van een astma-aanval bij een kind de ouders af van het verhelderen van de relatie, omdat hun aandacht zich richt op de ziekte van het kind, dat tegelijkertijd maximale aandacht en zorg voor zichzelf krijgt.

Pathogenese van de holterge variant

De cholinerge variant van bronchiale astma is een vorm van de ziekte die optreedt als gevolg van een verhoogde tonus van de nervus vagus tegen de achtergrond van metabole stoornissen van de cholinerge mediator acetylcholine. Deze pathogene variant wordt waargenomen bij ongeveer 10% van de patiënten. In dit geval wordt een stijging van de acetylcholinespiegel en een daling van acetylcholinesterase - een enzym dat acetylcholine inactiveert - waargenomen in het bloed van patiënten; dit gaat gepaard met een disbalans van het autonome zenuwstelsel met een overheersing van de tonus van de nervus vagus. Opgemerkt moet worden dat een hoge acetylcholinespiegel in het bloed wordt waargenomen bij alle patiënten met bronchiale astma tijdens een exacerbatie, maar bij patiënten met de cholinerge variant van de ziekte is acetylcholinemie veel uitgesprokener en normaliseren de vegetatieve en biochemische status (inclusief de acetylcholinespiegel in het bloed) zelfs in de remissiefase niet.

Bij de cholinerge variant worden daarnaast de volgende belangrijke pathogenische factoren waargenomen:

• verhoogde gevoeligheid van de effectorreceptoren van de nervus vagus en cholinerge receptoren voor mediatoren van ontsteking en allergie met de ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit;
• excitatie van M1-cholinerge receptoren, waardoor de voortplanting van impulsen langs de reflexboog van de nervus vagus verbetert;
• een afname van de snelheid van acetylcholine-inactivatie, de ophoping ervan in het bloed en de weefsels en overstimulatie van het parasympathische deel van het autonome zenuwstelsel;
• verminderde activiteit van M2-cholinerge receptoren (normaal gesproken remmen deze de afgifte van acetylcholine uit de takken van de nervus vagus), wat bijdraagt aan bronchoconstrictie;
• toename van het aantal cholinerge zenuwen in de bronchiën;
• verhoogde activiteit van cholinerge receptoren in mestcellen, slijm- en sereuze cellen van de bronchiale klieren, wat gepaard gaat met uitgesproken hypercrinie - hypersecretie van bronchiaal slijm.

Pathogenese van "aspirine" bronchiale astma

Bronchiale astma met aspirine is een klinische en pathogene variant van bronchiale astma, veroorzaakt door intolerantie voor acetylsalicylzuur (aspirine) en andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's). De incidentie van aspirine-astma bij patiënten met bronchiale astma varieert van 9,7 tot 30%.

De basis van aspirine-astma is een stoornis in de arachidonzuurstofwisseling onder invloed van aspirine en andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's). Na toediening worden leukotriënen gevormd uit het arachidonzuur van het celmembraan door de activering van de 5-lipoxygenase-route, wat bronchospasme veroorzaakt. Tegelijkertijd wordt de cyclo-oxygenase-route van de arachidonzuurstofwisseling onderdrukt, wat leidt tot een afname van de vorming van PgE (verwijdt de bronchiën) en een toename van PgF2 (vernauwt de bronchiën). Aspirine-astma wordt veroorzaakt door aspirine, NSAID's (indomethacine, brufen, voltaren, enz.), baralgin, andere geneesmiddelen die acetylsalicylzuur bevatten (theofedrine, citramon, asfen, askofen), evenals producten die salicylzuur bevatten (komkommers, citrusvruchten, tomaten, diverse bessen) of gele kleurstoffen (tartrazine).

De belangrijke rol van bloedplaatjes bij de ontwikkeling van "aspirine-astma" is eveneens vastgesteld. Patiënten met "aspirine-astma" hebben een verhoogde bloedplaatjesactiviteit, die wordt versterkt door de aanwezigheid van acetylsalicylzuur.

