Aangeboren immuniteit

Bij de aangeboren immuniteit (natuurlijke, erfelijke, niet-specifieke resistentie) worden niet-specifieke beschermende factoren gebruikt om het antigeen te neutraliseren, in tegenstelling tot de verworven immuniteit die bescherming biedt tegen strikt gedefinieerde antigenen.

Niet-specifieke afweerfactoren, die fylogenetisch ouder zijn, rijpen en nemen deel aan afweer-adaptieve reacties, vóór immuunfactoren. Ze vervullen de belangrijkste verdedigingsfunctie tot de uiteindelijke rijping van meer geavanceerde immuunmechanismen, wat van groot belang is, zowel bij de foetus als bij kinderen in de eerste dagen en maanden van hun leven.

Aangeboren immuniteit omvat de aanwezigheid van anatomische barrières tegen infectiepenetratie: de huid met zijn secretieapparaat en bacteriedodende componenten van zweet- en talgkliersecretie, barrières van slijmvliezen met mucociliaire klaring in de bronchiën, darmmotiliteit en urinewegen. Veel weefselcellen en circulerende macrofaagcellen, evenals natural killers (NK) en intra-epitheliale T-lymfocyten, hebben een niet-specifieke beschermende werking. Fagocyterende cellen die met het bloed circuleren, zijn vooral actief in aanwezigheid van opsoninen en complementfactoren. Metaalbindende eiwitten van bloedserum, lysozym, properdine, interferonen, fibronectine, C-reactief proteïne en andere "acute fase reactanten" kunnen ook worden geclassificeerd als stoffen met niet-specifieke anti-infectieuze bescherming.

Niet-specifieke beschermende factoren reageren als eerste op het antigeen en nemen deel aan de vorming van verworven (specifieke) immuniteit. Vervolgens werken aangeboren en verworven immuniteit synchroon en vullen elkaar harmonieus aan en versterken elkaar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Aangeboren immuniteit en lysozyme (muromidase)

Het is een enzym dat mucopolysacchariden van bacteriële membranen vernietigt (lyseert), met name grampositieve. Het is aanwezig in traanvocht, speeksel, bloed, slijmvliezen van de luchtwegen, darmen en diverse orgaanweefsels. Bij mensen zijn leukocyten (10) en tranen (7) het rijkst aan lysozym (in gram per 1 kg lichaamsgewicht), speeksel (0,2) en bloedplasma (0,2) zijn minder rijk. Lysozym speelt een belangrijke rol in de lokale immuniteit. Het werkt samen met secretoire immunoglobulinen. Hoge lysozymniveaus in bloedserum zijn aangetoond vanaf de geboorte, en zelfs hoger dan bij volwassenen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Het is een van de belangrijke factoren die de weerstand van het lichaam versterken. Het speelt een rol in de alternatieve activeringsroute van de complementaire reactie. Het properdinegehalte is bij de geboorte laag, maar neemt in de eerste levensweek snel toe en blijft gedurende de hele kindertijd op een hoog niveau.

Interferon speelt een belangrijke rol bij niet-specifieke bescherming. Er zijn er verschillende, afhankelijk van de belangrijkste producerende cellen. Er zijn twee groepen interferonen: type I (interferon-α, interferon-β en interferon-ω) en type II - interferon-γ. Type I interferonen zijn "pre-immuun" interferonen die betrokken zijn bij antivirale en antitumorbescherming. Type II interferon (interferon-γ) is een "immuun" interferon dat T- en B-lymfocyten, macrofagen en NK-cellen activeert.

