Sepsis - Oorzaken en pathogenese

Oorzaken van sepsis

De belangrijkste pathogenen bij patiënten met sepsis zijn uiterst virulente gramnegatieve en anaërobe bacteriën en in mindere mate grampositieve flora.

De bacteriën die bij sepsis het vaakst worden geïsoleerd, zijn E. coli, S. aureus, S. pneumoniae en obligaat anaeroben.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenese van sepsis

Na de introductie in de klinische praktijk van de termen en concepten die R. Bon en co-auteurs in 1991 op de Consensusconferentie hadden voorgesteld, begon een nieuwe fase in de studie van sepsis, de pathogenese ervan, en de principes van diagnose en behandeling. Er werd één set termen en concepten gedefinieerd, gericht op klinische symptomen. Op basis hiervan zijn nu vrij definitieve ideeën gevormd over de pathogenese van gegeneraliseerde ontstekingsreacties. De belangrijkste concepten zijn "ontsteking", "infectie" en "sepsis".

De ontwikkeling van het systemisch inflammatoir responssyndroom gaat gepaard met een verstoring (doorbraak) van de lokale ontstekingsgrensfunctie en de intrede van pro-inflammatoire cytokinen en ontstekingsmediatoren in de systemische bloedbaan. Het klinische beeld dat met deze mechanismen overeenkomt, is vrij typisch (temperatuurreactie, leukocytose (leukopenie of linksverschuiving in de leukocytenformule), tachycardie en tachypneu). Dergelijke symptomen lijken op de symptomen die inherent zijn aan de hyperergische vorm van sepsis bij de meeste patiënten. Behandelingsregimes die zijn ontwikkeld op basis van de experimentele resultaten, leveren doorgaans zeer goede resultaten op in de preklinische testfase. Tegelijkertijd is er een enorm aantal publicaties te vinden over mislukkingen van schijnbaar uitstekende geneesmiddelen in hun idee (bijvoorbeeld anti-cytokine monoklonale antilichamen) tijdens klinische testfases. Dit alles leidt tot de conclusie dat de hyperergische reactie niet de enige manier is om systemische ontsteking te implementeren.

Er zijn inmiddels talloze groepen mediatoren bekend die de ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende werking hebben. Tabel 23-2 presenteert er enkele.

De hypothese van R. Bon et al. (1997) over de ontwikkelingspatronen van het septische proces, die momenteel als de leidende wordt beschouwd, is gebaseerd op de resultaten van onderzoeken die bevestigen dat de activering van chemoattractanten en pro-inflammatoire cytokinen als inductoren van ontstekingen de afgifte van tegenmiddelen stimuleert - ontstekingsremmende cytokinen, waarvan de belangrijkste functie is om de ernst van de ontstekingsreactie te verminderen.

Dit proces, dat direct volgt op de activering van ontstekingsinductoren, wordt "anti-inflammatoire compensatiereactie" genoemd, in de oorspronkelijke transcriptie "compensatoir anti-inflammatoir responssyndroom (CARS)". Qua ernst kan de anti-inflammatoire compensatiereactie niet alleen het niveau van de pro-inflammatoire reactie bereiken, maar deze zelfs overstijgen. Helaas is het vrijwel onmogelijk om duidelijke klinische tekenen van een bepaalde mate van activiteit van deze systemen te detecteren. Dit is vooral moeilijk in de vroege stadia van het proces vanwege de aanhoudende neurohumorale gevolgen van de "explosie van pro-inflammatoire mediatoren" met typische tekenen van een systemische ontstekingsreactie van het lichaam. Deze aandoening wordt voorgesteld als het syndroom van de gemengde-antagonistreactie, in de oorspronkelijke transcriptie "gemengd-antagonistresponssyndroom (MARS)".

De afwezigheid van duidelijke klinische symptomen is het argument van sceptici wanneer zij de wenselijkheid van het isoleren van een dergelijke reactie in twijfel trekken. De uitgevoerde studies naar de dynamiek van de activiteit van enkele pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen op het oppervlak van monocyten die in het perifere bloed circuleren, lieten echter een sterke toename van de activiteit van IL-4 zien met een verminderde activiteit van interferon-y en IL-2. Belangrijke criteria voor de anti-inflammatoire compensatiereactie, die toegankelijk zijn voor laboratoriumbepaling, zijn: een afname van de HLA-DR-expressie op het oppervlak van monocyten tot 30% en lager, evenals een afname van het vermogen van macrofagen om pro-inflammatoire cytokinen TNF-a en IL-6 te synthetiseren.

