Antifosfolipidensyndroom

Het antifosfolipidensyndroom (APS) wordt gekenmerkt door een specifiek klinisch en laboratoriumsymptoomcomplex, waaronder veneuze en/of arteriële trombose, verschillende vormen van obstetrische pathologie (voornamelijk habituele miskraam), trombocytopenie, evenals andere neurologische, hematologische, cutane en cardiovasculaire syndromen bij aanwezigheid van antifosfolipidenantilichamen (aPL) in het circulerende bloed. Tot aPL behoren lupus anticoagulans (LA) en antilichamen tegen cardiolipine (aCL), die reageren met antigene determinanten van negatief geladen membraanfosfolipiden of fosfolipidebindende eiwitten (bèta2-glycoproteïne-1, annexine V).

APS komt alleen of in combinatie met andere auto-immuunziekten voor, met name systemische lupus erythematodes (SLE).

APS wordt gedefinieerd op basis van de consensuscriteria voor de internationale classificatie die in 2006 in Sydney is aangenomen [ 1 ]. Het vereist klinische criteria zoals vasculaire (veneuze of arteriële) trombose of morbiditeit tijdens de zwangerschap, en een laboratoriumcriterium gebaseerd op aanhoudende antifosfolipide-antilichamen die bij twee of meer gelegenheden aanwezig zijn met een tussenpoos van ten minste 12 weken. Antifosfolipide-antilichamen die in de laboratoriumcriteria worden geaccepteerd, omvatten lupus anticoagulans (LAC), anticardiolipine (aCL) en anti-β 2 -glycoproteïne I (anti-β 2 GPI) IgG en IgM.

Epidemiologie

De gerapporteerde jaarlijkse incidentie van APS bedroeg 2,1 per 100.000 mensen, terwijl de geschatte prevalentie 50 per 100.000 inwoners bedroeg [ 2 ]

Volgens Amerikaanse auteurs bedraagt de incidentie van het antifosfolipidensyndroom onder de bevolking 5%. Bij patiënten met een habituele miskraam bedraagt het antifosfolipidensyndroom 27-42%, volgens andere onderzoekers 30-35%. Zonder behandeling treedt embryo-/foetussterfte op bij 85-90% van de vrouwen met auto-antilichamen tegen fosfolipiden. De incidentie van secundair antifosfolipidensyndroom bij vrouwen is 7-9 keer hoger dan bij mannen, wat waarschijnlijk te wijten is aan de grotere vatbaarheid van vrouwen voor systemische bindweefselziekten.

Het uitzonderlijke belang van de behandeling van het antifosfolipidensyndroom is dat de belangrijkste complicatie van de ziekte trombose is. Het is vooral belangrijk dat:

• Bij 22% van de vrouwen met het antifosfolipidensyndroom is er sprake van trombose in de voorgeschiedenis, bij 6,9% van de vrouwen is er sprake van trombose van de hersenvaten;
• 24% van alle trombotische complicaties ontstaat tijdens de zwangerschap en de periode na de bevalling.

Het risico op trombotische complicaties neemt toe tijdens de zwangerschap en in de postpartumperiode, omdat er een fysiologische toename is van het stollingspotentieel van het bloed tegen de achtergrond van hypervolemie.

Oorzaken antifosfolipidensyndroom

Het antifosfolipidensyndroom kan primair zijn, wanneer er geen bewijs is van een auto-immuunziekte, of secundair aan auto-immuunprocessen zoals systemische lupus erythematodes (SLE), in 40% van de gevallen.[ 3 ]

Ondanks de actieve studie naar de mechanismen van APS-ontwikkeling blijft de etiologie van deze ziekte onduidelijk. Het is bekend dat infectieuze agentia in sommige gevallen de productie van aPL kunnen veroorzaken. [ 4 ]

Een toename van aPL-titers wordt waargenomen tegen de achtergrond van virale infecties [hepatitis C-virus, HIV, cytomegalovirus, adenovirus, herpes zoster-virus (Herpes zoster), rubella, mazelen, enz.], bacteriële infecties (tuberculose, stafylokokken- en streptokokkeninfecties, salmonellose, chlamydia), spirochetose (leptospirose, syfilis, borreliose), parasitaire infecties (malaria, leishmaniasis, toxoplasmose).