Voorheen werd aangenomen dat interferon-α ("leukocyteninterferon") wordt geproduceerd door mononucleaire fagocyten. Inmiddels is vastgesteld dat lymfoïde dendritische cellen van het DC2-type voornamelijk verantwoordelijk zijn voor de synthese van dit type. Interferon-β, of "fibroblasten", vormt eiwitstructuren die sterk lijken op interferon-α. Interferon-γ, of immuuninterferon, heeft qua structuur weinig gemeen met de eerste twee. Het ontstaat (wordt geproduceerd) in T-lymfoïde cellen (Thl- en CD8+-cytotoxische lymfocyten) en NK-cellen. Interferonen kunnen met recht worden geclassificeerd als niet-specifieke afweerfactoren, aangezien hun inductie kan worden veroorzaakt door een zeer breed scala aan zowel infectieuze agentia als mitogenen, en de resistentie die na inductie wordt bereikt eveneens van een breed niet-specifiek karakter is.

Interferonen hebben de eigenschap de reproductie van infectieuze en oncogene virussen te onderdrukken. Ze zijn soortspecifiek en hebben een lage antigene activiteit. Hun vorming in het lichaam vindt meestal parallel plaats met de penetratie van het virus en het optreden van een koortsreactie. Ze worden geproduceerd door cellen die voornamelijk door virussen worden aangetast. De meest actieve interferonproducenten zijn leukocyten. Interferonen oefenen hun effect uit in de intracellulaire fase van de virusreproductie. Het is met name bewezen dat interferonen de vorming van RNA, dat nodig is voor de replicatie van virussen, kunnen blokkeren.

Naast antiviraal effect heeft interferon ook een effect op intracellulaire parasieten (trachoom, chlamydia, malaria, toxoplasma, mycoplasma en rickettsia) en beschermt het tegen exo- en endotoxinen. Lage doses interferonen bevorderen de vorming van antilichamen en activeren tot op zekere hoogte de cellulaire schakel van de immuniteit. Interferonen versterken de fagocytose en beïnvloeden de reacties van specifieke immuniteit aanzienlijk.

Het vermogen om direct na de geboorte interferon te vormen is hoog, maar bij kinderen van 1 jaar neemt het af en neemt het pas met de leeftijd geleidelijk toe, tot het een maximum bereikt rond de leeftijd van 12-18 jaar. De specifieke leeftijdsdynamiek van de interferonvorming is een van de redenen voor de verhoogde vatbaarheid van jonge kinderen voor virale infecties en het ernstigere beloop daarvan, met name acute luchtweginfecties.

Complementsysteem

Het complementsysteem bestaat uit drie parallelle systemen: klassiek, alternatief (properdinesubsysteem) en lectine. Cascade-activering van deze systemen heeft een multidirectionele functie. Geactiveerde componenten van het complementsysteem versterken de reacties van fagocytose en lysis van bacteriële cellen, zowel in een onafhankelijke modus van niet-specifieke immuunbescherming als in een modus van combinatie met de werking van antigeenspecifieke antilichamen. Het systeem bestaat uit 20 eiwitcomponenten, 5 membraanregulerende eiwitten en 7 membraanreceptoren. Niet-specifieke activering van de klassieke route vindt plaats onder invloed van C-reactief proteïne en trypsine-achtige enzymen, de alternatieve route wordt geactiveerd door endotoxinen en schimmelantigenen. De lectine-activeringsroute wordt geïnitieerd door manose-bindend proteïne - een bloedlectine die qua structuur vergelijkbaar is met de complementcomponent C1q. Contact van het microbiële manose-oppervlak met bloedlectine leidt tot de vorming van C3-convertase (C4β2a) via de klassieke route van complementsysteemactivering. Het complementsysteem ondergaat zijn belangrijkste vorming tussen de 8e en 15e week van de zwangerschap, maar zelfs tegen de tijd van de geboorte is het totale complementgehalte in navelstrengbloed slechts de helft van het gehalte in het bloed van de moeder. Componenten C2 en C4 worden gesynthetiseerd door macrofagen, C3 en C4 in de lever, longen en peritoneale cellen, C1 en C5 in de darmen en de C-remmer in de lever.

