Specifieke immuniteit: ontwikkeling en vestiging

Specifieke immunologische reacties worden uitgevoerd door het immuunsysteem van het lichaam, dat bestaat uit de centrale en perifere organen van de immunogenese. Specifieke immuniteit bij blootstelling aan een bepaald antigeen wordt uitgevoerd door T- en B-lymfocyten. De intra-uteriene periode vertoont een intensieve dynamiek van rijping van het lymfestelsel.

De opeenvolgende verandering van verschillende stadia van celrijping van de B- en T-systemen kan worden gecontroleerd door immunologische merkers van de overeenkomstige stadia van rijping of differentiatie.

Differentiatiemarkers van cellen die betrokken zijn bij de immuunreactie

CD-marker	Type cel dat de marker draagt	Functie
CD1	T-lymfocyt	Deelname aan antigeenpresentatie
CD2	T-lymfocyt	Adhesie van cytotoxische T-lymfocyten aan het endotheel, aan de epitheelcellen van de thymusklier
SDZ	T-lymfocyt	Geleiding van het T-celactiveringssignaal, een merker van de meeste volwassen T-lymfocyten
CD4	T-lymfocyt	Co-receptor voor TCR, marker van T-helpercellen
CD8	T-lymfocyt	Rijping en selectie van GCS-beperkte lymfocyten in de thymusklier, een marker van cytotoxische T-lymfocyten
CD25	T-, B-, NK-cellen, thymocyten, macrofagen	Inductie van de activiteit en proliferatie van T- en B-lymfocyten, natuurlijke killercellen, thymocyten en macrofagen, α-subeenheid van de receptor voor IL-2
CD28	T-lymfocyt	TCR-onafhankelijk costimulerend signaalmolecuul
СDЗ0	T-lymfocyt	Het doorgeven van een signaal om apoptose van T-lymfocyten te activeren
CD5	T- en B-lymfocyt	Specifiek voor auto-immuunziekten
CD9	B-lymfocyt	Aanwezig op pre-B-cellen, verantwoordelijk voor bloedplaatjesaggregatie en -activering
CD19, 20, 21	B-lymfocyt	Regulering van de activering en proliferatie van B-lymfocyten
CD22	B-lymfocyt	Verantwoordelijk voor de adhesie aan erytrocyten, T- en B-lymfocyten, monocyten en neutrofielen
CD40	B-lymfocyt	Activering, proliferatie en differentiatie van B-cellen
CD16	Natuurlijke moordenaar	Activering van antigeenafhankelijke complement-gemedieerde cytotoxiciteit en cytokineproductie
CD56	Natuurlijke moordenaar	Activering van cytotoxiciteit en cytokineproductie
CD94	Natuurlijke moordenaar	Remming/activering van de cytotoxiciteit van natuurlijke killercellen
CD11α CD18	Monocyt Granulocyt	Adhesie van leukocyten aan endotheel en leukocyt aan leukocyt
CD11β CD18	Monocyt Granulocyt	Adhesie van monocyten en neutrofielen aan het endotheel, opsonisatie van complementgebonden deeltjes
C11c CD18tov	Monocyt Granulocyt	Adhesie van monocyten en granulocyten aan het endotheel, fagocytische receptor bij ontstekingen
CD45	Granulocyt	Receptor voor tyrosinefosfatase
CD64	Macrofagen	Activering van macrofagen
CD34	Stamcel of toegewijde kolonievormende voorloper	Aanhechting van lymfocyt L-selectine aan endotheel, aanhechting van stamcellen aan beenmergstroma

B-lymfocytdifferentiatiemarkers

Pro/pre-B-1-cel	Grote pre-B-97-N-cel	Kleine pre-B-97-II-cel	Onrijpe B-cel	Volwassen B-cel
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T-lymfocytdifferentiatiemarkers

Pro-T-cellen TH	Pre-T-cellen	Onrijpe TN T-cellen	DP-cellen	Volwassen
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Herschikking

De ontwikkeling van alle systemen van zowel aspecifieke als specifieke immuniteit, voornamelijk cellulair, begint rond de 2-3 weken, wanneer multipotente stamcellen worden gevormd. De gemeenschappelijke stamcelvoorloper van alle subpopulaties van lymfocyten, neutrofiele leukocyten en monocyten kan worden geïdentificeerd als een CD34+ T-cel.

