Barrett slokdarm - Oorzaken

De incidentie van Barrett-slokdarm is de laatste jaren toegenomen, zowel door een toename van het aantal patiënten als door een breder gebruik van oesofagoscopie bij onderzoek met gerichte biopsieën en histologisch onderzoek van biopsiemateriaal. Mannelijk geslacht, langdurige gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) en een grote hernia van de slokdarmopening van het middenrif worden vaak beschouwd als risicofactoren voor het ontwikkelen van Barrett-slokdarm en gaan ook vaak gepaard met een hoge mate van dysplasie. Barrett-slokdarm kan voorkomen bij patiënten van 20 tot 80 jaar, met de meest voorkomende incidentie tussen 47 en 66 jaar, en bij patiënten met GERD - van één tot 26 jaar. Er is ook opgemerkt dat Barrett-slokdarm vaker voorkomt bij mannen. Volgens sommige gegevens ontwikkelt Barrett-slokdarm zich in 20-80% van de gevallen bij patiënten met GERD met refluxoesofagitis als gevolg van langdurige zure reflux. De kans op het optreden ervan neemt toe met de leeftijd van de patiënten (vaker na 40 jaar) en de duur van GERD. Volgens andere gegevens komt Barrett-slokdarm slechts in 1% van de gevallen voor bij patiënten met GERD (met een man-vrouwverhouding van 2:1). Helaas zijn er geen nauwkeurige gegevens over de frequentie van Barrett-slokdarm en de daaropvolgende ontwikkeling van slokdarmkanker om verschillende redenen (oesofagoscopie wordt niet altijd uitgevoerd, inclusief biopsie van verdachte gebieden voor pathologische schade aan het slokdarmslijmvlies; bovendien raadplegen GERD-patiënten niet altijd een arts, zelfs niet degenen die dynamische observatie wordt aanbevolen, enz.).

Onder de etiologische factoren van Barrett-slokdarm wordt een zekere rol toegeschreven aan de verslechtering van de kwaliteit van leven, roken, frequent alcoholgebruik (zelfs matig biergebruik), de effecten van verschillende geneesmiddelen die het gelaagde plaveiselepitheel van de slokdarm beschadigen (met name tijdens chemotherapie met cyclofosfamide, 5-fluorouracil) en gastro-oesofageale reflux. Er zijn geen verschillen gevonden in het effect van roken en alcoholgebruik op de ontwikkeling van Barrett-slokdarm, noch tussen patiënten met Barrett-slokdarm en patiënten met GERD in het stadium van refluxoesofagitis. Volgens onze waarnemingen is het echter nog steeds raadzaam voor patiënten met GERD om af te zien van alcoholische dranken, met name dranken met een sterkte lager dan 20 graden, die de zuurvorming in de maag aanzienlijk en langdurig verhogen in vergelijking met sterkere alcoholische dranken.

De vraag naar het mogelijke verband tussen een verhoogde Body Mass Index (BMI) of de afwezigheid ervan bij patiënten met GERD, inclusief complicaties van een Barrett-slokdarm, wordt regelmatig besproken. Eén standpunt: een verhoogde BMI heeft geen invloed op de frequentie van typische refluxklachten; alleen bij jonge mensen kan een verhoogde BMI worden beschouwd als een risicofactor voor het ontwikkelen van een Barrett-slokdarm. Volgens een andere mening beïnvloedt een grotere tailleomvang bij patiënten met GERD de ontwikkeling van een Barrett-slokdarm. Ook wordt gesteld dat een toename in lengte een risicofactor is voor het ontwikkelen van een Barrett-slokdarm.

Metaplasie is een aanhoudende transformatie van het ene weefsel naar het andere, dat qua structuur en functie verschilt van het eerste, maar de basissoortgebondenheid behoudt. Schade aan het slokdarmslijmvlies door de inhoud van reflux-DHE, voornamelijk zuur, galzuren en pancreasenzymen, draagt bij aan de ontwikkeling van "chemische" gastritis op het pathologisch veranderde epitheel van het terminale deel van de slokdarm, wat zich manifesteert door dystrofische en inflammatoire veranderingen in het slijmvlies, waaronder het optreden van intestinale en/of gastrische metaplasie. Aangenomen wordt dat patiënten met een Barrett-slokdarm meer voorwaarden hebben voor de ontwikkeling van gastritis die verband houdt met de effecten van gal dan patiënten met ongecompliceerde GERD of niet-ulcus (functionele) dyspepsie. De aanwezigheid van "chemische" gastritis kan bijdragen aan de ontwikkeling van intestinale metaplasie en dysplasie van het epitheel van het slokdarmslijmvlies.

Het optreden van metaplasie is een gevolg van de constante invloed van agressieve stoffen (zoutzuur, pepsine, galzuren en pancreasenzymen) die de volwassen cellen van het slokdarmepitheel beschadigen en tegelijkertijd de verstoorde differentiatie van onvolwassen, prolifererende cellen stimuleren. In wezen is intestinale metaplasie in een bepaald stadium blijkbaar een adaptieve reactie van het menselijk lichaam, die de vorming van cilindrisch epitheel bevordert, dat beter bestand is tegen beschadiging van het epitheel door agressieve factoren. Het pathogene mechanisme dat metaplasie in de Barrett-slokdarm veroorzaakt, is echter niet volledig duidelijk.