Genetische risicofactoren verhogen het risico op trombose geassocieerd met antifosfolipidenantilichamen, zoals mutaties in stollingsfactoren. Er is gemeld dat HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 en C4-nullallelen geassocieerd zijn met het antifosfolipidensyndroom.[ 5 ] Uit familie- en populatieonderzoeken is gebleken dat de loci die het meest waarschijnlijk betrokken zijn bij de vatbaarheid voor het ontwikkelen van aPL en APS HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 en DQ8 zijn, en in het bijzonder lijken HLA-DR4 en HLA-DRw53 de loci te zijn die het meest vertegenwoordigd zijn in verschillende etnische groepen.[ 6 ]

Een van de eerste genetische risicofactoren voor het antifosfolipidensyndroom die buiten de HLA-regio werd ontdekt, was een polymorfisme van het β2GPI-gen. Een recente meta-analyse [ 7 ] vond een verband tussen het β2GPI Val/Leu247-polymorfisme en het antifosfolipidensyndroom, en functionele studies vonden een correlatie tussen deze variant en de productie van antilichamen tegen β2GPI. [ 8 ]

Andere genen die een rol kunnen spelen in de etiologie van APS zijn onder meer genen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie, zoals Toll-like receptor 4 (TLR4) en Toll-like receptor 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], evenals bij bloedplaatjesadhesie, zoals integrine-subeenheid alfa 2 (GP Ia) en integrine-subeenheid bèta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] bij patiënten die trombotische voorvallen hebben doorgemaakt. Andere genen zijn onder meer genen die betrokken zijn bij de bloedstollingscascade, zoals proteïne C-receptor (PROCR) en Z-afhankelijke proteïneremmer (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

In totaal werden in 22 onderzoeken 16 genen gevonden die geassocieerd zijn met trombotische PAPS: PF4V1 (plaatjesfactor 4 variant 1), SELP (selectine P), TLR2 (Toll-like receptor 2), TLR4 (Toll-like receptor 4), SERPINE1 (Serpine-familielid E 1), B2GP1 (beta-2-glycoproteïne I), GP Ia (integrine alfa 2-subeenheid), GP1BA (plaatjesglycoproteïne Ib alfa-subeenheid), F2R (coagulatiefactor II-receptor), F2RL1 (coagulatiefactor II-receptor-achtige receptor 1), F2 (coagulatiefactor II), TFPI (weefselfactorpadremmer), F3 (coagulatiefactor III), VEGFA (vasculaire endotheliale groeifactor A), FLT1 (FMS-gerelateerde tyrosinekinase 1), en TNF (tumornecrosefactor).[ 15 ],[ 16 ]

Pathogenese

De pathogenese berust op veneuze en arteriële trombose (niet-inflammatoir), die in elk deel van het vaatbed kan optreden.

Ondanks de actieve studie naar de pathogenese van het antifosfolipidensyndroom, blijft het onbekend of de aanwezigheid van aPL alleen leidt tot de ontwikkeling van trombose, waarom trombose zich niet manifesteert bij sommige patiënten met verhoogde aPL-titers, en waarom het catastrofale antifosfolipidensyndroom zich niet in alle gevallen ontwikkelt. De voorgestelde tweefactorhypothese beschouwt de aanwezigheid van aPL als een potentiële risicofactor voor trombose, wat zich manifesteert in de aanwezigheid van een andere trombofiele factor.

Er bestaan primaire (genetisch bepaalde) en secundaire (verworven, symptomatische) vormen van trombofilie. Deze verschillen van elkaar in etiologie, aard van de bloedstelpingsstoornissen, complicaties en prognose. Ze vereisen een gedifferentieerde aanpak van preventie en behandeling, maar gaan vaak gepaard met vergelijkbare klinische verschijnselen.

Primaire (genetisch bepaalde) en verworven varianten van trombofilie bij patiënten met veneuze trombose

Primaire (genetisch bepaalde) trombofilie: -

• polymorfisme G1691A in het gen van bloedstollingsfactor V (factor V Leiden);
• polymorfisme G20210A in het protrombinegen (bloedstollingsfactor II);
• homozygoot genotype 677TT in het gen dat codeert voor methyleentetrahydrofolaatreductase;
• tekort aan natuurlijke anticoagulantia [antitrombine III (AT III), proteïnen C en S];
• kleverige bloedplaatjessyndroom;
• hyperhomocysteïnemie;
• verhoogde activiteit of hoeveelheid stollingsfactor VIII;
• zeldzame oorzaken (dysfibrinogenemie, deficiëntie van factoren XII, XI, heparinecofactor II, plasminogeen).

Verworven voorwaarden:

• kwaadaardige gezwellen;
• chirurgische ingrepen;
• trauma (vooral breuken van lange botten);
• zwangerschap en postpartumperiode;
• het gebruik van orale anticonceptiva, substitutietherapie in de postmenopauzale periode;
• immobilisatie;
• myeloproliferatieve ziekten (polycythaemia vera, trombocytemie, myeloproliferatieve veranderingen, essentiële trombocytemie);
• hyperhomocysteïnemie;
• congestief hartfalen;
• nefrotisch syndroom (verlies van AT III in de urine);
• hyperviscositeit;
• macroglobulinemie (ziekte van Waldenström);
• myeloomziekte;
• antifosfolipidensyndroom;
• permanente centrale veneuze katheter;
• inflammatoire darmziekte;
• obesitas.