T-precursoren ondergaan een rijpingscyclus in de thymus en ondergaan daar negatieve en positieve selectieprocessen, met als resultaat de eliminatie van meer dan 90% van de lymfoïde cellen die potentieel gevaarlijk zijn voor het lichaam wat betreft het risico op auto-immuunreacties. De cellen die na selectie overblijven, migreren en bevolken de lymfeklieren, de milt en de lymfeklierfollikels.

In de derde maand wordt al een positieve blasttransformatiereactie op fytohemagglutinine waargenomen, die samenvalt met de splitsing van de thymus in de cortex en het medullair deel. Tussen de 9e en 15e levensweek verschijnen tekenen van functionerende cellulaire immuniteit. De vertraagde overgevoeligheidsreactie ontstaat in latere stadia van de intra-uteriene ontwikkeling en bereikt zijn hoogtepunt na de geboorte - tegen het einde van het eerste levensjaar.

Het primaire lymfoïde orgaan, de thymus, wordt aangelegd rond de 6e week en rijpt histomorfologisch uit rond de zwangerschapsduur van ongeveer 3 maanden. Vanaf 6 weken beginnen HLA-antigenen in de foetus te worden getypeerd. Dit betekent dat de foetus al vanaf deze periode een "immunologische persoonlijkheid" ontwikkelt met een individueel constitutioneel antigeenportret en vele constitutionele kenmerken in alle reacties van het immuunsysteem. Vanaf de 8e-9e week verschijnen er kleine lymfocyten in de thymus. Deze worden herkend als afstammelingen van lymfoïde cellen die eerst vanuit de dooierzak en later vanuit de lever of het beenmerg migreerden. Vervolgens is er een sterke toename van het aantal lymfocyten in het perifere bloed van de foetus - van 1000 in 1 mm³ ⁱⁿ de 12e week tot 10.000 in 1 mm³ ⁱⁿ de 20e-25e week.

Onder invloed van humorale stimulatoren en deels de lokale micro-omgeving kunnen T-lymfocyten de functies van cytotoxische cellen, helpers, suppressors en geheugencellen overnemen. Tegen de tijd van de geboorte is het absolute aantal T-lymfocyten bij een kind hoger dan bij een volwassene, en functioneel is dit systeem behoorlijk capabel, hoewel veel kenmerken van de T-lymfocytfunctie lager liggen dan bij oudere kinderen en volwassenen. Ze hebben een verminderd vermogen om interleukine 4 en 5, interferon-γ en het CD40β-antigeen, dat nodig is voor de organisatie van de interactie tussen de T- en B-systemen in de immuunrespons, te produceren, en het CD40β-antigeen, dat nodig is voor de organisatie van de interactie tussen de T- en B-systemen in de immuunrespons, wordt zwak tot expressie gebracht.

De kenmerken van de immuunrespons worden grotendeels bepaald door het vermogen van de betrokken cellen om humorale communicatiestoffen te produceren en cytokines of interleukines te reguleren. Enkele tientallen van dergelijke informatie- en regulerende moleculen zijn al geïdentificeerd en kwantitatief bestudeerd in wetenschappelijk onderzoek. In de klinische immunologie wordt de grootste waarde gehecht aan de identificatie van 10-15 biologisch actieve stoffen uit deze groep.

Vroege morfologische en functionele rijping van de thymus valt samen met de gevorderde ontwikkeling van het T-celsysteem. Er zijn reacties van transplantaatafstoting beschreven vanaf de twaalfde week van de zwangerschap. Tegen de tijd van de geboorte heeft het lymfeweefsel van de thymus al aanzienlijke afmetingen.

De eerste perifere lymfeklieren worden gevormd vanaf de derde maand van de zwangerschap, maar hun "populatie" met lymfoïde elementen vindt pas plaats in de volgende (vierde) maand. Lymfeklieren en de vorming van het maag-darmkanaal worden pas na de 21e week van de zwangerschap gevormd.