Eiwitten van het complementsysteem zijn in staat cascadereacties van wederzijdse activering te ontwikkelen, ongeveer analoog aan cascadereacties in eiwitten van het bloedstollingssysteem, in het fibrinolyse- of kininogenesesysteem. De belangrijkste deelnemers aan de klassieke activeringsroute worden aangeduid als "componenten" van het systeem - met de letter "C"; deelnemers aan de alternatieve activeringsroute worden "factoren" genoemd. Ten slotte wordt een groep regulerende eiwitten van het complementsysteem onderscheiden.

Componenten, factoren en regulerende eiwitten van het serumcomplementsysteem

Aanvullende componenten	Hoeveelheid, mg/l
Componenten van het klassieke pad:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Alternatieve padfactoren:
Properdin	25
Factor B	1
Factor D	1
Membraan-aanvalscomplex:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Regulerende eiwitten:
C1-remmer	180
Factor H	500
Factor I	34

De eerste component van het complement bestaat uit drie subcomponenten: C1q, C1r en Cβ. Complementcomponenten zijn in het bloed aanwezig als precursors die zich niet binden aan vrije antigenen en antilichamen. De interactie tussen C1q en geaggregeerde immunoglobulinen B of M (antigeen + antilichaamcomplex) activeert de klassieke route van de complementreactie. Een ander complementactivatiesysteem is de alternatieve route, gebaseerd op properdine.

Activering van het complete complementsysteem resulteert in de cytolytische werking ervan. In de laatste fase van de activering van het complementsysteem wordt een membraan-aanvalscomplex gevormd, bestaande uit complementcomponenten. Dit membraan-aanvalscomplex dringt door tot in het celmembraan en vormt kanalen met een diameter van 10 nm. Naast de cytolytische componenten zijn C3a en C5a anafylatoxinen, omdat ze de afgifte van histamine door mestcellen veroorzaken en de chemotaxis van neutrofielen versterken, en C3c de fagocytose van complement-geladen cellen bevordert. Een alternatieve route voor de activering van het complementsysteem zorgt voor de eliminatie van virussen en afwijkende erytrocyten uit het lichaam.

Het complementsysteem heeft een beschermende functie, maar kan ook bijdragen aan schade aan lichaamseigen weefsels, bijvoorbeeld bij glomerulonefritis, systemische lupus erythematodes, myocarditis, enz. De totale complementactiviteit wordt uitgedrukt in hemolytische eenheden. De activiteit van het complementsysteem bij pasgeborenen is laag en bedraagt volgens sommige gegevens ongeveer 50% van de activiteit bij volwassenen (dit geldt voor C1, C2, C3, C4). In de eerste levensweek neemt het complementgehalte in het bloedserum echter snel toe en verschilt het vanaf de leeftijd van 1 maand niet van dat bij volwassenen.

Er zijn momenteel een aantal ziekten beschreven die gebaseerd zijn op een genetisch bepaalde deficiëntie van verschillende complementcomponenten. De overerving is meestal autosomaal recessief (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-remmer); alleen C1-remmerdeficiëntie is autosomaal dominant.

Een tekort aan C1-remmer manifesteert zich klinisch door angio-oedeem, dat meestal pijnloos is. In de regel is er geen roodheid van de huid. Als het oedeem in het strottenhoofd is gelokaliseerd, kan het ademhalingsfalen veroorzaken als gevolg van obstructie. Als een soortgelijk beeld optreedt in de darm (meestal in de dunne darm), ervaart de patiënt pijn, braken (vaak met gal) en frequente waterige ontlasting. Bij een tekort aan C1r, C2, C4 en C5 treden klinische verschijnselen op die kenmerkend zijn voor systemische lupus erythematodes (SLE-syndroom), hemorragische vasculitis (ziekte van Schönlein-Henoch), polymyositis en artritis. Een afname van het gehalte aan C3 en C6 manifesteert zich door recidiverende purulente infecties, waaronder pneumonie, sepsis en otitis.

Hieronder bekijken we de risicostructuren van verschillende ziekten die verband houden met een tekort aan factoren, componenten of regulerende eiwitten van het complementsysteem.