APS, een variant van hematogene trombofilie (het belangrijkste criterium is veneuze trombose), is een veelvoorkomende vorm van hematogene trombofilie. Het aandeel ervan bij flebotrombose van verschillende lokalisaties varieert van 20 tot 60%. De werkelijke prevalentie van APS bij patiënten met veneuze trombose blijft echter onduidelijk. Momenteel is APS een algemeen medisch probleem, waarvan de studie zich al lang niet meer beperkt tot reumatische aandoeningen, met name systemische lupus erythematodes (SLE), waarbij deze vorm van auto-immuun hematogene trombofilie het meest grondig is bestudeerd. Vanwege de onvoorspelbaarheid en diversiteit van klinische manifestaties kan APS een van de meest mysterieuze vormen van hematogene trombofilie in de kliniek voor inwendige ziekten worden genoemd.

Trombotische aandoeningen bij APS kunnen door de volgende mechanismen veroorzaakt worden.

Onderdrukking van de activiteit van de fysiologische anticoagulantia proteïnen C en B, AT III (vermindering van heparine-afhankelijke activering), leidend tot trombinemie.

Onderdrukking van fibrinolyse:

• toename van plasminogeen activator-remmer (PA1);
• remming van factor XII-afhankelijke fibrinolyse/

Activering of beschadiging van endotheelcellen:

• verbetering van de procoagulante activiteit van endotheelcellen;
• verhoogde expressie van weefselfactor en adhesiemoleculen;
• verminderde prostacyclinesynthese;
• verhoging van de productie van von Willebrand-factor;
• verstoring van de functionele activiteit van trombomoduline, inductie van apoptose van endotheelcellen.

Activering en aggregatie van bloedplaatjes worden veroorzaakt door de interactie van aPL met proteïne-fosfolipidecomplexen van de membraanoppervlakken van bloedplaatjes, verhoogde synthese van tromboxaan en een verhoging van het niveau van de bloedplaatjesactiverende factor

Het vermogen van anti-endotheliale antilichamen en antilichamen tegen bèta-glycoproteïne-1 om te reageren met verschillende antigenen van het endotheelcelmembraan van intravalvulaire capillairen en het oppervlakkige endocardium met de ontwikkeling van histiocytair-fibroplastische infiltratie van de kleppen, focale fibrose en verkalking, en klepdeformatie.

In een experimenteel model van aPL-geassocieerd foetaal verlies werden gegevens verkregen die het grote belang van tumornecrosefactor-a (TNF-a) hierbij bevestigden.

Symptomen antifosfolipidensyndroom

Klinische manifestaties van APS [ 17 ]

Vaak (>20% van de gevallen)

• Veneuze trombo-embolie.
• Trombocytopenie.
• Miskraam of verlies van de foetus.
• Hartaanval of voorbijgaande ischemische aanval.
• Migraine.
• Livedo-gaas.

Zeldzaam (10-20% van de gevallen)

• Hartklepziekte.
• Preeclampsie of eclampsie.
• Vroeggeboorte.
• Hemolytische anemie.
• Ischemische hartziekte.

Zeer zeldzaam (<10% van de gevallen)

• Epilepsie.
• Dementie.
• Chorea.
• Afsluiting van de netvliesslagader.
• Pulmonale hypertensie.
• Veneuze zweer op het been.
• Gngren.
• Osteonecrose.
• Nefropathie.
• Mesenteriale ischemie.

<1% van de gevallen

• Bijnierbloeding.
• Transversale myelitis.
• Syndroom van Budd-Chiari.
• Syndroom van Sneddon.
• Respiratoir distress syndroom.
• Syndroom van Addison.
• Regeneratieve nodulaire hyperplasie van de lever.
• Osteonecrose.
• Huidnecrose.

Hoewel cardiale manifestaties van APS niet zijn opgenomen in de diagnostische criteria voor deze ziekte, blijven cardiale laesies belangrijke manifestaties van niet-trombotische vasculopathie en kunnen ze variëren van asymptomatische klepletsels tot levensbedreigend myocardinfarct.

Cardiologische manifestaties van het antifosfolipidensyndroom

Diagnose	Frequentie van voorkomen in APS, %
Kleppathologie Vegetaties (pseudo-infectieuze endocarditis) Verdikking, fibrose en verkalking van de klepbladen Klepdisfunctie (meestal insufficiëntie)	- Meer dan 1 Meer dan 10 Meer dan 10
Myocardinfarct: trombose van grote takken van kransslagaders intramyocardiale trombose restenose na coronaire bypassoperatie restenose na percutane transluminale coronaire angioplastiek	Meer dan 1 Meer dan 1
Verminderde systolische of diastolische functie van de ventrikels (chronische ischemische disfunctie)	Meer dan 1
Intracardiale trombose	Minder dan 1
Arteriële hypertensie	Meer dan 20
Pulmonale hypertensie	Meer dan 1

Arteriële hypertensie bij antifosfolipidensyndroom

Een frequent klinisch teken van het antifosfolipidensyndroom (tot 28-30%). Het kan worden veroorzaakt door intrarenale ischemie als gevolg van trombotische microangiopathie, trombose van grote niervaten, nierinfarct, trombose van de abdominale aorta. Arteriële hypertensie bij APS is vaak labiel, in sommige gevallen stabiel en kwaadaardig. Voor artsen is de combinatie van arteriële hypertensie met een karakteristieke huidafwijking zoals reticulaire livedo en trombose van cerebrale vaten belangrijk, wat bekend staat als het Sneddon-syndroom.