Op basis hiervan worden momenteel de volgende diagnostische criteria voorgesteld:

• voor het anti-inflammatoire compensatiereactiesyndroom - een daling van het niveau van HLA-DR-expressie op het oppervlak van monocyten tot 30% en lager, evenals een afname van het vermogen om pro-inflammatoire cytokinen TNF-a en IL-6 te synthetiseren;
• voor gemengd-antagonistisch reactiesyndroom - klinische tekenen van een systemische ontstekingsreactie bij patiënten met immunologische criteria voor anti-inflammatoir compensatoir reactiesyndroom.

Het is bekend dat bij het bepalen van vrij circulerende cytokinen de kans op fouten zo groot is (zonder rekening te houden met cytokinen op het celoppervlak) dat dit criterium niet kan worden gebruikt als diagnostisch criterium voor het syndroom van de anti-inflammatoire compensatiereactie.

Bij de beoordeling van het klinische verloop van het septische proces kunnen vier groepen patiënten worden onderscheiden:

1. Patiënten met ernstige verwondingen, brandwonden, etterende ziekten, die geen klinische tekenen van het systemisch ontstekingsreactiesyndroom vertonen, en de ernst van de onderliggende pathologie bepaalt het verloop van de ziekte en de prognose.
2. Patiënten met sepsis of een ernstige ziekte (trauma) die een matig systemisch ontstekingsreactiesyndroom ontwikkelen, ervaren een disfunctie van een of twee organen, die met de juiste therapie vrij snel herstelt.
3. Patiënten die snel een ernstige vorm van systemisch inflammatoir responssyndroom ontwikkelen, namelijk ernstige sepsis of septische shock. De mortaliteit in deze groep patiënten is het hoogst.
4. Patiënten bij wie de ontstekingsreactie op primaire schade niet zo uitgesproken is, maar het orgaanfalen binnen enkele dagen na het verschijnen van de tekenen van het infectieuze proces verergert (deze dynamiek van het ontstekingsproces, die de vorm heeft van twee pieken (two-hit), wordt de "two-humped curve" genoemd). De sterfte onder deze patiëntengroep is eveneens vrij hoog.

Elke arts die ervaring heeft met patiënten met ernstige vormen van chirurgische infectie kan deze opvatting over de verschillende soorten sepsis als gerechtvaardigd beschouwen. Al deze varianten van het infectieuze proces komen veel voor in de klinische praktijk. Maar is het mogelijk om zulke significante verschillen in het klinische beloop van sepsis te verklaren door de activiteit van pro-inflammatoire mediatoren? Het antwoord op deze vraag wordt gegeven door de hypothese van R. Bon et al. over de pathogenese van het septische proces. Volgens deze hypothese worden er vijf fasen van sepsis onderscheiden:

1. Lokale reactie op schade of infectie. Primaire mechanische schade leidt tot activering van pro-inflammatoire mediatoren, die verschillen in hun veelvuldige overlappende effecten van interactie met elkaar. De belangrijkste biologische betekenis van een dergelijke reactie is het objectief bepalen van het volume van de laesie, de lokale beperking ervan, en het creëren van voorwaarden voor een daaropvolgende gunstige uitkomst.

De biologische betekenis van de ontstekingsremmende reactie die zich kort na het begin van compensatoire activatie ontwikkelt, is het bieden van mechanismen om ontsteking te beperken, zodat de ontstekingsreactie constructief in plaats van destructief is. Ontstekingsremmende mediatoren zijn onder andere IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, de oplosbare TNF-α-receptor, de IL-1-receptorantagonist en andere stoffen. Ze verminderen de expressie van het monocytisch major histocompatibility complex klasse II, stoppen de antigeenpresenterende activiteit en verminderen het vermogen van cellen om pro-inflammatoire cytokinen te produceren.