Differentiatie van B-cellen begint ook in de lever of het beenmerg, en deze differentiatie is nauw verbonden met het Bruton-tyrosinekinasegen. Zonder dit gen is differentiatie onmogelijk en zal het kind lijden aan agammaglobulinemie. Tijdens de differentiatie van B-lymfocyten vindt deletierecombinatie met immunoglobulinegenen plaats. Dit stelt B-cellen in staat de structuur van immunoglobuline M op hun oppervlak te presenteren en, als gevolg daarvan, te migreren en zich te herbevolken in de milt en lymfeklieren. Gedurende een lange periode van intra-uteriene ontwikkeling blijven de dominante B-cellen in de lever en het perifere bloed pre-B-lymfocyten, die zware M-globulineketens in hun cytoplasma bevatten, maar geen oppervlaktereceptoren voor immunoglobulinen dragen. Het aantal van deze cellen neemt aanzienlijk af tegen de tijd van de geboorte. De transformatie van pre-B-cellen naar cellen die immunoglobulinen kunnen produceren, vindt plaats onder invloed van thymusfactoren. Voor de uiteindelijke rijping van B-cellen met de mogelijkheid van hun transformatie tot plasmacellen is de deelname van de directe micro-omgeving noodzakelijk, dat wil zeggen stroma-elementen van de lymfeklieren, groepslymfollikels van de darm en de milt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Specifieke immuniteit en interleukinen

Interleukine	Bron van onderwijs	Functies
IL-1	Macrofagen, dendritische cellen, fibroblasten, NK-cellen, endotheelcellen	Versnelling van antigeenpresentatie, stimuleert de productie van IL-2 door Th-cellen, rijping van B-lymfocyten, pro-inflammatoire en pyrogene werking
IL-2	Geactiveerde T-lymfocyten (voornamelijk Th1)	Groeifactor voor T- en B-lymfocyten, activeert de differentiatie van Th- en cytotoxische T-lymfocyten, stimuleert NK-cellen en Ig-synthese door B-lymfocyten
IL-3	T-cellen en stamcellen	Plasmacelgroeifactor, multikoloniestimulerende factor
IL-4	Th2-cellen, mestcellen	Differentiatie van Th0 naar Th2-cellen, B-differentiatie, versnelling van IgE-synthese, groei van plasmacellen, onderdrukt de vorming van cytotoxische lymfocyten en NK-cellen, onderdrukt de vorming van interferon-γ
IL-5	Th2-cellen	Versnelling van de synthese van immunoglobulinen, met name IgA, versnelling van de productie van eosinofielen
IL-6	T- en B-lymfocyten, macrofagen, fibroblasten, endotheelcellen	Versnelling van de immunoglobulinesynthese, stimuleert de proliferatie van B-lymfocyten, hepatocytgroeifactor, antivirale bescherming
IL-7	Stromacellen, fibroblasten, endotheelcellen, T-lymfocyten, beenmergcellen	Versnelling van de groei van pre-T- en pre-B-cellen
IL-8	T-cellen, macrofagen, endotheelcellen, fibroblasten, hepatocyten	Activering van neutrofielen, chemoattractant voor lymfocyten, neutrofielen, macrofagen en eosinofielen
IL-9	Th2-cellen	Synergisme met IL-4 bij het verhogen van de IgE-synthese, de groei van plasmacellen en het stimuleren van de proliferatie van T-lymfocyten en basofielen
IL-10	Th0- en Th2-cellen, CD8+, macrofagen, dendritische cellen	Factor die de synthese van pro-inflammatoire cytokinen remt, de functies van macrofagen onderdrukt en de groei van B-lymfocyten en mestcellen versnelt
IL-12	Macrofagen, neutrofielen, B-lymfocyten en dendritische cellen	Stimulatie van natuurlijke killercellen, rijping van lymfocytcytotoxiciteit, stimuleert de groei en differentiatie van TM-cellen in Th1-cellen, remt de synthese van IgE, een pro-inflammatoire cytokine
IL-13	Th2-cellen en mestcellen	Versnelling van de IgE-synthese, versnelling van de groei van B-lymfocyten, remming van de activering van macrofagen
IL-14	T- en B-lymfocyten	Vermindert de Ig-productie, verhoogt de proliferatie van B-lymfocyten
IL-15	Monocyten en epitheelcellen	Groeifactor voor T-lymfocyten, activeert de differentiatie van Th- en cytotoxische T-lymfocyten, stimuleert NK-cellen en Ig-synthese door B-lymfocyten
IL-16	Eosinofielen, CD8+, mestcellen	Activeert chemotaxis van Th-cellen, eosinofielen en monocyten
IL-17	Geheugen T-cellen en NK-cellen	Verbetert de productie van IL-6, IL-8, verbetert de expressie van ICAM-1, stimuleert de activiteit van fibroblasten
IL-18	Macrofagen	Versnelling van de interferon-γ-synthese
IL-19	Monocyten	IL-10 homoloog
IL-20	Keratinocyten	Speelt een rol bij huidontstekingen bij psoriasis
IL-21	T-lymfocyten en mestcellen	Verbetert de proliferatie van T-, B-lymfocyten en NK-cellen
IL-22	T-lymfocyten	IL-10 homoloog
IL-23	Geactiveerde dendritische cellen	Verhoogt de proliferatie van CD4+ geheugen-T-lymfocyten en stimuleert de productie van interferon-γ
IL-24	Geactiveerde monocyten, T-lymfocyten	IL-10 homoloog
IL-25	Stromacellen uit het beenmerg	Verhoogt de productie van Th2-cytokinen
IL-26	Geactiveerde monocyten, T-lymfocyten, NK-cellen	IL-10 homoloog
Interferon-γ	T-cellen	Activering van macrofagen, remming van IgE-synthese, antivirale activiteit
Tumornecrosefactor	Monocyten, macrofagen, T- en B-lymfocyten, neutrofielen, NK-cellen, endotheelcellen	Induceert de synthese van IL-1 en IL-6 door macrofagen, de vorming van acute fase-eiwitten, stimuleert angiogenese, induceert apoptose, hemorragische necrose van tumoren
Chemokines (RANTES, MIP, MCP)	T-cellen, endotheel	Chemoattractant (chemokine) voor monocyten, eosinofielen, T-cellen