Schade aan de hartkleppen wordt aangetroffen bij 30-80% van de patiënten met zowel APS bij SLE als primaire APS. Verdikking van de klepbladen (in de mitralisklepcup) is de meest voorkomende cardiale manifestatie bij patiënten met positieve aPL, zelfs bij afwezigheid van vasculaire of obstetrische pathologie bij zowel primaire als secundaire APS (bij SLE). Verdikking van de tricuspidalisklep treedt op in ongeveer 8% van de gevallen. Aangenomen wordt dat kleplaesies vaker voorkomen bij primaire APS en geassocieerd zijn met de aPL-titer. Kleplaesies bij APS lijken op die bij SLE: verdikking van de klepbladen (meer dan 3 mm), asymmetrische nodulaire gezwellen langs de rand van de klepsluiting of op het atriale oppervlak van het mitrale en/of ventriculaire oppervlak van de aortaklep. Veranderingen kunnen variëren van lichte tot ernstige klepdeformaties (veel minder vaak), vergezeld van aanvallen van cardiale astma en ernstig circulatoir falen, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is. Ondanks het feit dat schade aan de hartkleppen niet is opgenomen in de lijst van moderne diagnostische criteria voor APS, is bij klepaandoeningen nauwlettend medisch toezicht noodzakelijk vanwege de aanzienlijke kans op het ontwikkelen van beroertes en TIA's bij patiënten met een aanvankelijk bestaande hypercoagulatie veroorzaakt door de werking van aPL.

Een belangrijk teken is verkalking van de mitralisklep en de aortaklep van het hart. Dit wordt gezien als een marker en een krachtige voorspeller van atherosclerotische laesies van de kransslagaders.

Trombotische of atherosclerotische occlusie van de kransslagaders

De basis van coronaire hartziekte bij APS is arteriële trombose, die kan samengaan met coronaire atherosclerose of, nog interessanter, een manifestatie kan zijn van trombotische vasculopathie bij afwezigheid van inflammatoire of atherosclerotische vaatwandziekte. De incidentie van myocardinfarct bij primaire APS is vrij laag, terwijl bij secundaire APS de prevalentie van perifere arteriële en coronaire atherosclerose hoger is dan in de bevolking. APS-diagnostiek dient te worden uitgevoerd bij jonge patiënten met coronaire pathologie of myocardinfarct, met name bij afwezigheid van objectieve risicofactoren voor coronaire hartziekte.

Systolische en/of diastolische disfunctie

Er zijn weinig studies en de werkelijke prevalentie is onbekend. Er zijn rapporten die aantonen dat bij PAFS de diastolische functie van de linker- of rechterventrikel in sterkere mate is aangetast, terwijl bij SLE de systolische functie van de linkerventrikel is aangetast. Onderzoekers suggereren dat de systolische en diastolische disfunctie gebaseerd is op chronische ischemische cardiomyopathie tegen de achtergrond van trombotische vasculopathie.

Pulmonale hypertensie ontwikkelt zich vaak in verband met pulmonale trombo-embolische aandoeningen bij patiënten met veneuze trombose en leidt vaak tot rechterventrikelfalen en pulmonale hartziekte. Een bijzonderheid is de neiging tot recidiverende trombo-embolische complicaties bij patiënten met APS. Bij patiënten met primaire pulmonale hypertensie dient, naast het bepalen van genetisch bepaalde trombofiliemarkers, ook screening op APS te worden uitgevoerd vanwege de mogelijkheid van trombose in de microcirculatie.

Intracardiale trombi kunnen zich in alle hartkamers vormen en klinisch gezien lijken op harttumoren (myxoom).

Vormen

Er wordt onderscheid gemaakt tussen de volgende vormen van het antifosfolipidensyndroom:

Primaire APS is een op zichzelf staande ziekte die lang aanhoudt zonder tekenen van een andere dominante pathologie. Deze diagnose vereist een zekere alertheid van de arts, aangezien primaire APS na verloop van tijd kan overgaan in SLE.

Secundaire APS die zich ontwikkelt binnen het kader van SLE of een andere ziekte.

Catastrofale APS, gekenmerkt door wijdverspreide trombose die leidt tot multiorgaanfalen, gedissemineerd intravasculair stollingssyndroom (DIC-syndroom).

