Sclerodermie en nierschade - Oorzaken

De oorzaken van sclerodermie zijn nog niet voldoende onderzocht. Momenteel wordt er veel belang gehecht aan omgevingsfactoren bij de ontwikkeling van de ziekte. Ongunstige exogene en endogene invloeden (infecties, kou, medicijnen, industriële en huishoudelijke chemicaliën, trillingen, stress, endocriene aandoeningen) spelen blijkbaar een uitlokkende rol bij de ontwikkeling van de ziekte bij personen met een genetische aanleg. Dit laatste werd bevestigd door de detectie van bepaalde histocompatibiliteitsantigenen: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A en andere - bij patiënten met sclerodermie.

De pathogenese van sclerodermie omvat drie belangrijke schakels: verminderde immuniteit, microcirculatie en fibrose. Overmatige ophoping van collageenrijke extracellulaire matrix in de huid en inwendige organen bij systemische sclerodermie is het laatste stadium van een complex pathogenetisch proces dat immuun-, vaat- en fibrosemechanismen combineert. De interactie tussen deze mechanismen wordt gewaarborgd door cytokines, groeifactoren en andere mediatoren, geproduceerd door lymfocyten, monocyten, bloedplaatjes, endotheelcellen en fibroblasten. De laatste jaren is de rol van immuunstoornissen bij de ontwikkeling van vaatschade en fibrose bij systemische sclerodermie vastgesteld.

• Immuunstoornissen. Bij patiënten met verschillende klinische vormen van systemische sclerodermie worden diverse auto-antilichamen met hoge frequentie gedetecteerd, waaronder specifieke - angiogenese, antitopoisomerase (voorheen bekend als aHm-Scl-70), anti-RNA-polymerase, evenals ANCA, anti-endotheliale antilichamen, enz. De ontdekte correlaties tussen auto-antilichamen specifiek voor systemische sclerodermie, klinische manifestaties en genetische markers van de ziekte suggereren dat het dragen van bepaalde HLA-antigenen geassocieerd is met de synthese van diverse antilichamen en de vorming van verschillende subtypes van de ziekte. Zo werd ontdekt dat anti-RNA-polymerase-auto-antilichamen in de diffuse cutane vorm van systemische sclerodermie geassocieerd kunnen worden met een hoge frequentie van nierschade en een ongunstige prognose, en ANCA wordt vaker gedetecteerd bij patiënten met chronisch nierfalen.
• Microcirculatiestoornissen. Microcirculatiestoornissen spelen een belangrijke rol in de pathogenese van systemische sclerodermie. Ze zijn gebaseerd op schade aan het endotheel van kleine slagaders, wat leidt tot vasospasmen, activatie van bloedplaatjes, ontwikkeling van intravasculaire bloedstolling en proliferatie van myointimale cellen. Het eindresultaat van deze processen is vasoconstrictie en weefselischemie. De oorzaak van activatie van endotheelcellen kan zowel immuungemedieerde schade (cytokinen, antilichamen) als de invloed van niet-immuunfactoren (circulerende proteasen, geoxideerde lipoproteïnen, enz.) zijn.
• Verminderde fibrovorming. Vasculaire afwijkingen gaan vooraf aan fibrose. Als reactie op letsel geven endotheelcellen mediatoren af die perivasculaire fibroblasten kunnen activeren. Fibroblasten van patiënten met systemische sclerose synthetiseren overmatige hoeveelheden fibronectine, proteoglycanen en met name collageen type I en III, wat leidt tot fibrose. Bloedplaatjes die geactiveerd worden op plaatsen van endotheelletsel geven groeifactoren af die fibrose versterken. Overmatige fibrovorming bij systemische sclerose is dus geen primaire aandoening, maar eerder het gevolg van de gecombineerde effecten van cytokines en andere mediatoren op arteriële endotheel- en myointimale cellen en fibroblasten. Fibrose wordt versterkt door weefselischemie als gevolg van endotheelletsel, intravasculaire coagulatie en vasospasme. Structurele veranderingen in de microcirculatie bij systemische sclerodermie liggen ten grondslag aan orgaanverschijnselen: laesies van de huid, het hart, de longen, het maag-darmkanaal en de nieren, en bepalen in de meeste gevallen de prognose van de ziekte.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pathomorfologie van systemische sclerodermie

De basis van nierpathologie bij systemische sclerodermie is schade aan de nierarteriën van middelgroot en klein kaliber. Morfologische veranderingen variëren afhankelijk van de ernst en ernst van de vasculaire laesie.

Bij acute sclerodermische nefropathie worden macroscopisch normale niergroottes en een glad oppervlak waargenomen. Bij de ontwikkeling van acuut nierfalen tegen de achtergrond van chronische schade kan het nieroppervlak korrelig zijn, met bloedingsvlekken en meerdere infarcten. Microscopisch worden twee soorten acute vaatschade vastgesteld:

• oedeem, slijmachtige zwelling en proliferatie van intimacellen, vooral van de interlobulaire en, in mindere mate, boogvormige slagaderen;
• Fibrinoïde necrose van de arteriolen, waaronder de afferente en efferente arteriën, en van de glomerulaire capillairen, die niet te onderscheiden is van de veranderingen die optreden bij maligne arteriële hypertensie.

Beide soorten schade leiden tot een aanzienlijke vernauwing van het lumen van het aangetaste bloedvat, wat ook wordt bevorderd door de aggregatie en fragmentatie van rode bloedcellen, wat een weerspiegeling is van de processen die trombotische microangiopathie veroorzaken. Een scherpe vernauwing van de bloedvaten leidt tot ischemie van het doorbloede weefsel. Chronische vasculaire veranderingen worden gekenmerkt door fibro-elastose van de arteriële intima, vezelachtige verdikking van de adventitia en arteriolosclerose.

