Atopische en allergische aandoeningen: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Type I-overgevoeligheidsreacties omvatten atopische en vele allergische aandoeningen. De termen "atopie" en "allergie" worden vaak als synoniemen gebruikt, maar in feite zijn het verschillende concepten. Atopie is een overmatige IgE-gemedieerde immuunreactie; alle atopische aandoeningen zijn type I-overgevoeligheidsreacties. Allergie is elke overmatige immuunreactie op een extern antigeen, ongeacht het mechanisme. Elke atopie is dus gebaseerd op een allergische reactie, maar veel allergische reacties (bijvoorbeeld overgevoeligheidspneumonitis) zijn geen atopische aandoeningen. Allergische aandoeningen zijn de meest voorkomende ziekten bij mensen.

Atopie tast meestal de neus, ogen, huid en longen aan. Deze aandoeningen omvatten atopische dermatitis, contactdermatitis, urticaria en angio-oedeem (dat zich voornamelijk kan uiten in huidlaesies of symptomen van een systemische ziekte), latexallergie, allergische longaandoeningen (bijv. astma, allergische bronchopulmonale aspergillose, overgevoeligheidspneumonitis) en allergische reacties op stekende insecten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oorzaken van atopische aandoeningen

De ontwikkeling van allergie wordt veroorzaakt door een complex van genetische, omgevings- en lokale factoren. De rol van genetische factoren is de aanwezigheid van een erfelijke aanleg voor ziekten geassocieerd met atopie en specifieke HLA-loci, en polymorfisme van genen die verantwoordelijk zijn voor de hoge affiniteit van de TNF-keten van de IgE-receptor IL-4nCD14.

Omgevingsfactoren werken samen met genetische factoren om de Th2-immuunrespons in stand te houden, die eosinofielen en de productie van IgE activeert en proallergisch is. Normaal gesproken verschuift de eerste blootstelling aan bacteriële en virale infecties en endotoxinen (lipopolysacchariden) in de vroege kinderjaren de respons van natuurlijk Th2 naar TM, wat Th2 onderdrukt en tolerantie voor vreemde antigenen induceert; dit mechanisme kan worden gemedieerd door Toll-like receptor-4 en wordt gerealiseerd door de ontwikkeling van een populatie regulerende T-lymfocyten (CD4+, CD25+), die de Th2-respons onderdrukken. Momenteel is er in ontwikkelde landen een trend naar kleine gezinnen met een klein aantal kinderen, een schonere thuisomgeving, vroegtijdig gebruik van vaccinatie en antibiotica, waardoor kinderen dergelijke blootstelling aan antigenen ontberen en de Th2-onderdrukking wordt onderdrukt; dergelijke gedragsveranderingen kunnen de wijdverbreide prevalentie van sommige allergische aandoeningen verklaren. Andere factoren die bijdragen aan de verspreiding van allergische aandoeningen zijn onder meer chronisch contact met het allergeen en sensibilisatie, voeding en fysieke activiteit.

Lokale factoren zijn onder meer adhesiemoleculen van het epitheel van de bronchiën, de huid en het maag-darmkanaal, die Th2 naar de doelweefsels transporteren.

Het allergeen induceert dus een IgE-gemedieerde en Th2-cel immuunrespons. Allergenen zijn bijna altijd laagmoleculaire eiwitten, waarvan er veel in luchtdeeltjes te vinden zijn. Allergenen, waaronder huisstof, uitwerpselen van huisstofmijt, dierenmest, stuifmeel van planten (bomen, grassen, onkruid) en schimmels, zijn vaak verantwoordelijk voor het ontstaan van acute en chronische allergische reacties.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Pathologische fysiologie van atopische en allergische aandoeningen

Nadat het allergeen zich met IgE heeft verbonden, komt histamine vrij uit de intracellulaire granula van mestcellen; deze cellen komen overal in het lichaam voor, maar hun hoogste concentratie bevindt zich in de huid, longen en het maag-darmslijmvlies. Histamine versterkt de activering van immuuncellen en is de belangrijkste bemiddelaar van de klinische manifestatie van atopie. Weefselschade en diverse chemische stoffen (bijv. irriterende stoffen, opioïden, oppervlakteactieve stoffen) kunnen direct histamine vrijmaken, zonder dat IgE hierbij betrokken is.

