Pulmonale Sarcoïdose - Oorzaken en pathogenese

Oorzaken van pulmonale sarcoïdose

De oorzaken van sarcoïdose zijn onbekend. Lange tijd bestond het idee dat sarcoïdose een specifieke vorm van tuberculose was en daarom werd veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis. Deze opvatting is echter momenteel impopulair en wordt slechts door individuele onderzoekers aangehangen. Drie belangrijke omstandigheden spreken het tuberculeuze karakter van sarcoïdose tegen: negatieve tuberculinereacties bij de meeste patiënten met sarcoïdose, het gebrek aan effect van behandeling met tuberculoseremmers en de hoge effectiviteit van behandeling met glucocorticoïden.

Het is echter mogelijk dat sarcoïdose in sommige gevallen wordt veroorzaakt door ongewone, veranderde mycobacteriën. Dit blijkt uit de gelijkenis tussen sarcoïd- en tuberculosegranuloom en uit de detectie van zeer kleine vormen van mycobacteriën bij veel patiënten met sarcoïdose.

Momenteel wordt de rol van de volgende mogelijke etiologische factoren bij sarcoïdose overwogen: yersiniose, virale en bacteriële infecties, schimmels, parasitaire invasies, dennenpollen, beryllium, zirkonium en bepaalde medicijnen (sulfonamiden, cytostatica).

De meest voorkomende aanname betreft de polyetiologische oorsprong van de ziekte. Congenitale predispositie voor sarcoïdose wordt niet uitgesloten (er zijn familiale vormen van sarcoïdose beschreven, evenals frequentere detectie van HLA-A1-, B8- en B13-antigenen bij patiënten met sarcoïdose in vergelijking met de algemene bevolking).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pathogenese van pulmonale sarcoïdose

Momenteel wordt sarcoïdose beschouwd als een primaire immuunziekte die ontstaat als reactie op een onbekende etiologische factor en die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van alveolitis, de vorming van granulomen die kunnen fibroseren of verdwijnen.

De pathogenese van sarcoïdose lijkt in zekere mate op de pathogenese van idiopathische fibroserende alveolitis.

Als reactie op de invloed van de etiologische factor ontwikkelt zich het eerste stadium van de ziekte: ophoping van alveolaire macrofagen en immunocompetente cellen in de alveoli, het interstitieel weefsel van de longen. Alveolaire macrofagen spelen een belangrijke rol. Hun functionele activiteit neemt sterk toe. Alveolaire macrofagen hyperproduceren een aantal biologisch actieve stoffen:

• interleukine-1 (stimuleert T-lymfocyten en trekt ze naar de ontstekingsplaats, namelijk het interstitieel weefsel van de longen en alveoli);
• plasminogeen activator;
• fibronectine (bevordert een toename van het aantal fibroblasten en verbetert hun biologische activiteit);
• mediatoren die de activiteit van monocyten, lymfoblasten, fibroblasten, B-lymfocyten stimuleren (voor meer details, zie “Idiopathische fibroserende alveolitis”).

Door de activering van alveolaire macrofagen accumuleren lymfocyten, fibroblasten en monocyten en worden T-lymfocyten significant geactiveerd. Geactiveerde T-lymfocyten scheiden interleukine-2 uit, onder invloed waarvan T-effectorlymfocyten worden geactiveerd en een aantal lymfokines produceren. Tegelijkertijd produceren T-lymfocyten, net als alveolaire macrofagen, een aantal stoffen die de proliferatie van fibroblasten en daarmee de ontwikkeling van fibrose stimuleren.

Als gevolg van de ontwikkeling van de bovengenoemde cellulaire relaties ontwikkelt zich het eerste morfologische stadium van de ziekte: lymfoïde-macrofaaginfiltratie van het aangetaste orgaan (in longweefsel - dit is de ontwikkeling van alveolitis). Vervolgens ontstaan, onder invloed van mediatoren geproduceerd door geactiveerde T-lymfocyten en macrofagen, epithelioïde celgranulomen. Deze kunnen zich in verschillende organen vormen: lymfeklieren, lever, milt, speekselklieren, ogen, hart, huid, spieren, botten, darmen, centraal en perifeer zenuwstelsel, longen. De meest voorkomende lokalisatie van granulomen is de intrathoracale lymfeklieren en longen.

Granulomen hebben de volgende structuur. Het centrale deel van het granuloom bestaat uit epithelioïde en gigantische meerkernige Pirogov-Langenghanscellen. Deze kunnen zich vormen uit monocyten en macrofagen onder invloed van geactiveerde lymfocyten. Lymfocyten, macrofagen, plasmacellen en fibroblasten bevinden zich aan de periferie van het granuloom.

Granulomen bij sarcoïdose lijken op tuberculeuze granulomen, maar in tegenstelling tot de laatstgenoemde worden ze niet gekenmerkt door caseusnecrose. Bij sommige sarcoïdgranulomen kunnen echter tekenen van fibrinoïde necrose worden waargenomen.

Granulomen produceren een aantal biologisch actieve stoffen. In 1975 stelde Liebermann vast dat granulomen bij sarcoïdose angiotensine-converterend enzym (ACE) produceren. Dit enzym wordt geproduceerd door het endotheel van de longvaten, evenals door alveolaire macrofagen en epithelioïde cellen van het sarcoïdgranuloom. Een hoge ACE-concentratie correleert met een hoge activiteit van het pathologische proces bij sarcoïdose. Het is mogelijk dat de productie van ACE door granuloomcellen een bepaalde rol speelt bij de vorming van fibrose. Een hoge ACE-concentratie leidt tot een verhoogde vorming van angiotensine-II, wat de processen van fibrosevorming stimuleert. Er is vastgesteld dat sarcoïdgranulomen ook lysozym produceren, wat correleert met de activiteit van het pathologische proces en de productie van angiotensine-converterend enzym.

Bij sarcoïdose is ook een stoornis in de calciumstofwisseling vastgesteld, die zich manifesteert als hypercalciëmie, calciurie, calciumafzetting en de vorming van verkalkingen in de nieren, lymfeklieren, weefsels van de onderste ledematen en andere organen. Aangenomen wordt dat een verhoogde productie van vitamine D, waaraan alveolaire macrofagen en granuloomcellen deelnemen, belangrijk is voor het ontstaan van hypercalciëmie. Bij granulomen is ook de activiteit van alkalische fosfatase verhoogd, wat meestal voorafgaat aan het fibrosestadium van het granuloom.

Sarcoïdosegranulomen bevinden zich voornamelijk in de subpleurale, perivasculaire en peribronchiale delen van de longen, in het interstitieel weefsel.

Granulomen kunnen volledig worden geresorbeerd of gefibroseerd, wat leidt tot de ontwikkeling van diffuse interstitiële longfibrose (stadium III van pulmonale sarcoïdose) met de vorming van een "honingraatlong". De ontwikkeling van interstitiële longfibrose wordt waargenomen bij 5-10% van de patiënten, maar Basset (1986) vond de ontwikkeling van fibrose in 20-28% van de gevallen.

Granulomen die ontstaan bij sarcoïdose moeten worden onderscheiden van granulomen bij exogene allergische alveolitis.

Het uitblijven van de transformatie van het granulomateuze stadium naar fibrose kan worden verklaard door de toegenomen productie door alveolaire macrofagen en lymfocyten van factoren die de groei van fibroblasten en de vorming van fibrose remmen.