De ontwikkeling van intestinale metaplasie is niet alleen proximaal mogelijk, maar ook direct in het Z-lijngebied, en dergelijke intestinale metaplasie moet volgens sommige onderzoekers niet als een voorstadium van kanker worden beschouwd. Het is belangrijk om te onthouden dat de ontwikkeling van slokdarmkanker mogelijk is zonder het optreden van Barrett-metaplasie.

Dysplasie wordt meestal beschouwd als het meest bekende teken van eerdere neoplastische veranderingen in het slijmvlies van de Barrett-slokdarm, en door sommige onderzoekers zelfs als een neoplastische laesie van het cilindrisch epitheel, begrensd door de basale membraan, en dientengevolge een factor die voorafgaat aan maligne transformatie. Dysplasie en kankerontwikkeling bij patiënten met een Barrett-slokdarm worden meestal geassocieerd met intestinale metaplasie. De detectie van dysplasie in de Barrett-slokdarm wordt echter allereerst verklaard door de variabiliteit in de prevalentie van dysplasie.

Bij onderzoek van patiënten met een Barrett-slokdarm wordt in 4,7% van de gevallen laaggradige dysplasie vastgesteld en in 2,5% hooggradige dysplasie. Helaas zijn er geen betrouwbare gegevens over de overlevingskans van patiënten met een Barrett-slokdarm na behandeling. Het is bekend dat dysplasie niet altijd in kanker verandert en zelfs een "omgekeerde" ontwikkeling kan ondergaan, d.w.z. kan verdwijnen. De mate (ernst) van dysplasie kan alleen worden vastgesteld door histologisch onderzoek van bioptmateriaal. Bij de beoordeling van bioptmateriaal is het vaak moeilijk om onderscheid te maken tussen hooggradige dysplasie en carcinoma in situ. Deze laatste term wordt in de praktijk steeds vaker gebruikt vanwege mogelijke verwarring met intramucosaal carcinoom. Er zijn aanzienlijke verschillen bekend in de interpretatie van dysplasie in een Barrett-slokdarm op basis van histologisch onderzoek van biopten. Daarom is het raadzaam om bioptmaterialen onafhankelijk van elkaar door twee verschillende pathologen te laten beoordelen.

Schade aan de slokdarm neemt in intensiteit en omvang toe bij reflux met zuur, gal en pancreasenzymen. Onder invloed van galzouten wordt cyclo-oxygenase-2 (COX-2) geactiveerd, waarvan de onderdrukking bij laboratoriumratten leidt tot een afname van het risico op kankerontwikkeling. Bij patiënten met dysplasie en kanker is een verhoogde mate van COX-2-onderdrukking vastgesteld.

De ontwikkeling van GERD, inclusief het ontstaan van een Barrett-slokdarm, hangt grotendeels samen met een onevenwicht tussen de invloed van verschillende agressieve factoren op het slijmvlies en de beschermende factoren van het slijmvlies. De beschermende factoren omvatten mechanische klaring (normale peristaltische activiteit en tonus van de thoracale slokdarm), normale chemische klaring (optimale productie van speeksel en bicarbonaten, die een neutraliserend biologisch effect hebben), weerstand van het slokdarmslijmvlies, normale beweeglijkheid van de slokdarm, maag en twaalfvingerige darm, evenals de "antirefluxbarrière" van de slokdarm-maagverbinding en de onderste slokdarmsfincter. Samen met de onderste slokdarmsfincter zijn de hoek van His en de crura van de slokdarmopening van het diafragma direct betrokken bij de vorming van de "vergrendelende" barrière.

Zure reflux in de slokdarm wordt doorgaans beschouwd als de belangrijkste factor, die onder bepaalde omstandigheden de meest agressieve kan zijn en voornamelijk schade aan het epitheel van het slijmvlies van het terminale deel van de slokdarm veroorzaakt. In principe is DGE-reflux mogelijk bij zowel gezonde mensen (een fysiologische handeling die vaker overdag optreedt, vooral na een grote maaltijd en "gasvormende" dranken, en minder vaak 's nachts), als bij zieke mensen bij wie de refluxtijd, gedurende welke de pH-waarde in de slokdarm lager is dan 4, meer dan 5% bedraagt van de totale tijd van de intra-oesofageale pH-meting. Algemeen wordt aangenomen dat in het onderste derde deel van de slokdarm de pH, volgens de intra-oesofageale pH-meting, normaal gesproken 6,0 is; zure reflux is mogelijk bij een pH lager dan 4 of alkalische (gal)reflux bij een pH hoger dan 7,0.