Histamine veroorzaakt lokale vasodilatatie (erytheem), wat de capillaire permeabiliteit verhoogt en oedeem (striemen) veroorzaakt; omliggende arteriolaire vasodilatatie wordt gemedieerd door een neuronaal reflexmechanisme (hyperemie) en stimulatie van sensorische uiteinden (jeuk). Histamine veroorzaakt samentrekking van gladde spiercellen van de luchtwegen (bronchoconstrictie) en het maag-darmkanaal (verhoogde gastro-intestinale motiliteit), en verhoogt de secretie van speekselklieren en bronchiale klieren. Wanneer histamine systemisch wordt vrijgegeven, wordt het een effectieve arteriolaire verwijder en kan het wijdverspreide perifere bloedstasis en hypotensie veroorzaken; cerebrale vasodilatatie kan een factor zijn bij de ontwikkeling van hoofdpijn met vasculaire oorsprong. Histamine verhoogt de capillaire permeabiliteit; het resulterende verlies van plasma en plasma-eiwitten uit het vaatbed kan een circulatoire shock veroorzaken. Dit veroorzaakt een compenserende verhoging van de catecholaminespiegels, waarvan de bron chromaffinecellen zijn.

Symptomen van atopische en allergische aandoeningen

De meest voorkomende symptomen zijn loopneus, niezen, neusverstopping (aantasting van de bovenste luchtwegen), kortademigheid en dyspneu (aantasting van de onderste luchtwegen) en jeuk (aan ogen, huid). Symptomen zijn onder andere zwelling van de neusschelpen, pijn in de bijholten bij palpatie, kortademigheid, conjunctivale hyperemie en oedeem, en lichenificatie van de huid. Stridor, kortademigheid en soms hypotensie zijn levensbedreigende tekenen van anafylaxie. Bij sommige kinderen uiten chronische allergische laesies zich door een smal en sterk gebogen gehemelte, een smalle kin en een verlengde bovenkaak met een diepe beet (allergisch gezicht).

Diagnose van atopische en allergische aandoeningen

Een grondige anamnese is meestal betrouwbaarder dan testen en screenen. De anamnese omvat de frequentie en duur van de aanvallen, veranderingen in de loop van de tijd, triggers (indien bekend), relatie met seizoenen of een specifieke situatie (bijv. voorspelbare aanvang tijdens het pollenseizoen; na blootstelling aan dieren, hooi, stof; tijdens inspanning; op specifieke locaties), familiegeschiedenis van vergelijkbare symptomen of atopische aandoeningen; en respons op behandeling. De leeftijd waarop de eerste symptomen optreden, kan van belang zijn bij het diagnosticeren van astma, aangezien astma bij kinderen atonisch is, terwijl astma dat na de leeftijd van 30 jaar niet is.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Niet-specifieke tests

Bepaalde testen kunnen bevestigen of ontkennen dat de symptomen allergisch zijn.

Een volledig bloedbeeld wordt uitgevoerd om eosinofilie op te sporen bij alle patiënten, behalve bij patiënten die glucocorticoïden krijgen; deze geneesmiddelen verlagen het eosinofielengehalte. Een witte bloedceltelling van 5-15% eosinofielen wijst op atopie, maar geeft geen specifieke indicatie; 16-40% eosinofielen kan wijzen op zowel atopie als andere aandoeningen (bijv. overgevoeligheid voor geneesmiddelen, kanker, auto-immuunziekten, parasitaire infecties); 50-90% eosinofielen wijst niet op een atopische aandoening, maar eerder op een hypereosinofiel syndroom of de aanwezigheid van migrerende wormlarven in de inwendige organen. Het totale aantal witte bloedcellen is meestal normaal.

Conjunctivale afscheidingen, neusafscheidingen en speeksel kunnen worden onderzocht op leukocyten; bij de detectie van een bepaald aantal eosinofielen kan sprake zijn van een Th2-gemedieerde allergische ontsteking.

De serum-IgE-waarden zijn verhoogd bij atopische aandoeningen, maar dit is geen ernstig diagnostisch teken, aangezien ze verhoogd kunnen zijn bij parasitaire infecties, mononucleosis infectiosa, auto-immuunziekten, geneesmiddelallergieën, immunodeficiëntie (hyper-IgE-syndroom, syndroom van Wiskott-Aldrich) en sommige vormen van multipel myeloom. Bepaling van de IgE-waarden is nuttig als leidraad voor de verdere behandeling van allergische bronchopulmonale aspergillose.

