X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (HIGM1)

X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (HIGM1) is de meest voorkomende vorm van de ziekte en is verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de gevallen van hyper-IgM-syndroom.

Meer dan 10 jaar geleden werd een gen ontdekt waarvan de mutaties leiden tot de ontwikkeling van de HIGM1-variant van de ziekte. In 1993 werden de resultaten van het werk van vijf onafhankelijke onderzoeksgroepen gepubliceerd, waaruit bleek dat mutaties in het CD40-ligandgen (CD40L) een moleculair defect vormen dat ten grondslag ligt aan de X-gebonden variant van het hyper-IgM-syndroom. Het gen dat codeert voor het eiwit gp39 (CD154) - CD40L, is gelokaliseerd op de lange arm van het X-chromosoom (Xq26-27). De CD40-ligand komt tot expressie op het oppervlak van geactiveerde T-lymfocyten.

Tot op heden zijn er meer dan 100 unieke mutaties in het CD40L-gen ontdekt. Mutaties komen in het hele gen voor. Sommige mutaties kunnen kleine hoeveelheden CD40L tot expressie brengen, wat een milder klinisch fenotype van de ziekte veroorzaakt. Een breed scala aan infectieuze manifestaties bij patiënten met XHIGM wordt verklaard door gecombineerde immunodeficiëntie. Het defect in de antilichaamvorming is een direct gevolg van een verminderde interactie van het CD40-CD40L-receptorpaar, wat leidt tot een verminderde signaaloverdracht via CD40 B-lymfocyten en IgG-synthese. Het cellulaire defect, waardoor de anti-infectieuze resistentie tegen intracellulaire pathogenen wordt verminderd, opportunistische infecties ontstaan en de maturatie van T-lymfocyten wordt verstoord, wordt veroorzaakt door een verminderde interactie van T-lymfocyten met antigeenpresenterende cellen (APC's). Het is waarschijnlijk dat de IgM-niveaus bij patiënten toenemen met de leeftijd, vooral in gevallen met een late start van de substitutietherapie, wat eerder een weerspiegeling is van chronische antigene stimulatie dan een direct gevolg van een moleculair defect.

Symptomen van X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (HIGM1)

De eerste klinische verschijnselen van HIGM1 kunnen infecties op verschillende plaatsen zijn.

Net als bij andere defecten in de antilichaamproductie wordt het klinische beeld van HIGMI gedomineerd door herhaalde bacteriële infecties. De betrokkenheid van verschillende delen van het bronchopulmonale systeem en de KNO-organen wordt het vaakst opgemerkt. Herhaalde pneumonieën worden gekenmerkt door een neiging tot een langdurig beloop en een onvoldoende respons op standaard antibacteriële therapie.

Daarnaast omvat het infectieuze spectrum Toxoplasma gondii P. carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria, oftewel opportunistische infecties die kenmerkend zijn voor cellulaire defecten. Virale en schimmelinfecties komen ook voor. Bij ongeveer een derde van de patiënten met hyper-IgM wordt immunodeficiëntie vastgesteld wanneer de patiënt op de leeftijd van één jaar pneumocystis-pneumonie ontwikkelt.

Kenmerkend voor het XHIGM-syndroom is de betrokkenheid van het maag-darmkanaal bij het infectieproces, met ulceratieve laesies in verschillende delen. Diarree, die zich bij 50% van de patiënten ontwikkelt, kan zowel acuut als chronisch zijn en wordt vaak veroorzaakt door een cryptosporidiose-infectie. Een hoge incidentie van scleroserende cholangitis, een ernstige en vaak fatale complicatie van het X-gebonden ginep-IgM-syndroom, is ook geassocieerd met deze infectie. Een hoge incidentie van lever- en galwegtumoren is ook kenmerkend voor patiënten met XHIGM. Normaal gesproken wordt CD40 niet tot expressie gebracht door het galblaasepitheel, en vindt de expressie ervan plaats tijdens ontsteking en infectie. De afwezigheid van CD40-binding van galblaasepitheelcellen aan het CD40-ligand leidt tot hun ongecontroleerde proliferatie. Leverschade bij deze groep patiënten kan worden aangemerkt als een van de ernstigste complicaties die het beloop en de prognose van de ziekte bepalen.

Onder de CZS-infecties bij patiënten met hyper-IgM-syndroom wordt meningo-encefalitis waargenomen, veroorzaakt door enterovirussen en toxoplasma.

De meest voorkomende niet-infectieuze manifestatie van de ziekte is neutropenie. Neutropenie, met recidiverende stomatitis, komt voor in 50% van de gevallen van het X-gebonden hyper-IgM-syndroom. Bij sommige patiënten is het beloop van neutropenie ernstig, met frequente recidieven, terwijl het bij anderen intermitterend is. De ontstaansgeschiedenis van neutropenie bij XH1GM is niet geheel duidelijk, auto-antilichamen tegen neutrofielen worden niet gedetecteerd en er is geen duidelijke correlatie tussen de mutatievariant in het CD40-ligandgen en de ontwikkeling van neutropenie. Neutropenie wordt ook gedetecteerd bij patiënten die geïnfecteerd zijn met een B19-parvovirusinfectie. B-lymfocyten, thymusepitheelcellen en mogelijk andere cellen (cellen in de micro-omgeving van het beenmerg) scheiden granulocyt-koloniestimulerende factor (CSF) uit als reactie op stimulatie van de CD40-receptor, maar dit verklaart niet de afwezigheid van neutropenie bij de overige patiënten met CD40-liganddeficiëntie.