Activering van bloedplaatjes gaat gepaard met een verhoogde aggregatie en een verhoogde afgifte van serotonine en tromboxaan. Beide stoffen veroorzaken bronchiale spasmen. Onder invloed van een teveel aan serotonine neemt de secretie van de bronchiale klieren en oedeem van het bronchiale slijmvlies toe, wat bijdraagt aan het ontstaan van bronchiale obstructie.

Primaire veranderde bronchiale reactiviteit

Primaire veranderde bronchiale reactiviteit is een klinische en pathogene variant van bronchiale astma die geen verband houdt met de hierboven genoemde varianten en die wordt gekenmerkt door het optreden van astma-aanvallen tijdens fysieke inspanning, het inademen van koude lucht, weersveranderingen en sterke geuren.

Een aanval van bronchiale astma, die optreedt bij het inademen van koude lucht, irriterende stoffen en sterk geurende stoffen, wordt doorgaans veroorzaakt door de prikkeling van extreem reactieve irriterende receptoren. Bij het ontstaan van bronchiale hyperreactiviteit is een toename van de interepitheliale ruimten van groot belang, wat de doorgang van verschillende chemische irriterende stoffen uit de lucht erdoorheen vergemakkelijkt, wat leidt tot degranulatie van mestcellen en de afgifte van histamine, leukotriënen en andere bronchospastische stoffen.

Pathogenese van inspanningsastma

Inspanningsastma is een klinische en pathogene variant van bronchiale astma die wordt gekenmerkt door het optreden van astma-aanvallen onder invloed van submaximale fysieke inspanning; in dit geval zijn er geen tekenen van allergie, infectie of disfunctie van het endocriene en zenuwstelsel. VI Pytsky et al. (1999) geven aan dat het juister is om niet te spreken van inspanningsastma, maar van "post-exertionele bronchospasme", omdat deze variant van broncho-obstructie zelden geïsoleerd voorkomt en in de regel niet tijdens, maar na afloop van fysieke inspanning wordt waargenomen.

De belangrijkste pathogene factoren van inspanningsastma zijn:

• hyperventilatie bij lichamelijke inspanning; ten gevolge van hyperventilatie treedt ademhalingswarmte- en vochtverlies op, het bronchiale slijmvlies koelt af, er ontstaat hyperosmolaliteit van de bronchiale afscheidingen; er treedt ook mechanische irritatie van de bronchiën op;
• irritatie van de nervus vagusreceptoren en een toename van de tonus ervan, ontwikkeling van bronchoconstrictie;
• degranulatie van mestcellen en basofielen met de afgifte van mediatoren (histamine, leukotriënen, chemotactische factoren en andere), waardoor spasmen en ontstekingen van de bronchiën ontstaan.

Naast de bovengenoemde bronchoconstrictieve mechanismen functioneert er ook een bronchodilaterend mechanisme: activering van het sympathische zenuwstelsel en afgifte van adrenaline. Volgens S. Godfrey (1984) heeft fysieke activiteit twee tegengestelde effecten op de gladde spieren van de bronchiën: verwijding van de bronchiën als gevolg van activering van het sympathische zenuwstelsel en hypercatecholaminemie, en vernauwing van de bronchiën als gevolg van afgifte van mediatoren uit mestcellen en basofielen. Tijdens fysieke activiteit overheersen de sympathische bronchodilaterende effecten. Het bronchodilaterende effect is echter van korte duur – 1-5 minuten – en kort na het einde van de belasting treedt de werking van de mediatoren op de voorgrond en ontwikkelt zich bronchospasme. Inactivering van de mediatoren treedt ongeveer na 15-20 minuten op.

Wanneer mediatoren vrijkomen, vermindert het vermogen van mestcellen om deze verder vrij te geven sterk: mestcelresistentie treedt op. De halfwaardetijd van mestcellen om de helft van de hoeveelheid mediatoren in hen te synthetiseren, is ongeveer 45 minuten, en het volledig verdwijnen van de resistentie treedt op na 3-4 uur.