Specifieke tests

Huidtesten gebruiken een gestandaardiseerde concentratie antigeen die rechtstreeks in de huid wordt geïnjecteerd; speciale tests worden uitgevoerd wanneer een zorgvuldige anamnese en algemeen onderzoek de oorzaak van de symptomen niet hebben onthuld. Huidtesten zijn informatiever bij het diagnosticeren van rhinosinusitis en conjunctivitis dan bij het diagnosticeren van allergische astma of voedselallergieën; de negatieve reactie op voedselallergieën is zeer hoog. De meest gebruikte antigenen zijn pollen (boom, gras, onkruid), schimmel, huisstofmijt, dierlijke mest en serum, insectengif, voedsel en β-lactamantibiotica. De keuze van het toe te dienen antigeen is gebaseerd op de anamnese en geografische locatie. Er kunnen twee technologieën worden gebruikt: subcutaan (injectie) en intradermaal. De eerste methode maakt de detectie van een groter aantal allergenen mogelijk. De intradermale test is gevoeliger maar minder specifiek; deze kan worden gebruikt om de gevoeligheid voor een allergeen te beoordelen wanneer de subcutane testresultaten negatief of twijfelachtig zijn.

Bij de subcutane test wordt een druppel antigeenextract op de huid aangebracht. Vervolgens wordt de huid strakgetrokken en met de punt van een 27-gauge naald onder een hoek van 20° of met een goedgekeurd hulpmiddel door de druppel extract geprikt of geprikt. Bij de intradermale techniek wordt het extract intradermaal geïnjecteerd met een spuit van 0,5 of 1 mm en een 27-gauge naald met een korte afschuining om een bultje van 1 of 2 mm te creëren (meestal ongeveer 0,02 ml). Zowel subcutane als intradermale tests dienen de injectie van een andere oplossing als negatieve controle en histamine (10 mg/ml voor de subcutane test, 0,01 ml in een 1:1000-oplossing voor de intradermale test) als positieve controle te omvatten. Bij patiënten met een zeldzame gegeneraliseerde reactie (minder dan eenmaal per jaar) op het geteste antigeen begint het onderzoek met een standaardreagens dat 100 keer, vervolgens 10 keer en ten slotte de standaardconcentratie wordt verdund. De test wordt als positief beschouwd als er een blaar en hyperemie verschijnen, waarbij de diameter van de blaar 3-5 mm groter is dan in de negatieve controle na 15-20 minuten. Een vals-positieve reactie treedt op bij dermografie (blaren en hyperemie worden veroorzaakt door strijken of littekenvorming van de huid). Een vals-negatieve reactie treedt op bij onjuiste opslag, overschrijding van de houdbaarheidsdatum van het allergeenextract of bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen (bijv. antihistaminica) die de reactiviteit onderdrukken.

Radioallergosorbenttest (RAST) detecteert de aanwezigheid van allergeenspecifiek serum-IgE en wordt gebruikt wanneer huidtesten gecontra-indiceerd zijn, zoals bij gegeneraliseerde dermatitis, dermografie, een voorgeschiedenis van anafylactische reactie op een allergeen of de noodzaak om antihistaminica te gebruiken. Een bekend allergeen in de vorm van een onoplosbaar polymeer-allergeenconjugaat wordt gemengd met serum en gedetecteerd met behulp van ^125I -gelabelde anti-1gE-antilichamen. Allergeenspecifiek IgE in het serum bindt zich aan het conjugaat en wordt gedetecteerd door de hoeveelheid ^125I -gelabelde antilichamen te meten.

Provocatietesten houden direct contact van de slijmvliezen met het allergeen in en worden gebruikt bij patiënten bij wie een reactie moet worden gedocumenteerd (bijvoorbeeld om beroepsmatige blootstelling of arbeidsongeschiktheid vast te stellen) en soms om voedselallergie te diagnosticeren. Oftalmologisch onderzoek heeft geen voordelen ten opzichte van huidtesten en wordt zelden uitgevoerd. Nasale of bronchiale toediening van het provocerende middel is ook een mogelijke testmethode, maar bronchiale provocatie wordt alleen gebruikt als de klinische betekenis van een positieve huidtest onduidelijk is of er geen antigeenextracten beschikbaar zijn (bijvoorbeeld bij beroepsastma).

Behandeling van atopische en allergische aandoeningen

Milieubeheersing

Het verwijderen of voorkomen van contact met het allergeen is de basis van de allergiebehandeling.