2. Primaire systemische reactie. In ernstige gevallen van primaire schade komen pro-inflammatoire en later anti-inflammatoire mediatoren in de systemische bloedbaan terecht. De biologische betekenis van pro-inflammatoire mediatoren die in de systemische bloedbaan terechtkomen, is dat ze de afweersystemen van het lichaam niet op lokaal, maar op systemisch niveau mobiliseren. Opgemerkt dient te worden dat dit proces deel uitmaakt van de normale ontstekingsreactie van het lichaam. Pro-inflammatoire mediatoren zorgen voor de deelname van polymorfonucleaire leukocyten, T- en B-lymfocyten, bloedplaatjes en stollingsfactoren aan de ontstekingscascade om beschadigde gebieden te lokaliseren. De compenserende anti-inflammatoire reactie vermindert de ernst van de ontstekingsreactie vrij snel. Orgaanstoornissen die in deze periode ontstaan als gevolg van de opname van pro-inflammatoire mediatoren in de systemische bloedbaan, zijn meestal van voorbijgaande aard en verdwijnen snel.
3. Massale systemische ontsteking. Verminderde efficiëntie van de pro-inflammatoire responsregulatie leidt tot een uitgesproken systemische reactie, klinisch gemanifesteerd door tekenen van systemisch inflammatoir responssyndroom. De volgende pathofysiologische veranderingen kunnen aan deze manifestaties ten grondslag liggen:
   • progressieve endotheeldisfunctie die leidt tot verhoogde microvasculaire permeabiliteit;
   • stasis en aggregatie van bloedplaatjes, wat leidt tot blokkering van het microcirculatiebed, herverdeling van de bloedstroom en, na ischemie, postperfusiestoornissen;
   • activering van het stollingssysteem;
   • Diepe vasodilatatie, transudatie van vocht naar de intercellulaire ruimte, gepaard gaand met herverdeling van de bloedstroom en ontwikkeling van shock. Het eerste gevolg hiervan is orgaandisfunctie, wat zich ontwikkelt tot orgaanfalen.
4. Overmatige immunosuppressie. Overmatige activering van het ontstekingsremmende systeem is niet ongewoon. In binnenlandse publicaties staat het bekend als hypo-energie of anergie. In buitenlandse literatuur wordt deze aandoening immunoparalyse of "venster naar immunodeficiëntie" genoemd. R. Bon en co-auteurs stelden voor om deze aandoening het syndroom van de anti-inflammatoire compensatiereactie te noemen, wat een bredere betekenis geeft dan alleen immunoparalyse. De overheersing van ontstekingsremmende cytokinen verhindert de ontwikkeling van overmatige, pathologische ontsteking, evenals het normale ontstekingsproces, dat nodig is om het wondproces te voltooien. Het is deze reactie van het lichaam die de oorzaak is van langdurig niet-genezende wonden met een groot aantal pathologische granulaties. In dit geval lijkt het proces van herstellende regeneratie te zijn gestopt.

Uit onderzoek naar de expressie van HLA-DR op het oppervlak van monocyten bij patiënten met ernstige brandwonden bleek dat in de groep patiënten met een HLA-DR-expressie lager dan 30% en met interferon-y voor de behandeling, bemoedigende resultaten werden verkregen: de toestand van de patiënten verbeterde significant en immunologische tests toonden herstel van de HLA-DR-expressie en het vermogen van monocyten om TNF-α en IL-6 tot expressie te brengen. De verkregen gegevens duiden op herstel van de immunologische balans tussen het syndroom van systemische ontstekingsreactie en het syndroom van anti-inflammatoire compenserende reactie.

5. Immunologische dissonantie. De laatste fase van multi-orgaanfalen wordt de "immunologische dissonantiefase" genoemd. Tijdens deze periode kunnen zowel progressieve ontstekingen als de tegenovergestelde toestand - het diepe syndroom van anti-inflammatoire compensatiereactie - optreden.