Bij de ontwikkeling van ernstige acute sclerodermale nefropathie ontstaan er niet alleen veranderingen in de bloedvaten, maar ook in de glomeruli. Er worden fibrinetrombose waargenomen in de glomerulaire hilus of in het lumen van de capillairen, focaal of diffuus van aard, mesangiolyse en hyperplasie van de JGA-cellen.

Chronische veranderingen in de glomeruli worden gekenmerkt door glomerulosclerose, vergelijkbaar met de glomerulosclerose die wordt waargenomen bij ziekten die gepaard gaan met intravasculaire stolling van het bloed en ischemie van de glomeruli - hemolytisch-uremisch syndroom en maligne arteriële hypertensie.

Naast vasculaire en glomerulaire veranderingen bij systemische sclerodermie worden ook tubulo-interstitiële veranderingen waargenomen. In ernstige gevallen van acute sclerodermale nefropathie zijn dit corticale infarcten met parenchymnecrose, en in mildere gevallen infarcten van kleine groepen tubuli. Chronische tubulo-interstitiële schade wordt gekenmerkt door tubulaire atrofie, fibrose en lymfocytaire infiltratie van het interstitium.

Klinische varianten en pathogenese van nierschade bij systemische sclerodermie

Sclerodermale nefropathie is een vasculaire aandoening van de nieren die wordt veroorzaakt door occlusieve schade aan de intrarenale bloedvaten, wat leidt tot orgaanischemie en zich manifesteert in arteriële hypertensie en nierfunctiestoornissen van verschillende ernst. Er zijn twee vormen van nierschade bij systemische sclerodermie: acuut en chronisch.

• Acute sclerodermale nefropathie (syn. - echte sclerodermale nier, sclerodermale niercrisis) is acuut nierfalen dat zich ontwikkelt bij patiënten met systemische sclerodermie zonder dat er andere oorzaken voor nefropathie zijn en dat in de meeste gevallen gepaard gaat met ernstige, soms kwaadaardige arteriële hypertensie.
• Chronische sclerodermale nefropathie is een symptoomarme pathologie die gebaseerd is op een afname van de nierdoorbloeding met een daaropvolgende afname van het SCF. In de vroege stadia van de ziekte wordt dit bepaald met behulp van endogene creatinineklaring (Reberg-test) of isotopenmethoden. Een afname van het SCF gaat doorgaans gepaard met minimale of matige proteïnurie, arteriële hypertensie en eerste tekenen van chronisch nierfalen.

In de pathogenese van beide vormen van sclerodermale nefropathie spelen vasculaire aandoeningen, zowel structureel als functioneel, de hoofdrol. Acute pathomorfologische veranderingen (mucoïde zwelling van de arteriële intima, fibrinoïde necrose van arteriolen, intracapillaire glomerulaire trombose, nierinfarcten), die van een uitgesproken diffuse aard zijn, worden constant waargenomen bij patiënten met echte sclerodermale nier, ook bij afwezigheid van ernstige arteriële hypertensie. Focale acute veranderingen kunnen in sommige gevallen worden gedetecteerd bij patiënten met matig nierfalen, arteriële hypertensie of proteïnurie. Chronische veranderingen in de vorm van arteriële intimale sclerose, arteriolosclerose, glomerulosclerose, tubulaire atrofie en interstitiële fibrose zijn kenmerkend voor patiënten met langzaam progressieve sclerodermale nefropathie, klinisch gemanifesteerd door stabiel nierfalen, matige proteïnurie met of zonder arteriële hypertensie. Soortgelijke veranderingen kunnen worden waargenomen bij patiënten die een acute sclerodermale nefropathie hebben gehad, waarbij de nierfunctie zich nog niet volledig heeft hersteld.

Naast structurele veranderingen die leiden tot vernauwing van het lumen van de bloedvaten, draagt spasme van de kleine nierarteriën ook bij aan de ontwikkeling van renale ischemie, waardoor de verstoring van de intrarenale bloedstroom toeneemt. Bij patiënten met sclerodermale nefropathie wordt functionele vasoconstrictie van de intra-orgaanvaten beschouwd als een lokaal renaal equivalent van het gegeneraliseerde syndroom van Raynaud. Het mechanisme van dit fenomeen is nog niet volledig bekend, maar de ontwikkeling van het renaal syndroom van Raynaud bij blootstelling aan kou, bewezen in een aantal studies, wijst op een belangrijke rol van het sympathische zenuwstelsel.

Activering van RAAS is van groot belang bij het ontstaan van nierpathologie bij systemische sclerodermie. Verhoogde plasmareninespiegels worden waargenomen bij patiënten met echte niersclerodermie, reeds aan het begin van het proces, evenals bij matige arteriële hypertensie in het geval van chronische sclerodermie-nefropathie. Dit feit, gecombineerd met het duidelijk positieve effect van ACE-remmers bij systemische sclerodermie, bevestigt de hypothese dat RAAS bijdraagt aan de verstoring van de nierbloedstroom. Het mechanisme van dit effect kan als volgt worden weergegeven. Functionele vasoconstrictie van de niervaten wordt gesuperponeerd op hun structurele veranderingen, wat leidt tot een verminderde nierperfusie. De resulterende ischemie van de JGA gaat gepaard met een verhoogde reninesecretie en de vorming van overmatig angiotensine II, wat op zijn beurt algemene en lokale niervasoconstrictie veroorzaakt, waardoor de bestaande aandoeningen verergeren. Activering van RAAS bij sclerodermale nefropathie is dus een secundair fenomeen, dat echter in belangrijke mate bijdraagt aan de vorming van een vicieuze cirkel van vasoconstrictie en vaatschade die ten grondslag ligt aan nierpathologie.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]