Relatief rijpe B-lymfocyten worden herkend aan de aanwezigheid van immunoglobuline-antigeenreceptoren op hun oppervlak. In de lever worden dergelijke cellen na 8 weken gedetecteerd. Aanvankelijk zijn dit receptoren voor immunoglobulinen G en M, later voor A. Na de 20e week worden cellen met receptoren al gedetecteerd in de milt en het perifere bloed.

Het vermogen van de B-systeemcellen om antilichamen te produceren, is bij de foetus bevestigd vanaf de 11e-12e week. De foetus ontwikkelt op zijn vroegst het vermogen om immunoglobuline M te vormen (vanaf de 3e maand), iets later immunoglobuline B (vanaf de 5e maand) en immunoglobuline A (vanaf de 7e maand). Het tijdstip waarop immunoglobuline D in de prenatale periode wordt aangemaakt, is nog niet voldoende onderzocht. De eigen productie van immunoglobuline E door de foetus wordt vanaf de 11e week gedetecteerd in de longen en lever, en vanaf de 21e week in de milt. Veel lymfocyten die immunoglobuline E dragen, worden aangetroffen in het navelstrengbloed, maar het gehalte aan immunoglobuline E zelf is zeer laag. Tot de 37e week van de zwangerschap bedraagt dit niet meer dan 0,5 IE/ml. Op de leeftijd van 38 weken is immunoglobuline E bij 20% van de pasgeborenen vastgesteld, en na de 40e week bij 34%.

Over het algemeen is de synthese van immunoglobulinen tijdens de intra-uteriene ontwikkeling zeer beperkt en wordt deze alleen versterkt door antigeenstimulatie (bijvoorbeeld door intra-uteriene infectie). De humorale immuunrespons van de foetus en pasgeborene verschilt aanzienlijk van de respons van een ouder kind of een volwassene, zowel kwalitatief als kwantitatief.

Tegelijkertijd worden tijdens de intra-uteriene ontwikkeling sommige maternale immunoglobulinen transplacentair overgedragen aan de foetus. Van deze laatste heeft immunoglobuline B dit vermogen. De overdracht van materneel immunoglobuline M aan de foetus is alleen mogelijk dankzij een verhoogde permeabiliteit van de placenta. Dit wordt doorgaans alleen waargenomen bij gynaecologische aandoeningen van de moeder, bijvoorbeeld bij endometritis. Andere klassen maternale immunoglobulinen (A, E, D) worden niet transplacentair overgedragen.

De aanwezigheid van selectief transport van materneel immunoglobuline B via de placenta kan worden beschouwd als een belangrijke factor in de perinatale adaptatie. Deze overgang begint na de 12e week van de zwangerschap en neemt toe met de duur ervan. Het is zeer belangrijk dat het kind van de moeder een breed scala aan specifieke antilichamen ontvangt, zowel antibacterieel als antiviraal, die hem beschermen tegen de diverse pathogenen waarmee zijn moeder in aanraking is gekomen en die belangrijk zijn in de lokale omgeving. De overgang van immunoglobuline B2 via de placenta verloopt bijzonder soepel.