Daarom verdient het de voorkeur kussens met synthetische vezels en een dichte hoes op de matrassen te gebruiken; het is noodzakelijk om beddengoed regelmatig in heet water te wassen; zachte bekleding van meubels, knuffels, tapijten en contact met huisdieren te vermijden; kakkerlakken te bestrijden; het wordt ook aanbevolen om luchtontvochtigers te gebruiken in toiletten, kelders en andere slecht geventileerde, vochtige ruimtes. Andere maatregelen kunnen zijn: het behandelen van woonruimtes met stofzuigers en filters met hoogefficiënte deeltjeslucht (HEPA), het elimineren van voedselallergenen, het beperken van huisdieren tot bepaalde kamers, het frequent nat reinigen van meubels en tapijten. Andere niet-allergene triggers van allergische reacties (sigarettenrook, sterke geuren, irriterende rook, luchtvervuiling, lage temperaturen, hoge luchtvochtigheid) moeten worden uitgesloten of strikt worden gecontroleerd.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Antihistaminica

Antihistaminica beïnvloeden de productie of het metabolisme van histamine niet, maar blokkeren de receptoren ervan. H2-blokkers vormen de hoeksteen van de behandeling van allergische aandoeningen. H2-blokkers worden voornamelijk gebruikt om de maagzuursecretie te onderdrukken en zijn van beperkte waarde bij de behandeling van allergieën; ze kunnen wel worden gebruikt bij bepaalde atopische aandoeningen, met name chronische urticaria.

Orale H2-blokkers bieden symptomatische behandeling van diverse atopische en allergische aandoeningen (seizoensgebonden hooikoorts, allergische rhinitis, conjunctivitis, urticaria, andere dermatosen, lichte reacties op onverenigbare bloedtransfusies en radiocontrastmiddelen); ze zijn minder effectief bij allergische bronchoconstrictie en vasodilatatie. De werking begint meestal binnen 15-30 minuten, bereikt een piek binnen 1 uur en de werkingsduur is gewoonlijk 3-6 uur.

Orale H2-blokkers kunnen sederend of niet-sederend zijn (waarbij de voorkeur uitgaat naar minder sederend). Sederende antihistaminica zijn algemeen verkrijgbaar zonder recept. Al deze geneesmiddelen hebben een significante sederende en anticholinerge werking; ze hebben echter ook beperkingen bij gebruik bij ouderen, patiënten met glaucoom, beginnende prostaathyperplasie, constipatie of dementie. Niet-sederende (niet-anticholinerge) antihistaminica hebben de voorkeur, tenzij sedatie nodig is (bijvoorbeeld nachtelijke behandeling van allergieën of kortdurende behandeling van slapeloosheid bij volwassenen of misselijkheid bij jongere patiënten). Anticholinerge effecten kunnen ook gedeeltelijk het gebruik van sederende antihistaminica rechtvaardigen voor de symptomatische behandeling van loopneus bij acute luchtweginfecties.

Antihistaminica kunnen intranasaal worden gebruikt (azelastine bij rhinitis) of in de vorm van oogdruppels (azelastine, emedastine, ketotifen, levocabastine, olopatadine bij conjunctivitis). Difenhydramine is ook beschikbaar voor topisch gebruik, maar wordt niet aanbevolen; de effectiviteit ervan is niet bewezen; het kan een geneesmiddelallergie veroorzaken bij jonge kinderen die gelijktijdig orale H2-blokkers gebruiken; er kan een anticholinerge intoxicatie ontstaan.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Mestcelstabilisatoren

Voorbeelden van deze groep geneesmiddelen zijn cromolyn en nedocromil. Deze geneesmiddelen blokkeren de afgifte van mediatoren uit mestcellen; ze worden gebruikt wanneer andere geneesmiddelen (antihistaminica, topische glucocorticoïden) niet effectief zijn of slecht worden verdragen. Ook oogheelkundige vormen worden gebruikt (bijvoorbeeld lodoxamide, olopatadine, pemirolast).

Ontstekingsremmende medicijnen.

NSAID's zijn niet effectief. Glucocorticoïden kunnen intranasaal of oraal worden toegediend. Orale glucocorticoïden worden gebruikt voor systemische, ernstige maar zelfbeperkende allergische aandoeningen (bijv. seizoensgebonden astma-aanvallen, ernstige wijdverspreide contactdermatitis) en voor de behandeling van aandoeningen die niet reageren op de huidige therapie.

Antileukotriënen worden gebruikt voor de behandeling van milde, aanhoudende astma en seizoensgebonden allergische rhinitis.