Complicaties en gevolgen

Catastrofaal antifosfolipidensyndroom (CAPS) is een zeldzame en potentieel levensbedreigende complicatie van het antifosfolipidensyndroom (APS) die spoedbehandeling vereist. Deze aandoening komt voor bij minder dan 1% van de mensen met APS. [ 18 ]

Diagnostics antifosfolipidensyndroom

In 2006 werden de diagnostische criteria voor het antifosfolipidensyndroom herzien.[ 19 ]

Klinische criteria

Vasculaire trombose

• Eén (of meer) klinische episodes van arteriële, veneuze of kleine vaattrombose in een weefsel of orgaan. Trombose moet gedocumenteerd zijn (angiografisch, doppler of pathologisch), met uitzondering van oppervlakkige trombose. Pathologische bevestiging moet worden gepresenteerd zonder significante ontsteking van de vaatwand.
• Pathologie van de zwangerschap
  • Eén of meer gevallen van intra-uteriene dood van een morfologisch normale foetus na de 10e week van de zwangerschap (normale foetale morfologie wordt vastgesteld door middel van echografie of direct onderzoek van de foetus).
  • Eén of meer gevallen van vroeggeboorte van een morfologisch normale foetus vóór de 34e week van de zwangerschap vanwege ernstige pre-eclampsie, of eclampsie, of ernstige placenta-insufficiëntie.
  • Drie of meer opeenvolgende gevallen van spontane abortussen vóór de tiende week van de zwangerschap (met uitzondering van anatomische afwijkingen van de baarmoeder, hormonale stoornissen en chromosoomafwijkingen van de moeder of vader).

Laboratoriumcriteria

• Antilichamen tegen cardiolipine van IgG-isotypen en/of IgM-isotypen, bepaald in serum in gemiddelde of hoge titers, ten minste 2 keer binnen 12 weken met behulp van een gestandaardiseerde enzymimmunoassay,
• Antilichamen tegen bèta2-glycoproteïne-1 IgG-isotypen en/of IgM-isotypen, bepaald in serum in gemiddelde of hoge titers, ten minste tweemaal binnen 12 weken met behulp van een gestandaardiseerde enzymimmunoassay.
• Lupus-anticoagulans in plasma in twee of meer onderzoeken met een tussenpoos van ten minste 12 weken, zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• toename van de stollingstijd bij fosfolipide-afhankelijke stollingstesten (APTT, kaolienstollingstijd, protrombinetijd, testen met het gif van de Russell-adder, textarintijd);
• gebrek aan correctie voor de verhoogde stollingstijd van screeningstesten bij vermenging met donorplasma;
• verkorting of correctie van de toename van de stollingstijd van screeningstesten door toevoeging van fosfolipiden;
• uitsluiting van andere stollingsstoornissen, zoals factor VIII-remmers of heparine (die de duur van fosfolipide-afhankelijke stollingstesten verlengen).

Een definitieve APS wordt gediagnosticeerd bij aanwezigheid van één klinisch of laboratoriumcriterium. In geval van detectie van aPL zonder klinische manifestaties of klinische tekenen zonder laboratoriumbevestiging gedurende een periode van minder dan 12 weken of meer dan 5 jaar, moet de diagnose "APS" in twijfel worden getrokken. Het concept van een "seronegatieve variant" van APS wordt door verschillende onderzoekers besproken, maar deze term is niet algemeen aanvaard. [ 20 ]

De diagnose van aangeboren (polymorfisme van genen die coderen voor stollingsfactor V, methyleentetrahydrofolaatreductase, protrombine, plasminogeen, enz.) en verworven risicofactoren voor trombose sluit de mogelijkheid van het ontwikkelen van het antifosfolipidensyndroom niet uit.

Afhankelijk van de aanwezigheid van bepaalde vormen van APL kunnen APS-patiënten worden onderverdeeld in de volgende groepen:

• categorie I - positief voor meer dan één laboratoriummarker (in elke combinatie);
• categorie IIa - alleen BA-positief;
• categorie IIb - alleen aCL-positief;
• Categorie IIc - alleen positief voor antilichamen tegen bèta1-glycoproteïne-1.

Bij het interviewen van patiënten is het raadzaam om de aanwezigheid van trombose en obstetrische pathologie bij naaste familieleden te verduidelijken, de aan- of afwezigheid van verworven risicofactoren voor trombose (trauma, operatie, langdurige vluchten, gebruik van hormonale anticonceptiva, enz.) en de obstetrische anamnese te achterhalen. Vanwege het risico op het ontwikkelen van APS is extra waakzaamheid geboden bij jonge en middelbare patiënten die trombo-embolische complicaties ontwikkelden zonder mogelijke verworven risicofactoren voor trombose en een neiging tot recidief vertoonden.