Het is duidelijk dat de omgekeerde overdracht van foetale immunoglobulinen en zelfs lymfocyten van het kind naar het bloed van de moeder mogelijk is, zij het in een onbeduidende hoeveelheid, wat een risico vormt voor haar immunisatie tegen alloantigenen van foetale immunoglobulinen. Aangenomen wordt dat dit mechanisme belangrijk kan zijn bij de vorming van het mechanisme voor de onderdrukking van de alloantigeensynthese door de foetus. Immunodepressie van een vrouw en wederzijdse immunologische tolerantie tijdens de zwangerschap zijn evolutionair ontwikkelde aanpassingen die, ondanks het antigene verschil tussen moeder en foetus, een normaal verloop van de zwangerschap en de tijdige geboorte van kinderen mogelijk maken.

Na de geboorte fluctueert de verhouding T- en B-cellen in het bloed van pasgeborenen aanzienlijk. Het gehalte aan T- en B-lymfocyten in het perifere bloed van pasgeborenen is hoger en neemt af met de leeftijd. Een meer uitgesproken blasttransformatiereactie is ook opmerkelijk – zowel spontaan als gestimuleerd door fytohemagglutinine. Functioneel gezien zijn lymfocyten echter minder actief, wat enerzijds wordt verklaard door immunodepressie door stoffen die tijdens de zwangerschap vanuit het lichaam van de vrouw worden overgedragen, en anderzijds door de afwezigheid van antigene stimulatie van de foetus in utero. Bewijs voor dit laatste is een toename van het gehalte aan immunoglobulinen A en, in mindere mate, immunoglobulinen M bij pasgeborenen die een intra-uteriene infectie hebben doorgemaakt of daaraan lijden.

Een zeer complex mechanisme van differentiatie en "leren" manifesteert zich in de selectie van klonen die in staat zijn antilichamen te produceren tegen factoren van de normale habitat, of in de actieve verlenging van dergelijke reacties. We kunnen spreken van perinatale aspecten van de vorming van allergene tolerantie of allergische predispositie (atopische diathese). De ontwikkeling van tolerantie voor allergenen (atopenen) in de intra-uteriene periode vindt plaats onder invloed van de allergenen zelf, die gemakkelijk de placentabarrière binnendringen, maar voornamelijk door de penetratie van allergeen-antilichaam-immuuncomplexen. Het onvermogen van allergenen en immuuncomplexen om tolerantie te veroorzaken, wordt vaak de oorzaak van intra-uteriene sensibilisatie. De afgelopen decennia is er een wijdverspreide prevalentie van voedselallergieën geweest en het belang van intra-uteriene sensibilisatie is overtuigend bevestigd.

Tijdens de ontwikkeling van allergische reactiviteit kunnen de kenmerken van de eerste "contacten" van het immuunsysteem met antigenen of allergenen uit de externe omgeving een mogelijke en significante impact hebben. Het is gebleken dat al in de eerste levensuren de kennismaking met antigenen die verband houden met de competentie van de responsketens die afkomstig zijn van cytokinen van een van de T-helpersubpopulaties - Th1 of Th2 - doorslaggevend kan zijn voor de daaropvolgende ontwikkeling van atopische diathese. De dominantie van Th2-productie aan het einde van het intra-uteriene leven is adaptief van aard en is gericht op het beschermen van de placenta tegen mogelijke Th-toxiciteit. Deze dominantie kan nog enige tijd na de geboorte aanhouden. Gedurende deze periode wordt het fenomeen van een "open venster" voor externe sensibilisatie en de lancering van een stereotype voor reacties van atopische reactiviteit opgemerkt. Volgens voorlopige gegevens kan het beschermen van een kind tegen contact met atopenen of competitieve blootstelling aan antigenen, waaronder Th-helperpopulaties, een voorbeeld worden van ‘georganiseerde vroege ervaring’ voor het immuuncompetente systeem, wat leidt tot de meest effectieve preventie van allergische ziekten.

Er is ook voldoende bewijs voor het belang van specifieke allergenen die de pasgeborene in de eerste uren en dagen van zijn leven beïnvloeden. Het gevolg van een dergelijke "vroege ervaring" of kennismaking met een allergeen kan zijn dat er klinisch significante sensibilisatie optreedt bij detectie ervan na vele levensjaren. In de complexe immunologische herstructurering van de primaire adaptatie van de pasgeborene is de rol van een andere deelnemer of adaptatiemechanisme evolutionair bepaald - dit zijn de eigenaardigheden van de voeding van de pasgeborene, de speciale functies van het moederbiest en de moedermelk vanaf de allereerste uren na de geboorte.