Anti-1gE-antilichamen (omalizumab) worden gebruikt voor de behandeling van matige tot aanhoudende of ernstige astma die niet reageert op standaardtherapie. Dit medicijn kan worden gebruikt voor de behandeling van refractaire allergische rhinitis.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Immunotherapie

Contact met een allergeen in geleidelijk oplopende doses (hypo- of desensibilisatie) via injectie of in grote doses sublinguaal kan tolerantie veroorzaken en wordt gebruikt wanneer contact met het allergeen niet kan worden vermeden en medicamenteuze behandeling niet het gewenste resultaat oplevert. Het mechanisme is onbekend, maar kan verband houden met de inductie van IgG, dat met IgE concurreert om het allergeen en de binding van IgE aan hun receptoren op mestcellen blokkeert; of met de inductie van interferon-γ, IL-12 en cytokinen die worden uitgescheiden door TM-lymfocyten, of met de inductie van regulerende T-lymfocyten.

Om het volledige effect te bereiken, moeten de injecties maandelijks worden toegediend. De gebruikelijke startdosis is 0,1 tot 1,0 biologisch actieve eenheden (BAU), afhankelijk van de initiële gevoeligheid, en wordt vervolgens wekelijks of om de week met 2 keer per injectie verhoogd tot de maximaal getolereerde concentratie is bereikt. Patiënten moeten tijdens elke dosisverhoging 30 minuten worden geobserveerd vanwege het risico op anafylaxie na de injectie. De maximale dosis moet het hele jaar door om de 4 tot 6 weken worden toegediend; een dergelijke behandeling is beter dan een behandeling in het voorseizoen of in het seizoen, zelfs bij seizoensgebonden allergieën. De allergenen die bij deze behandeling worden gebruikt, zijn allergenen waarmee contact gewoonlijk niet kan worden vermeden: pollen, huisstofmijt, schimmels en het gif van stekende insecten. Insectengif wordt gestandaardiseerd op gewicht; de gebruikelijke startdosis is 0,01 mcg en de gebruikelijke onderhoudsdosis is 100 tot 200 mcg. Desensibilisatie voor huisdierhuidschilfers wordt vaak gebruikt bij patiënten die blootstelling aan het allergeen niet kunnen vermijden (dierenartsen, laboratoriummedewerkers), maar er is onvoldoende bewijs om het voordeel ervan te ondersteunen. Voedseldesensibilisatie is niet geïndiceerd.

Geïnhaleerde nasale glucocorticoïden en mestcelmembraanstabilisatoren

Voorbereiding	Dosering per injectie	Initiële dosis	Aantal doses in een blikje (per neusgat)
Geïnhaleerde nasale glucocorticoïden
Beclomethasondipropionaat	42 mcg	> 12 jaar: 1 spray 2 tot 4 keer per dag. 6-12 jaar: 1 spray 2 keer per dag	200
Budesonide	32 mcg	6 jaar: 2 sprays 2 of 4 keer per dag
Flunisolide	50 mcg	6-14 jaar: 1 spray in elk neusgat 3 keer per dag of 2 sprays in elk neusgat 2 of 3 keer per dag	125
Fluticason	50 mcg	4-12 jaar: 1 spray in elk neusgat, 1 keer per dag. > 12 jaar: 2 sprays in elk neusgat, 1 keer per dag.	120
Triamcinolonacetonide	55mcg	> 6 jaar: 2 sprays 1 keer per dag	100
Systemische glucocorticoïden
Dexamethason	84 mcg	6-12 jaar: 1-2 sprays, 2 keer per dag. > 12 jaar: 2 sprays 2 of 4 keer per dag	170
Mestcelstabilisatoren
Cromolyn	5,2 mg	6 jaar: 1 spray 3 of 4 keer per dag
Nedocromil	1,3 mg	6 jaar: 2 maal daags 1 spray in elk neusgat

Desensibilisatie voor penicilline en vreemd (xenogeen) serum kan worden uitgevoerd.

Bijwerkingen worden meestal geassocieerd met overdosering, soms met onzorgvuldige intramusculaire of intraveneuze toediening van het geneesmiddel, en uiten zich in diverse symptomen, variërend van lichte hoest of niezen tot gegeneraliseerde urticaria, ernstige astma, anafylactische shock en soms de dood. Ze kunnen worden voorkomen door een zeer lichte dosisverhoging, herhaling of verlaging van de dosis indien de lokale reactie op de vorige injectie te groot was (2,5 cm in diameter), of door de dosis te verlagen bij gebruik van verse extracten. Het is aan te raden de dosis van pollenpreparaten tijdens de bloeiperiode te verlagen.