Het ontbreken van een stabiel evenwicht is het meest kenmerkende kenmerk van deze fase. Binnen 24 uur is er een vrij snelle verandering van de belangrijkste syndromen (ontstekings- en compensatoire) waarneembaar, wat wijst op uitputting van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de pariteit van deze systemen. Dit leidt ongetwijfeld tot een onevenwicht, niet alleen van de pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mechanismen, maar ook van de bijbehorende functies van de organen en systemen van het lichaam.

Volgens de auteurs van de bovenstaande hypothese kan de balans tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire systemen in een van de drie volgende gevallen verstoord raken:

• wanneer een infectie, ernstig trauma, bloeding, etc. zo sterk zijn dat dit voldoende is voor een massale generalisatie van het proces, systemisch ontstekingsreactiesyndroom, multiorgaanfalen;
• wanneer patiënten, als gevolg van een eerdere ernstige ziekte of verwonding, al ‘voorbereid’ zijn op de ontwikkeling van het systemisch ontstekingsreactiesyndroom en multiorgaanfalen;
• wanneer de reeds bestaande (achtergrond)conditie van de patiënt nauw verband houdt met het pathologische niveau van cytokinen.

Tegelijkertijd betekent de “gereedheid” voor de ontwikkeling van het systemisch inflammatoir responssyndroom of multiorgaanfalen dat de patiënt op het moment van de verwonding, bloeding, acute pancreatitis, enz. al een significante pathologische component in zijn “anamnese” heeft en daarom niet als een aanvankelijk gezonde patiënt kan worden beschouwd.

Om de discussie over moderne concepten van de pathogenese van sepsis samen te vatten, is het noodzakelijk terug te keren naar de fundamentele concepten van het probleem. Dit om de vaak dubbelzinnige interpretaties te vermijden en de rol en plaats van elk van de concepten in het theoretische concept van gegeneraliseerde vormen van infectie en in de klinische praktijk van hun behandeling duidelijker te definiëren.

Allereerst hebben we het over de systemische ontstekingsreactie. In publicaties wordt deze aangeduid als de systemische ontstekingsreactie of het systemisch ontstekingsreactiesyndroom. Afhankelijk van het gebruiksdoel en de context van de discussie krijgen deze benamingen verschillende betekenissen. Het systemisch ontstekingsreactiesyndroom, of SIRS, is een screeningscategorie waarmee we uit een populatie een groep individuen kunnen selecteren met drie of vier bekende symptomen die de status van bepalende criteria hebben (respectievelijk SIRS III of SIRS IV). Het is een vergissing om te proberen de screeningscriteria aan te vullen met diverse laboratorium-, functionele of andere indicatoren. Het is ook onjuist om de twee concepten die R. Bon et al. voorstellen - het systemisch ontstekingsreactiesyndroom (SIRS) en het compensatoir anti-inflammatoir reactiesyndroom (CARS) - met elkaar te vergelijken. Laatstgenoemde heeft een ruimere en complexere semantische inhoud. Als een natuurlijk "tegenwicht" controleert deze reactie de overmatige expressie van de systemische ontstekingsreactie, omdat deze in wezen even multifactorieel is als laatstgenoemde. Het kan niet kort en duidelijk als een syndroom worden uitgedrukt en mag daarom niet worden gebruikt als alternatief voor het systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS). Het compensatoir anti-inflammatoir responssyndroom (CARS) manifesteert zich indirect, via de relatie met de multifactoriële mechanismen van de systemische ontstekingsreactie, en via een van de geïsoleerde fasen (vormen) van de gegeneraliseerde ontstekingsreactie van het lichaam op een infectie.

Volgens het concept van de auteurs hangt de pathogenese van klinische manifestaties af van de verhouding tussen de cascade van pro-inflammatoire (voor de systemische ontstekingsreactie) en anti-inflammatoire mediatoren (voor de anti-inflammatoire compensatiereactie). De vorm van de klinische manifestatie van deze multifactoriële interactie is de mate van expressie van multiorgaanfalen, bepaald op basis van een van de internationaal erkende schalen (APACHE, SOFA, enz.). Op basis hiervan worden drie gradaties van sepsisernst onderscheiden: sepsis, ernstige sepsis en septische shock.

Elke benaming die wordt voorgesteld om moderne ideeën over sepsis te systematiseren, heeft dus een specifiek doel binnen het algemene concept.