X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (HIGM1)

X-gebonden hyper-IgM type 1-syndroom (NIGM1) is de meest algemene vorm van de ziekte: deze variant is goed voor ongeveer 70% van de gevallen van hyper-IgM-syndromen.

Meer dan 10 jaar geleden werd een gen ontdekt waarvan de mutaties tot de ontwikkeling van de HIGM1-vorm van de ziekte leiden. In 1993 publiceerden vijf onafhankelijke onderzoeksgroepen resultaten die aantonen dat mutaties in het CD40-ligand-gen (CD40L) een moleculair defect zijn dat ten grondslag ligt aan de X-gekoppelde vorm van het hyper-IgM-syndroom. Het gen dat codeert voor het gp39 (CD154) - CD40L-eiwit bevindt zich op de lange arm van het X-chromosoom (Xq26-27). Het ligand CD40 wordt tot expressie gebracht op het oppervlak van geactiveerde T-lymfocyten.

Tot op heden zijn meer dan 100 unieke mutaties van het gen CD40L ontdekt. Mutaties komen voor in het gehele gen. Met sommige mutaties kunnen kleine hoeveelheden CD40L tot expressie worden gebracht, wat een milder klinisch fenotype van de ziekte veroorzaakt. Een breed scala aan infectieuze manifestaties bij patiënten met XHIGM is te wijten aan gecombineerde immunodeficiëntie. Het defect is een direct gevolg van antilichaamwisselwerking overtredingen receptorpaar CD40-CD40L leidt tot verstoring van het signaal via CD40 B-lymfocyten en IgG synthese. Celdefect, waardoor gebroken anti-infectieuze resistentie tegen intracellulaire pathogenen en opportunistische infecties en verstoorde rijping van T-lymfocyt veroorzaakt door overtreding van de interactie van T-lymfocyten met antigeen presenterende cellen (APC). Waarschijnlijke niveaus van IgM bij patiënten met de leeftijd toeneemt, vooral in gevallen van late-onset vervangingstherapie, die een grotere mate van chronische antigene stimulatie dan een direct gevolg van het moleculaire defect weerspiegelt.

Symptomen van X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (NIGM1)

De eerste klinische manifestaties van HIGM1 kunnen worden toegeschreven aan infecties op verschillende locaties.

Zoals met andere antilichaamproductdefecten, wordt het klinische beeld van HIGMI gedomineerd door herhaalde bacteriële infecties. Met de grootste frequentie wordt de betrokkenheid van verschillende afdelingen van het broncho-pulmonaire systeem, KNO-organen opgemerkt. Herhaalde pneumonie wordt gekenmerkt door een neiging tot langdurige stroming, een onvoldoende respons op standaard antibiotische therapie.

Bovendien bevat het infectieuze spectrum Toxoplasma gondii P. Carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, d.w.z. Opportunistische infecties die eigen zijn aan cellulaire defecten. Virale en schimmelinfecties worden ook opgemerkt. Ongeveer een derde van de patiënten met hyper-IgM gediagnosticeerd met een immunodeficiëntie staat worden geplaatst wanneer de patiënt pneumocystis pneumonie ontwikkelt op de leeftijd van 1 jaar.

Kenmerkend voor XHIGM-syndroom is de betrokkenheid van het maagdarmkanaal in het infectieuze proces, met ulceratieve laesies van de verschillende afdelingen. Diarree die zich bij 50% van de patiënten ontwikkelt, kan zowel acuut als chronisch zijn en wordt vaak veroorzaakt door cryptosporidiose. Deze infectie is ook geassocieerd met een hoge incidentie van scleroserende cholangitis - een ernstige en vaak fatale complicatie van X-gebonden gynep-IgM-syndroom. De hoge incidentie van levertumoren en galwegen is ook kenmerkend voor patiënten met XHIGM. Normaal gesproken wordt CD40 niet tot expressie gebracht door galepitheel en de expressie ervan treedt op wanneer ontsteking, infectie optreedt. Het ontbreken van binding van CD40-cellen van galepitheel met CD40-ligand leidt tot hun ongecontroleerde proliferatie. Leverbeschadiging bij deze groep patiënten kan worden geïdentificeerd als een van de ernstigste complicaties die het verloop en de prognose van de ziekte bepalen.

Onder de infecties van het centrale zenuwstelsel bij patiënten met hyper-IgM-syndroom wordt meningo-encefalitis door enterovirussen en toxoplasma opgemerkt.

De meest voorkomende niet-infectieuze manifestatie van de ziekte is neutropenie. Neytoropeniya, met terugkerende stomatitis bij 50% van de gevallen van X-gebonden hyper-IgM-syndroom, sommige patiënten tijdens neutropenie, ernstige, met frequente terugvallen, terwijl anderen - met onderbrekingen, ontstaan neutropenie bij XH1GM onduidelijk, auto-antilichamen tegen neutrofielen is niet gedefinieerd er is geen duidelijke correlatie tussen de mutatievariant in het CD40-ligand-gen en de ontwikkeling van neutropenie. Neutropenie wordt ook gevonden bij patiënten die zijn geïnfecteerd met B19 parvovirus-infectie. B-lymfocyten, thymus epitheelcellen en eventueel andere (micro-omgeving van het beenmerg cellen) produceren granulocyt koloniestimulerende factor in reactie op de CD40 receptor stimulatie, maar dit wordt niet verklaard door de afwezigheid neutropenie bij de overige patiënten met deficiëntie CD40 ligand.

