Hyperimmunoglobulinemie IgM-syndroom

IgM-hyperimmunoglobulinemiesyndroom is een syndroom dat gepaard gaat met een tekort aan immunoglobulinen. Het wordt gekenmerkt door normale of verhoogde IgM-serumwaarden en de afwezigheid of afname van andere serumimmunoglobulinen. Dit leidt tot een verhoogde vatbaarheid voor bacteriële infecties.

Het IgM-hyperimmunoglobulinemiesyndroom kan X-gebonden of autosomaal overgeërfd worden. De meeste gevallen zijn geassocieerd met mutaties in genen die gelokaliseerd zijn op het X-chromosoom en coderen voor eiwitten (CD154- of CD40-liganden) op het oppervlak van geactiveerde Th. In aanwezigheid van cytokinen interageert een normale CD40-ligand met B-lymfocyten en signaleert hen zo om de IgM-productie om te schakelen naar hyperimmunoglobulinemie van IgG, IgA en IgE. Bij het X-gebonden IgM-hyperproductiesyndroom missen T-lymfocyten functionerend CD154 en ontvangen B-lymfocyten geen signaal om de isotypesynthese om te schakelen. B-lymfocyten produceren dus alleen IgM; de concentratie ervan kan normaal of verhoogd zijn. Patiënten met deze vorm van immunodeficiëntie hebben neutropenie en ontwikkelen vaak Pneumocystis jiroveci (voorheen P. carinii)-pneumonie in de vroege kindertijd. Met andere woorden, de klinische verschijnselen zijn vergelijkbaar met die van X-gebonden agammaglobulinemie en omvatten recidiverende bacteriële infecties van de bijholten en de longen gedurende het eerste tot tweede levensjaar. De gevoeligheid voor Cryptosporidium sp. kan verhoogd zijn. Lymfoïde weefsel wordt slecht tot expressie gebracht doordat kiemcentra ontbreken. Veel patiënten overlijden vóór de puberteit, terwijl degenen die langer overleven cirrose of B-cellymfomen ontwikkelen.

Ten minste vier autosomaal recessieve vormen van het IgM-hyperimmunoglobulinemiesyndroom zijn geassocieerd met B-lymfocytdefecten. Bij twee van deze vormen (activatie-geïnduceerd cytidinedeaminasedeficiëntie en uracil-DNA-glycosylasedeficiëntie of uracil-DNA-glycosylasedeficiëntie) zijn de serum-IgM-waarden significant hoger dan bij de X-gebonden vorm; lymfoïde hyperplasie (lymfadenopathie, splenomegalie, tonsillaire hypertrofie) is aanwezig en er kunnen auto-immuunziekten optreden.

De diagnose is gebaseerd op klinische verschijnselen: normale of verhoogde IgM-waarden, lage of afwezige andere Ig-waarden. De behandeling bestaat uit intraveneuze immunoglobuline in een dosis van 400 mg/kg/maand. Bij de X-gebonden vorm wordt bij neutropenie ook granulocytkoloniestimulerende factor (GCOF) toegediend. Aangezien de prognose ongunstig is, verdient beenmergtransplantatie van een HLA-identieke broer of zus de voorkeur.

IgA-deficiëntie

IgA-deficiëntie wordt gedefinieerd als een IgA-niveau lager dan 10 mg/dl met normale IgG- en IgM-niveaus. Het is de meest voorkomende immunodeficiëntie. Veel patiënten zijn asymptomatisch, maar anderen ontwikkelen terugkerende infecties en auto-immuunprocessen. De diagnose wordt gesteld door het bepalen van de serumimmunoglobulinespiegels. Sommige patiënten ontwikkelen een variabel immunodeficiëntiesyndroom (CVID), terwijl anderen spontaan verbeteren. De behandeling bestaat uit het verwijderen van IgA-bevattende complexen uit het bloed; indien nodig worden antibiotica gegeven.

IgA-deficiëntie treft 1/333 van de bevolking. Het wordt overgeërfd volgens een autosomaal dominant patroon met incomplete penetrantie. IgA-deficiëntie wordt meestal geassocieerd met een specifiek HLA-haplotype, minder vaak met allelen of deleties van genen in de MHC-klasse III-regio van moleculen. IgA-deficiëntie komt ook voor bij broers en zussen van kinderen met CVID en ontwikkelt zich bij sommige patiënten tot CVID. Bij genetisch gepredisponeerde patiënten kan toediening van geneesmiddelen zoals fenytoïne, sulfasalazine, colloïdaal goud en D-penicillamine leiden tot IgA-deficiëntie.

Symptomen van IgA-deficiëntie

Veel patiënten zijn asymptomatisch; anderen hebben terugkerende sinus- en longinfecties, diarree, allergische aandoeningen of auto-immuunziekten (bijvoorbeeld coeliakie of inflammatoire darmziekte, systemische lupus erythematodes, chronische actieve hepatitis). Anti-1gA-antilichamen kunnen zich ontwikkelen na toediening van IgA of immunoglobuline; anafylactische reacties op IVIG of andere IgA-bevattende producten kunnen ook optreden.

De diagnose wordt overwogen bij patiënten met recidiverende infecties (waaronder giardiasis); anafylactische reacties op transfusies; een familiegeschiedenis van CVID, IgA-deficiëntie of auto-immuunziekten; en patiënten die geneesmiddelen hebben gebruikt die kunnen leiden tot IgA-deficiëntie. De diagnose wordt bevestigd als de IgA-spiegel < 10 mg/dl is met normale IgG- en IgM-spiegels en normale antilichaamtiters als reactie op antigeenvaccinatie.

Prognose en behandeling van IgA-deficiëntie

Een klein aantal patiënten met IgA-deficiëntie ontwikkelt CVID; anderen verbeteren spontaan. De prognose verslechtert met de ontwikkeling van auto-immuunprocessen.

De behandeling bestaat uit het vermijden van voedsel dat IgA bevat, omdat zelfs kleine hoeveelheden een anti-IgA-gemedieerde anafylactische reactie kunnen veroorzaken. Als een transfusie van rode bloedcellen noodzakelijk is, worden alleen gewassen rode bloedcellen of ingevroren bloedproducten gebruikt. Antibiotica worden indien nodig gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties van het oor, de bijholten, de longen, het maag-darmkanaal en het urogenitale stelsel. IVIG is gecontra-indiceerd omdat veel patiënten antistoffen tegen IgA hebben en IVIG meer dan 99% IgG afgeeft, wat patiënten niet nodig hebben.