Lichamelijk onderzoek

Gezien de diversiteit van het klinische beeld, dient het onderzoek van de patiënt gericht te zijn op het diagnosticeren van tekenen van de ziekte die gepaard gaan met ischemie of trombose van verschillende organen en systemen. Ook moet worden gezocht naar de onderliggende ziekte die heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van APS.

De voornaamste en meest frequente (20-30%) klinische symptomen van het antifosfolipidensyndroom zijn diepe veneuze trombose van de extremiteiten, spontane abortussen in een vroeg stadium van de zwangerschap, trombocytopenie, reticulaire li en velo, migraine, acuut cerebrovasculair accident en voorbijgaande ischemische aanvallen, longembolie, spontane abortussen in een laat stadium van de zwangerschap, verdikking of disfunctie van de hartkleppen, hemolytische anemie. Volgens het Research Institute of Rheumatology komen met een frequentie van meer dan 1% de volgende aandoeningen voor: pre-eclampsie, eclampsie, epilepsie, beenulcera, voorbijgaande blindheid, myocardinfarct, trombose van de slagaders van de onderste ledematen, trombose van de aderen van de bovenste ledematen, pseudovasculitislaesies, gangreen van de vingers en tenen, cardiomyopathie, angina pectoris, vegetaties op de hartkleppen, nierschade, multi-infarctdementie, huidnecrose, avasculaire necrose van het bot, pulmonale hypertensie, trombose van de vena subclavia, acute encefalopathie, restenose na aortocoronaire bypassoperatie (CABG), schade aan het maag-darmkanaal (slokdarm- en darmischemie), trombose van de arteriae retinalis, miltinfarct, pulmonale microtrombose, optische neuropathie. Zeldzamere verschijnselen van het antifosfolipidensyndroom zijn onder meer voorbijgaande amnesie, cerebrale veneuze trombose, cerebrale ataxie, intracardiale trombose, pancreasinfarct, de ziekte van Addison, leverschade (Budd-Chiari-syndroom), trombose in de vena retinalis, bloedingen in het nagelbed en postpartum cardiopulmonaal syndroom.

Laboratoriumdiagnostiek van APS (International Preliminary Criteria for the Classification of APS, Sydney, 2005) is gebaseerd op de detectie van lupusanticoagulans en de bepaling van aPL-titers. Parallel daaraan worden screeningstesten uitgevoerd op het test- en normale plasma (APTT, kaolienplasmastollingstijd, test met verdund Russell-addergif, protrombinetijd met verdund tromboplastine), bevestigingstesten met een mengsel van het test- en normale plasma (aanhoudende hypocoagulatie volgens screeningstesten) en het testplasma met een overmaat aan compenserende fosfolipiden (normalisatie van de stollingstijd volgens screeningstesten).

Er is momenteel geen bewezen verband tussen de waarden van totale antilichamen tegen het bèta2-glycoproteïne-1-complex met cofactoreiwitten (fosfatidylserine, fosfatidylinositol, fosfatidylethanolamine, fosfatidylcholine, protrombine, enz.) en de ontwikkeling van APS. Matige en significante stijgingen van IgG- en IgM-klasse ACL en IgG- en IgM-klasse bèta2-glycoproteïne-1-antilichamen, bepaald in twee metingen met een interval van ten minste 6 weken (deze worden beschouwd als laboratoriumcriteria voor APS), worden als klinisch significant beschouwd.

Bij patiënten met APS wordt aanbevolen om de homocysteïnespiegel te bepalen, een onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van atherosclerose en trombose (recidiverende veneuze trombose, beroerte, myocardinfarct, carotisarterieziekte). Ook kan onderzoek worden gedaan naar de aanwezigheid van genetisch bepaalde en andere verworven trombofilie om het risico op trombose en het terugkeren ervan te bepalen.

Instrumentele methoden omvatten:

• Echo-Dopplerscan van bloedvaten en venografie: gebruikt voor lokale diagnose van veneuze en arteriële trombose;
• Doppler-echocardiografie: maakt het mogelijk om veranderingen in de kleppen te diagnosticeren bij zowel APS als SLE (Libman-Sachs endocarditis), intracardiale trombi, en de aanwezigheid en mate van pulmonale hypertensie. Een significant verschil tussen klepbeschadiging en reumatische valvulitis is de verdikking van het klepblad bij APS, die zich uitstrekt tot het middendeel en de basis van het klepblad. Schade aan de chordae bij APS is uiterst ongebruikelijk;
• radio-isotopen longscintigrafie en angiopulmonografisch onderzoek: verificatie van longembolie en vaststelling van de noodzaak van trombolytische behandeling;
• ECG, 24-uurs Holter-bewaking (bevestiging van myocardischemie), bloeddrukbewaking;
• hartkatheterisatie en coronaire angiografie: geïndiceerd voor patiënten om de toestand van de coronaire bloedstroom te beoordelen, evenals de aanwezigheid van atherosclerotische laesies van de kransslagaders;
• Magnetic resonance imaging (MRI) van het hart en de grote bloedvaten: een onmisbare methode voor het onderscheiden van intracardiale trombose en harttumoren (myxoom). In sommige gevallen kan het een alternatieve methode zijn om de vitaliteit en perfusie van de hartspier te bestuderen;
• Computertomografie, multispiraal- en elektronenbundeltomografie van het hart: diagnostiek en kwantitatieve beoordeling van verkalking van de kransslagaders als marker voor coronaire atherosclerose, alsmede trombi in de hartkamers.