Pathogenese van de auto-immuunvariant van bronchiale astma

Auto-immuun bronchiale astma is een vorm van de ziekte die ontstaat als gevolg van sensibilisatie voor antigenen van het bronchopulmonale systeem. Deze variant is doorgaans een stadium van verdere progressie en verergering van het beloop van allergische en infectieafhankelijke bronchiale astma. Naast de pathogene mechanismen van deze vormen spelen ook auto-immuunreacties een rol. Bij auto-immuun bronchiale astma worden antilichamen gedetecteerd (antinucleaire, antipulmonale, antilichamen tegen de gladde spieren van de bronchiën, tegen de bèta-adrenerge receptoren van de bronchiale spieren). De vorming van immuuncomplexen (autoantigeen + auto-antilichaam) met activering van complement leidt tot immuuncomplexbeschadiging van de bronchiën (allergische reactie type III volgens Cell and Coombs) en bèta-adrenerge blokkade.

Het is ook mogelijk om type IV allergische reacties te ontwikkelen - de interactie tussen een allergeen (autoantigeen) en gesensibiliseerde T-lymfocyten die lymfokines afscheiden, met uiteindelijk de ontwikkeling van ontstekingen en bronchiale spasmen.

Mechanismen van bronchospasme

De bronchiale musculatuur wordt gevormd door gladde spiervezels. Myofibrillen bevatten de eiwitlichamen actine en myosine; wanneer ze met elkaar interacteren en een actine+myosinecomplex vormen, trekken bronchiale myofibrillen samen - bronchospasme. De vorming van het actine+myosinecomplex is alleen mogelijk in aanwezigheid van calciumionen. Spiercellen bevatten de zogenaamde "calciumpomp", waardoor Ca ^++- ionen van de myofibrillen naar het sarcoplasmatisch reticulum kunnen bewegen, wat leidt tot expansie (relaxatie) van de bronchus. De werking van de "calciumpomp" wordt gereguleerd door de concentratie van twee intracellulaire nucleotiden die antagonistisch werken:

• cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), dat de terugstroom van Ca ^++- ionen van myofibrillen naar het sarcoplasmatisch reticulum en de verbinding daarmee stimuleert, waardoor de activiteit van calmoduline wordt geremd, het actine+myosinecomplex niet kan worden gevormd en ontspanning van de bronchiën optreedt;
• cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), dat het werk van de "calciumpomp" en de terugkeer van Ca ⁺⁺ -ionen van myofibrillen naar het sarcoplasmatisch reticulum remt, terwijl de activiteit van calmoduline toeneemt, de stroom van Ca ⁺⁺ naar actine en myosine toeneemt, het actine + myosine-complex wordt gevormd en de bronchus samentrekt.

De tonus van de bronchiale spieren is dus afhankelijk van de cAMP- en cGMP-waarden. Deze verhouding wordt gereguleerd door neurotransmitters (neuromediatoren) van het autonome zenuwstelsel, de activiteit van de corresponderende receptoren op het membraan van de gladde spiercellen van de bronchiale cellen en de enzymen adenylaatcyclase en guanylaatcyclase, die respectievelijk de vorming van cAMP en cGMP stimuleren.

De rol van het autonome zenuwstelsel bij de regulering van de bronchiale tonus en de ontwikkeling van bronchospasme

De volgende delen van het autonome zenuwstelsel spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de bronchiale tonus en het ontstaan van bronchospasme:

• cholinerge (parasympathische) zenuwstelsel;
• adrenerge (sympathische) zenuwstelsel;
• niet-adrenerge, niet-cholinerge zenuwstelsel (NANC).

De rol van het cholinerge (parasympathische) zenuwstelsel

De nervus vagus speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van bronchospasme. De neurotransmitter acetylcholine komt vrij aan de uiteinden van de nervus vagus, die interageert met de bijbehorende cholinerge (muscarine) receptoren. Guanylaatcyclase wordt geactiveerd, gladde spieren trekken samen en bronchospasme ontstaat (het mechanisme is hierboven beschreven). Bronchoconstrictie veroorzaakt door de nervus vagus is van het grootste belang voor grote bronchiën.