Fagocytose en natuurlijke immuniteit

De theorie van fagocytose is verbonden met de naam van II Mechnikov. Fylogenetisch gezien is fagocytose een van de oudste afweerreacties van het lichaam. In de loop van de evolutie is de fagocytische reactie aanzienlijk complexer en verbeterd. Fagocytose is blijkbaar een vroeg afweermechanisme van de foetus. Het niet-specifieke immuunsysteem wordt vertegenwoordigd door fagocyten, zowel circulerend (polymorfonucleaire leukocyten, monocyten, eosinofielen) als gefixeerd in weefsels (macrofagen, miltcellen, stellaatreticulo-endotheliocyten in de lever, alveolaire macrofagen in de longen, macrofagen in de lymfeklieren en microgliacellen in de hersenen). De cellen van dit systeem verschijnen in een relatief vroeg stadium van de foetale ontwikkeling - van de zesde tot de twaalfde week van de zwangerschap.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen microfagen en macrofagen. Microfagen zijn neutrofielen en macrofagen zijn grote mononucleaire cellen, ofwel vast weefsel ofwel circulerend, verwant aan monocyten. Een macrofaagreactie ontstaat iets later in de foetus.

Leukocyten met polymorfe kernen hebben een halfwaardetijd van slechts 6-10 uur. Hun functie is het vangen en intracellulair verteren van pyogene bacteriën, sommige schimmels en immuuncomplexen. Om deze functie te kunnen uitvoeren, is echter een heel complex van factoren nodig dat de migratie van polymorfonucleaire leukocyten reguleert en "stuurt". Dit complex omvat adhesiemoleculen: selectinen, integrinen en chemokinen. Het daadwerkelijke proces van het vernietigen van micro-organismen wordt uitgevoerd door het activeren van oxidasesystemen, waaronder superoxiden en peroxiden, evenals hydrolytische enzymen van granules: lysozym en myeloperoxidase. Korte peptiden, "defensinen" genaamd, spelen ook een belangrijke rol. Hun molecuul bestaat uit 29-42 aminozuren. Defensinen dragen bij aan de verstoring van de integriteit van membranen van bacteriële cellen en sommige schimmels.

Gedurende de foetale periode en zelfs gedurende de periode verkregen uit perifeer navelstrengbloed, hebben pasgeboren leukocyten een laag vermogen tot fagocytose en een lage mobiliteit.

Als het absorptievermogen van fagocyten bij pasgeborenen voldoende ontwikkeld is, is de laatste fase van de fagocytose nog niet optimaal en wordt deze pas later gevormd (na 2-6 maanden). Dit geldt vooral voor pathogene micro-organismen. Bij kinderen in de eerste 6 levensmaanden is het gehalte aan niet-enzymatische kationische eiwitten die betrokken zijn bij de laatste fase van de fagocytose laag (1,09 + 0,02), maar neemt vervolgens toe (1,57 ± 0,05). Kationische eiwitten omvatten lysozym, lactoferrine, myeloperoxidase, enz. Gedurende het leven fluctueert het percentage fagocytose, vanaf de eerste levensmaand, lichtjes, en bedraagt het ongeveer 40. Het bleek dat pneumokokken, Klebsiella pneumoniae en Haemophilus influenzae niet onderhevig zijn aan fagocytose, wat waarschijnlijk de hogere incidentie van pneumonie bij kinderen verklaart, vooral op jonge leeftijd, met een ernstiger beloop, vaak met complicaties (vernietiging van de longen). Daarnaast werd vastgesteld dat stafylokokken en gonokokken zelfs het vermogen behouden om zich voort te planten in het protoplasma van fagocyten. Tegelijkertijd is fagocytose een zeer effectief mechanisme van anti-infectiebescherming. Deze effectiviteit wordt ook bepaald door het grote absolute aantal zowel weefsel- als circulerende macrofagen en microfagen. Het beenmerg produceert tot (1...3)x10 ¹⁰ neutrofielen per dag, hun volledige rijpingstijd is ongeveer 2 weken. Tijdens infectie kan de productie van neutrofiele leukocyten aanzienlijk toenemen en de rijpingstijd kan afnemen. Bovendien leidt infectie tot de "rekrutering" van leukocyten die zich in het beenmerg afzetten, waarvan het aantal 10-13 keer groter is dan in het circulerende bloed. De activiteit van de gestimuleerde neutrofielen manifesteert zich in de reorganisatie van de processen van metabolisme, migratie, adhesie, het vrijkomen van de lading van korteketeneiwitten - defensinen, de implementatie van een zuurstof"explosie", absorptie van het object, de vorming van een spijsverteringsvacuole (fagosoom) en secretoire degranulatie. De activiteit van fagocytose versterkt het effect van opsonisatie, waaraan de fagocyt zelf, het object van fagocytose en eiwitten met opsoniserende eigenschappen coöperatief deelnemen. De rol van laatstgenoemde kan worden vervuld door immunoglobuline G, C3, C-reactief proteïne en andere eiwitten van de "acute fase" - haptoglobine, fibronectine, zuur α-glycoproteïne, α2-macroglobuline. De opsoniserende rol van factor H van het complementsysteem is zeer belangrijk. Het tekort aan deze factor wordt geassocieerd met de onvoldoende effectiviteit van fagocytaire bescherming bij pasgeborenen. Het vasculaire endotheel speelt ook een belangrijke rol bij de regulering van fagocytosereacties. Adhesiemoleculen fungeren als regulatoren van de deelname ervan aan dit proces: selectinen, integrinen en chemokinen.