Behandeling antifosfolipidensyndroom

De behandeling van het antifosfolipidensyndroom (APS) is gericht op het verminderen van het risico op de ontwikkeling van meer bloedstolsels. [ 21 ]

Vanwege de heterogeniteit van de mechanismen die bijdragen aan de ontwikkeling van het antifosfolipidensyndroom, bestaan er momenteel geen uniforme internationale normen voor de behandeling en preventie van trombotische complicaties. Deze normen bepalen primair de prognose van deze vorm van hematogene trombofilie.

Aangezien de ontwikkeling van APS gebaseerd is op trombotische vasculopathie van haarvaten tot grote bloedvaten, die zich manifesteert als trombose met een hoog recidiefrisico, dienen alle patiënten met APS, met name met tekenen van cardiovasculaire schade, zelfs bij afwezigheid van verworven risicofactoren voor trombose, een profylactische anticoagulante behandeling van het antifosfolipidensyndroom te ondergaan. Bij de ontwikkeling van APS bij patiënten met SLE worden glucocorticoïden en cytostatica gebruikt in de behandeling, samen met anticoagulerende effecten. Langdurige behandeling met glucocorticoïden heeft echter een procoagulerende werking, d.w.z. verhoogt het risico op trombose.

Momenteel adviseren de meeste auteurs, bij afwezigheid van klinische symptomen bij patiënten met kleppathologie veroorzaakt door APS, om antitrombocytentherapie voor te schrijven – lage doses acetylsalicylzuur. In geval van trombo-embolische complicaties bij patiënten met schade aan de klepstructuren, intracardiale trombose, pulmonale hypertensie, systolische of diastolische functiestoornissen van de linker hartkamer, zijn actievere maatregelen nodig om stabiele hypocoagulatie te bewerkstelligen. Dit kan worden bereikt door langdurige toediening van vitamine K-antagonisten. Bij aanwezigheid van gecombineerde vormen van hematogene trombofilie (APS + genetisch bepaald), evenals verworven risicofactoren voor trombose, kan profylactische anticoagulatiebehandeling voor onbepaalde tijd, vaak levenslang, duren.

Het belangrijkste geneesmiddel voor profylactische anticoagulatiebehandeling is warfarine, een coumarinederivaat. De dosering warfarine wordt, net als bij andere hematogene trombofilieën, individueel gekozen op basis van de gestandaardiseerde INR, bepaald door de protrombinetijd, rekening houdend met de gevoeligheid van de gebruikte tromboplastine. Bij acute trombose wordt warfarine gelijktijdig met heparine voorgeschreven in een minimale dosering totdat de INR 2,0 bereikt, één dag voordat de heparine wordt stopgezet. Vervolgens zijn de optimale INR-waarden voor APS 2,0-3,0 bij afwezigheid van aanvullende risicofactoren voor trombose en 2,5-3,5 - bij een hoog risico op recidiverende trombose (de aanwezigheid van verworven en erfelijke risicofactoren voor trombose). Het grootste probleem bij langdurig gebruik van warfarine is het risico op hemorragische complicaties, die in sommige gevallen dosisaanpassing van dit geneesmiddel of stopzetting ervan vereisen. Ook bij APS kan het risico op warfarinenecrose (reboundtrombose op de 3e tot 8e dag na aanvang van het coumarinegebruik) toenemen, wat gebaseerd is op trombose van kleine huidvaten. Deze ernstige complicatie is verergerd bij patiënten met een aanvankelijk verminderde activiteit van natuurlijke anticoagulantia - proteïne C en S, met name vanwege het V Leiden-polymorfisme, dat bijdroeg aan de resistentie van stollingsfactor V tegen geactiveerd proteïne. Dit onderstreept nogmaals de noodzaak van gericht testen op andere trombofilievarianten bij patiënten met APS. Bij het detecteren van de bovengenoemde combinaties van trombofilie verdient het de voorkeur om te focussen op de toediening van laagmoleculairgewichtheparines (LMWH).

