Autosomaal recessief hyper IgM-syndroom: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Autosomaal recessief hyper-IgM-syndroom geassocieerd met activerende cytidine-deaminasedeficiëntie (HIGM2)

Na de ontdekking van de moleculaire basis van het X-gebonden hyper-IgM-syndroom, verschenen beschrijvingen van mannelijke en vrouwelijke patiënten met normale CD40L-expressie, verhoogde vatbaarheid voor bacteriële, maar niet opportunistische infecties, en, in sommige families, een autosomaal recessief overervingspatroon. In 2000 publiceerden Revy et al. de resultaten van een onderzoek naar een dergelijke groep patiënten met hyper-IgM-syndroom, dat een mutatie aan het licht bracht in het gen dat codeert voor activatie-induceerbare cytidinedeaminase (AICDA).

Het gen voor activatie-induceerbare cytidinedeaminase (AICDA), gelegen op chromosoom 12p13, bestaat uit 5 exonen en codeert voor een eiwit bestaande uit 198 aminozuren. Mutaties, meestal homozygoot, zelden heterozygoot, worden voornamelijk in exon 3 aangetroffen.

AID behoort tot de cytidinedeaminasefamilie. AID is een RNA-bewerkend enzym dat inwerkt op één of meer messenger-RNA-substraten. Recentelijk is echter overtuigend bewijs geleverd voor een directe werking van cytidinedeaminase op DNA. Volgens dit model werd voorgesteld dat AID deoxycytidine (dC) omzet in deoxyuridine (dU) in één DNA-streng. Het is nu bekend dat AID interactie met specifieke co-enzymen vereist om recombinatie van klasse-switches te induceren. Er is ook aangetoond dat de recombinatie van blok naar klasse-switch plaatsvindt vóórdat dubbelstrengs DNA breekt in de mu-switchregio. Het precieze werkingsmechanisme van AID is dus nog niet goed begrepen, hoewel een belangrijke rol voor dit enzym bij recombinatie van immunoglobuline-klasse-switches en somatische hypermutatie evident is.

Symptomen

Patiënten met AID-deficiëntie presenteren zich in de vroege kindertijd met een klinisch beeld dat gedomineerd wordt door recidiverende bacteriële infecties van de luchtwegen en het maag-darmkanaal. Vanwege een milder klinisch fenotype door de afwezigheid van opportunistische infecties bij deze groep patiënten, wordt bij velen van hen na 20 jaar immunodeficiëntie vastgesteld. Net als patiënten met een mutatie in CD40 hebben patiënten met AID-deficiëntie significant verlaagde IgG- en IgA-waarden en normale of verhoogde IgM-waarden. Specifieke IgG-antilichamen tegen T-afhankelijke proteïneantigenen ontbreken, terwijl IgM-isohemoagglutininen aanwezig zijn.

^{Het aantal CD19+} B-lymfocyten en CD27 ⁺ geheugen-B-cellen is normaal en de T-celimmuniteit is meestal behouden. De karakteristieke klinische bevinding bij deze patiënten is lymfoïde hyperplasie, met gigantische kiemcentra bestaande uit prolifererende B-lymfocyten die gelijktijdig IgM, IgD en CD38 tot expressie brengen.

Diagnostiek

De diagnose AID-deficiëntie moet worden vermoed bij patiënten met abnormale serumimmunoglobulinespiegels die passen bij het hyper-IgM-syndroom, in combinatie met normale CD40-ligandexpressie en het onvermogen van perifere bloedlymfocyten om, na in vitro stimulatie met anti-CD40 en lymfokines, andere immunoglobulineklassen dan IgM te produceren. Moleculaire bevestiging van de diagnose kan alleen worden bereikt door het detecteren van een mutatie in het AID-gen.

Behandeling

Regelmatige vervangingstherapie met intraveneus immunoglobuline (400-600 mg/kg/maand) vermindert de frequentie van infectieuze verschijnselen, maar heeft geen effect op lymfoïde hyperplasie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]