Auto-immuunziekten zijn een karakteristieke manifestatie van het hyper-IgM-syndroom. Onder auto-immuuncomplicaties is de frequentie van niet-specifieke colitis ulcerosa, scleroserende cholangitis, hoog. Ontwikkelde ook immune cytopenie, seronegatieve artritis, nefritis,

Voor de X-gebonden vorm Giler IgM-syndroom wordt gekenmerkt door lymfadenopathie, soms significant, hepatosplenomegalie. Lymfklieren CD40L-deficiënte patiënten worden gekarakteriseerd door verstoring van de structuur, hypoplasie of afwezigheid van germinale centra, vanwege inefficiënte interactie van CD40-CD40L in eksgrafollikulyarnyh zones en derhalve verstoring van celrekrutering voorlopercellen terminale centra.

Diagnose van X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (NIGM1)

Immunologisch worden patiënten met CD40L-mutaties gekenmerkt door een sterke afname in serum IgG, IgA, IgE bij normale of hoge IgM-niveaus.

Het aantal circulerende B-lymfocyten en belangrijke subpopulaties van lymfocyten gewoonlijk, hoewel de bevolking IgDSD27 + geheugen B lymfocyten in patiënten sterk beperkt. In de meeste gevallen is de proliferatieve respons op anti-CD3 antilichamen en PHA niet gebroken, positieve huidtesten met bacteriële en fungale antigenen. Functie CD40 receptor van B-lymfocyten in de vorm van een X-gebonden hyper-IgM geconserveerd zoals gedemonstreerd door het vermogen in vitro IgG en IgE productie perifeer bloed lymfocyten wanneer hun incubatie met het anti-CD40 antilichaam of oplosbaar CD40L bij aanwezigheid van cytokinen. Bij patiënten met X-gebonden vorm is afwezig of drastisch verminderd (zelden) de expressie van CD40L geactiveerde CD4 + lymfocyten, hetgeen een diagnostisch criterium voor X-gebonden vorm van hyper-IgM,

Behandeling van X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (NIGM1)

Als de patiënt minder dan 8 jaar oud is, bij afwezigheid van ernstige infectieuze manifestaties en ook in de aanwezigheid van een optimale donor, is de transplantatie van beenmergstamcellen een therapie bij uitstek. Conservatieve therapie XHIGM bestaat in profylactische vervanging met intraveneuze immunoglobulinepreparaten (DIGI) in doses van 400-600 mg / kg per maand.

Het pre-transfusie niveau van IgG bij patiënten moet worden gehandhaafd op een concentratie van 500 mg / dL. Beheersing van infecties wordt bereikt door het handhaven van een normaal niveau van serum-IgG, antibioticatherapie. Jonge kinderen zijn bijzonder vatbaar voor pneumocyst-infectie en pneumonie en moeten daarom profylaxe ontvangen met trimethoprim / sulfamethoxazol (biseptol). Patiënten met neutropenie worden voorgeschreven als granulepreparaten voor een cytotoxische koloniestimulerende factor (granitocyt, neurogeen). Bij de ontwikkeling van ernstige auto-immuuncomplicaties, worden glucocorticosteroïden, immunosuppressieve geneesmiddelen, intraveneuze immunoglobulines in een hoge dosis (1-5 g / kg) opgenomen in de therapie. Om de ontwikkeling van laesies van de lever en de galwegen te voorkomen, is zorgvuldige monitoring van hun toestand noodzakelijk, inclusief regelmatige echografie, indien nodig, leverbiopsie. Omdat de ontwikkeling van chronische cholangitis bij deze patiënten geassocieerd is met cryptosporidiose, is het noodzakelijk om mogelijke bronnen van infectie uit te sluiten, d.w.z. Gebruik gekookt of gefilterd water.

De prognose van X-gebonden hyper-IgM-syndroom type 1 (NIGM1)

De langetermijnvoorspelling van XHIGM blijft ongunstig. Een multicenter Europese studie toonde aan dat slechts 20% van de patiënten overleeft tot 25 jaar. De doodsoorzaken infectie op jonge leeftijd, ziekten van lever en tumorprocessen, In dit opzicht is de optimale behandeling van deze patiënten beenmergtransplantatie van HLA-identieke broer of zus, identieke of verwante donor navelstrengbloed gedeeltelijk compatibel. Hoewel de eerste meldingen van beenmergtransplantatie bij deze patiënten waren zeer bemoedigend, de resultaten van een recente studie bij patiënten met XHIM, getransplanteerd in Europese centra, toonde slechts een 68% overlevingskans.