Het belangrijkste onderscheidende kenmerk van LMWH is de overheersing van fracties met een molecuulgewicht van minder dan 5400 Da en de vrijwel volledige afwezigheid van grootmoleculaire componenten die wel voorkomen in conventionele (ongefractioneerde) heparine. LMWH remt voornamelijk factor Xa (anti-Xa-activiteit) in plaats van trombine (anti-IIa-activiteit), waardoor het antitrombotische effect te danken is aan een zwakke ancoagulerende activiteit. Deze eigenschap van deze geneesmiddelen maakt het mogelijk om doseringen te gebruiken die veneuze trombose en trombo-embolische complicaties effectief voorkomen met minimale hypocoagulatie (een beperkende factor bij langdurige behandeling van patiënten met veneuze trombose).

De hoge biologische beschikbaarheid (ongeveer 90%) en de gemiddelde duur van het antitrombotische effect na een enkele injectie (ongeveer 24 uur) maken het mogelijk om het aantal injecties per dag te beperken en het gebruik van LMWH te vergemakkelijken bij patiënten die langdurige trombosepreventie nodig hebben. De significant lagere affiniteit van LMWH voor de antiheparinefactor van bloedplaatjes bepaalt hun minder uitgesproken vermogen om een dergelijke formidabele complicatie als heparine-geïnduceerde trombotische trombocytopenie te veroorzaken.

• Heparine-geïnduceerde trombotische trombocytopenie type I (een daling van het aantal bloedplaatjes met maximaal 20%) ontstaat binnen de eerste uren of dagen na toediening van heparines, verloopt doorgaans asymptomatisch en is geen contra-indicatie voor verdere behandeling.
• Heparine-geïnduceerde trombotische trombocytopenie type II is een ernstige complicatie die wordt veroorzaakt door een immuunreactie op de toediening van heparine. Deze complicatie gaat gepaard met ernstige bloedingscomplicaties, waarbij de behandeling met heparine onmiddellijk moet worden gestaakt en moet worden overgegaan op indirecte anticoagulantia.

LMWH kunnen, net als conventionele heparines, niet doordringen via de placenta in de foetus. Hierdoor kunnen ze tijdens de zwangerschap worden gebruikt voor de preventie en behandeling van trombose bij zwangere vrouwen in de complexe therapie van gestosis, miskraam bij vrouwen met genetisch bepaalde trombofilie en APS.

Alternatieve behandelingen

Nederlands Naast anticoagulantia zijn er meerdere alternatieve behandelingen beschreven, zoals statines en hydroxychloroquine (HQ). HQ heeft enkele in vitro-effecten die kunnen helpen bij de behandeling van APS, zoals het verminderen van de bloedviscositeit en bloedplaatjesaggregatie. Daarnaast kan het immunologische effecten hebben, zoals het remmen van de activering van intracellulaire Toll-like receptor (TLR), en het verminderen van de productie van IL-1, IL-2, IL-6 en TNF-α. [ 22 ] Bovendien vermindert HQ de activering en expressie van endosomale NADPH oxidase 2 (NOX2) in humane navelstrengendotheelcellen (HUVEC's) die worden gestimuleerd met TNFα of serum van preeclamptische vrouwen. Ten slotte voorkomt het het verlies van zonula occludens 1 (ZO-1)-eiwit, waardoor de door TNFα of preeclampsie geïnduceerde verhoogde HUVEC-monolaagpermeabiliteit wordt verminderd.[ 23 ],[ 24 ]

Aminoquinolinepreparaten hebben, naast ontstekingsremmende, immunomodulerende en antiproliferatieve eigenschappen, antitrombotische en hypolipidemische effecten, wat belangrijk is bij de behandeling van APS, zowel bij SLE als bij de primaire variant. Tegen de achtergrond van het gebruik van aminoquinolinepreparaten neemt de frequentie van SLE-exacerbaties en de ziekteactiviteit af. Hydroxychloroquine (plaquenil) wordt voorgeschreven in een dosis van 200-400 mg/dag; bij lever- en nierfunctiestoornissen dient de dosis te worden verlaagd. De belangrijkste bijwerkingen van hydroxychloroquine zijn visuele beperkingen; accommodatie- of convergentiestoornissen, diplopie, afzetting van het geneesmiddel in het hoornvlies en toxische schade aan het netvlies. Na aanvang van de behandeling is oogheelkundige controle om de 3 maanden noodzakelijk. Daarnaast dienen maandelijks klinische en biochemische bloedonderzoeken ter controle te worden uitgevoerd.

Biologische middelen hebben ook hun plaats gevonden in de behandeling van SLE. Het medicijn rituximab (chimere monoklonale antilichamen tegen CD20-antigeen van B-cellen), eerder gebruikt voor de behandeling van lymfomen en reumatoïde artritis, bleek ook effectief bij patiënten met een hoge SLE-activiteit bij catastrofale APS.

De geneesmiddelen van eerste keus voor de behandeling van arteriële hypertensie en circulatoir falen bij patiënten met APS zijn ACE-remmers en angiotensine-receptorblokkers.