Langlevende weefselmacrofagen afkomstig van monocyten worden voornamelijk geactiveerd door interferon-γ en T-lymfocyten. Deze laatste reageren met het CD40-kruisantigeen van het fagocytmembraan, wat leidt tot de expressie van stikstofoxidesynthese, CD80- en CD86-moleculen en de productie van interleukine 12. Deze ketens zijn noodzakelijk voor antigeenpresentatie in de keten van vorming van specifieke cellulaire immuniteit. Het fagocytosesysteem kan daarom momenteel niet alleen worden beschouwd als een evolutionair primitieve lijn van primaire, niet-specifieke bescherming.

Kinderen kunnen primaire en secundaire fagocytosestoornissen hebben. Primaire aandoeningen kunnen zowel microfagen (neutrofielen) als macrofagen (mononucleaire cellen) aantasten. Ze kunnen van generatie op generatie worden overgedragen, oftewel erfelijk zijn. Overdracht van fagocytische reactiestoornissen kan gekoppeld zijn aan het X-chromosoom (chronische granulomateuze ziekte) of autosomaal, vaker van het recessieve type, wat zich manifesteert door een afname van de bacteriedodende eigenschappen van het bloed.

Meestal uiten verstoringen van de fagocytaire reacties zich door vergrote lymfeklieren, frequente huid- en longinfecties, osteomyelitis, hepatosplenomegalie, enz. In dit geval zijn kinderen vooral vatbaar voor ziekten veroorzaakt door Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (spruw).

De studie van het relatieve en absolute aantal morfologische kenmerken van fagocyterende cellen, cytochemische kenmerken - de activiteit van myeloperoxidase, glucose-6-fosfaatdehydrogenase en functionele kenmerken (bijvoorbeeld de mobiliteit van micro- en macrofagen) - kan een argument vormen voor de veronderstelling dat het pathologische proces gebaseerd is op een fagocytosestoornis. Secundaire fagocytosestoornissen, die doorgaans verworven zijn, ontwikkelen zich tegen de achtergrond van medicamenteuze behandeling, bijvoorbeeld langdurig gebruik van cytostatica. Zowel primaire als secundaire fagocytosestoornissen kunnen worden gedefinieerd als overheersende stoornissen van chemotaxis, adhesie en intracellulaire splitsing van het object. Erfelijke of na ernstige ziekten of intoxicaties verworven stoornissen van het fagocytosesysteem kunnen een toename in de frequentie van bepaalde ziekten en de bijzonderheden van hun klinische manifestaties veroorzaken.