De rol van het adrenerge (sympathische) zenuwstelsel

Het is bekend dat sympathische zenuwvezels bij mensen niet in de gladde spieren van de bronchiën voorkomen, maar in de vaten en klieren van de bronchiën. De neurotransmitter van adrenerge (sympathische) zenuwen is noradrenaline, gevormd in adrenerge synapsen. Adrenerge zenuwen sturen de gladde spieren van de bronchiën niet rechtstreeks aan. Het is algemeen aanvaard dat catecholamines die in het bloed circuleren - adrenomimetica (noradrenaline en adrenaline gevormd in de bijnieren) een belangrijke rol spelen bij de regulering van de bronchiale tonus.

Ze oefenen hun invloed op de bronchiën uit via alfa- en bèta-adrenerge receptoren.

Activering van alfa-adrenerge receptoren veroorzaakt de volgende effecten:

• samentrekking van de gladde spieren van de bronchiën;
• vermindering van hyperemie en zwelling van het bronchiale slijmvlies;
• vernauwing van de bloedvaten.

Activering van bèta2-adrenerge receptoren leidt tot:

• ontspanning van de gladde spieren in de bronchiën (door verhoogde adenylaatcyclase-activiteit en verhoogde cAMP-vorming, zoals hierboven aangegeven);
• toename van de mucociliaire klaring;
• verwijding van de bloedvaten.

Naast de belangrijke rol die adrenerge mediatoren spelen bij bronchiale verwijding, is de eigenschap van het adrenerge zenuwstelsel om de presynaptische afgifte van acetylcholine te remmen en daarmee vagale (cholinerge) samentrekking van de bronchiën te voorkomen van groot belang.

De rol van het niet-adrenerge, niet-cholinerge zenuwstelsel

In de bronchiën bevindt zich, naast het cholinerge (parasympathische) en adrenerge (sympathische) zenuwstelsel, een niet-adrenerge niet-cholinerge zenuwstelsel (NANC), dat deel uitmaakt van het autonome zenuwstelsel. De vezels van de NANC-zenuwen lopen door de nervus vagus en geven een aantal neurotransmitters af die de tonus van de bronchiale spieren beïnvloeden door activering van de bijbehorende receptoren.

Receptoren van de bronchiën	Effect op de gladde spieren van de bronchiën
Rekreceptoren (geactiveerd door diepe inademing)	Bronchodilatatie
Irriterende receptoren (vooral in de grote bronchiën)	Bronchoconstrictie
Cholinerge receptoren	Bronchoconstrictie
Beta2-adrenerge receptoren	Bronchodilatatie
Alfa-adrenerge receptoren	Bronchoconstrictie
H1-histamine receptoren	Bronchoconstrictie
VIP-receptoren	Bronchodilatatie
Peptide-histidine-methionine-receptoren	Bronchodilatatie
Neuropeptide P-receptoren	Bronchoconstrictie
Neurokinine A-receptoren	Bronchoconstrictie
Neurokinine B-receptoren	Bronchoconstrictie
Calcitonine-achtige peptide-receptoren	Bronchoconstrictie
Leukotrieenreceptoren	Bronchoconstrictie
PgD2- en PgF2a-receptoren	Bronchoconstrictie
PgE-receptoren	Bronchodilatatie
PAF-receptoren (plaatjesactiverende factorreceptoren)	Bronchoconstrictie
Serotonerge receptoren	Bronchoconstrictie
Adenosine receptoren type I	Bronchoconstrictie
Adenosinereceptoren type II	Bronchodilatatie

Uit de tabel blijkt dat de belangrijkste bronchusverwijdende mediator van het NANH-systeem het vasoactieve intestinale polypeptide (VIP) is. Het bronchusverwijdende effect van VIP wordt bereikt door de cAMP-spiegel te verhogen. Murray (1997) en Gross (1993) hechten de grootste betekenis aan de verstoring van de regulatie op het niveau van het NANH-systeem bij de ontwikkeling van het bronchiaal obstructiesyndroom.