Auto-immuunziekten zijn een karakteristieke manifestatie van het hyper-IgM-syndroom. Onder de auto-immuuncomplicaties komen aspecifieke colitis ulcerosa en scleroserende cholangitis vaak voor. Immuuncytopenieën, seronegatieve artritis, nefritis,

De X-gebonden vorm van het HI-IgM-syndroom wordt gekenmerkt door lymfadenopathie, in sommige gevallen zelfs significante hepatosplenomegalie. De lymfeklieren van patiënten met CD40L-deficiëntie worden gekenmerkt door structurele stoornissen, onderontwikkeling of afwezigheid van kiemcentra, wat verklaard wordt door ineffectieve CD40-CD40L-interactie in exgrafolliculaire zones en, als gevolg daarvan, door een verminderde rekrutering van stamcellen in het terminale centrum.

Diagnose van X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (HIGM1)

Immunologisch gezien worden patiënten met CD40L-mutaties gekenmerkt door een scherpe daling van de serumwaarden IgG, IgA en IgE, met normale of hoge waarden van IgM.

Het aantal circulerende B-lymfocyten en belangrijke subpopulaties lymfocyten is normaal, hoewel de populatie IgDCD27+ geheugen-B-lymfocyten bij deze patiënten significant verminderd is. In de meeste gevallen is de proliferatieve respons op anti-CD3-antilichamen en FHA niet aangetast; huidtesten met bacteriële en fungale antigenen zijn positief. De functie van de CD40-receptor van B-lymfocyten in de X-gebonden vorm van hyper-IgM blijft behouden, wat in vitro wordt aangetoond door het vermogen van perifere bloedlymfocyten om IgG en IgE te produceren bij incubatie met anti-CD40-antilichamen of oplosbaar CD40L in aanwezigheid van cytokinen. Bij patiënten met de X-gebonden vorm is de expressie van CD40L door geactiveerde CD4+-lymfocyten afwezig of sterk verminderd (zelden), wat een diagnostisch criterium is voor de X-gebonden vorm van hyper-IgM.

Behandeling van X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (HIGM1)

Als de patiënt jonger is dan 8 jaar, bij afwezigheid van ernstige infectieuze manifestaties en bij aanwezigheid van een optimale donor, is beenmergstamceltransplantatie de behandeling van keuze. Conservatieve therapie voor XHIGM bestaat uit profylactische substitutie met intraveneuze immunoglobuline (DIGI)-preparaten in doses van 400-600 mg/kg per maand.

De IgG-spiegel vóór de transfusie moet bij patiënten op 500 mg/dl worden gehouden. Infectiecontrole wordt bereikt door normale serum-IgG-spiegels en antibacteriële therapie te handhaven. Jonge kinderen zijn bijzonder vatbaar voor Pneumocystis-pneumonie en de ontwikkeling van pneumonie en dienen daarom profylaxe te krijgen met trimetprim/sulfamethoxazol (Biseptol). Patiënten met neutropenie krijgen granulaatbevattende koloniestimulerende factorpreparaten (Granocyte, Neurogen) voorgeschreven. Bij ernstige auto-immuuncomplicaties maken glucocorticosteroïden, immunosuppressiva en hooggedoseerde intraveneuze immunoglobuline (1-5 g/kg) deel uit van de therapie. Om lever- en galwegschade te voorkomen, is zorgvuldige monitoring van hun toestand noodzakelijk, inclusief regelmatige echografie en, indien nodig, een leverbiopsie. Omdat de ontwikkeling van chronische cholangitis bij deze patiënten gepaard gaat met cryptosporidiose, is het noodzakelijk om mogelijke infectiebronnen uit te sluiten, d.w.z. gekookt of gefilterd water te drinken.

Prognose van X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (HIGM1)

De langetermijnprognose van XHIGM blijft slecht. Een multicenter Europees onderzoek toonde aan dat slechts 20% van de patiënten de leeftijd van 25 jaar overleeft. Doodsoorzaken zijn onder andere vroeg optredende infecties, leveraandoeningen en tumorprocessen. De optimale behandeling voor deze patiënten is daarom beenmergtransplantatie van een broer of zus met een HLA-match, een identieke, niet-verwante donor of een gedeeltelijk gematcht navelstrengbloed. Hoewel de eerste berichten over beenmergtransplantatie bij deze patiënten zeer bemoedigend waren, lieten de resultaten van een recent onderzoek bij een groep XHIM-patiënten die in Europese centra waren getransplanteerd, een overlevingspercentage van slechts 68% zien.