Terugstromen van gal in de slokdarm wordt steeds meer beschouwd als een van de belangrijkste factoren die ten grondslag liggen aan het falen van medicamenteuze behandeling van GERD gecompliceerd door een Barrett-slokdarm, uitsluitend gebaseerd op het gebruik van protonpompremmers bij de behandeling van patiënten. Volgens onze observaties leidt langdurige en continue behandeling van patiënten met protonpompremmers tot een afname van de zuursecretie door pariëtale cellen van het maagslijmvlies, wat de omstandigheden schept voor een toename van de galzuurconcentratie (bij afwezigheid van significante verdunning van de galzuren die door pariëtale cellen van het maagslijmvlies worden afgescheiden met zuur), wat op zijn beurt de omstandigheden schept voor een verhoogde pathologische werking van galzuren (zouten) op het slokdarmslijmvlies, wat leidt tot het ontstaan (progressie) van een Barrett-slokdarm.

De intensiteit van de pathologische veranderingen in het slijmvlies van het antrum van de maag, veroorzaakt door gal bij patiënten met een Barrett-slokdarm, is uitgesprokener bij chronische gastritis geassocieerd met de inwerking van gal op het slijmvlies dan bij patiënten met ongecompliceerde GERD en bij patiënten met chronische gastritis en niet-ulcerale dyspepsie, wat wijst op de pathologische rol van gal in het refluxvocht als mogelijke factor bij de ontwikkeling van intestinale metaplasie en maligniteit van de slokdarm.

Onderzoek naar pathofysiologische afwijkingen, gemeten met behulp van motiliteit, pH, endoscopie en Bilitec-test, en naar factoren die verband houden met een Barrett-slokdarm, toonde aan dat vrouwen met tekenen van gastro-oesofageale reflux (vergeleken met mannen) significant minder kans hadden op een positieve 24-uurs pH-test, een defect van de onderste slokdarmsfincter of een hiatushernia; vrouwen met gastro-oesofageale reflux hadden significant minder blootstelling aan oesofageaal zuur. Een verhoogde blootstelling aan oesofageaal bilirubine was de enige significante factor die verband hield met een Barrett-slokdarm bij zowel mannen als vrouwen met GERD. Blijkbaar hebben vrouwen en mannen met een Barrett-slokdarm een vergelijkbare ernst van DGE-reflux, en biedt het vrouwelijk geslacht geen bescherming tegen de ontwikkeling van een Barrett-slokdarm bij patiënten met klinisch evidente GERD. Blootstelling van bilirubine in de slokdarm van deze patiënten is een belangrijke factor bij de ontwikkeling van een Barrett-slokdarm, vooral bij langdurige behandeling met zuurremmende therapie.

Deze gegevens bevestigden tot op zekere hoogte onze observaties dat het noodzakelijk is om rekening te houden met het effect van galzuren op het slokdarmslijmvlies bij het kiezen van een behandelingsoptie voor patiënten met GERD, inclusief patiënten met een Barrett-slokdarm, en, indien nodig, geneesmiddelen te gebruiken die het pathologische effect van galzuren elimineren bij de behandeling van patiënten (bijvoorbeeld door patiënten extra niet-absorbeerbare antacida voor te schrijven). Een ander argument voor deze conclusie was het eerder vastgestelde feit dat de zuurproductie bij zowel patiënten met GERD als patiënten met een Barrett-slokdarm niet altijd verhoogd is.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barrett-slokdarm en Helicobacter pylori

Er zijn verschillende gegevens over de frequentie van Helicobacter pylori (HP) bij patiënten met een Barrett-slokdarm, die blijkbaar grotendeels afhangen van de methoden om de prevalentie van Barrett-slokdarm en HP te bepalen, de populatie, enz. Bij patiënten die lijden aan GERD wordt HP waargenomen in 44,2% van de gevallen, terwijl dit bij patiënten met een Barrett-slokdarm in 39,2% van de gevallen het geval is (statistisch gezien onbetrouwbaar). Bij het indelen van patiënten met een Barrett-slokdarm in subgroepen, afhankelijk van de afwezigheid van dysplasie, de aanwezigheid van laaggradige dysplasie, hooggradige dysplasie of adenocarcinoom, bleek dat de prevalentie van HP significant lager was bij patiënten met hooggradige Barrett-dysplasie (14,3%) en adenocarcinoom (15%) vergeleken met patiënten in de controlegroep (44,2%), patiënten met een Barrett-slokdarm (35,1%) of een Barrett-slokdarm met laaggradige dysplasie (36,2%, p = 0,016). Bij patiënten met GERD komen hooggradige Barrett-dysplasie en oesofageaal adenocarcinoom veel vaker voor bij patiënten die niet met HP zijn geïnfecteerd, wat blijkbaar een beschermende rol speelt en de kans op de ontwikkeling van adenocarcinoom vanuit het epitheel dat als kenmerkend voor een Barrett-slokdarm wordt beschouwd, verkleint.

Al in 1998-2001 werd deze hypothese geopperd door het Centraal Instituut voor Gastro-enterologie (Moskou) (CRIG) op basis van een analyse van de resultaten van studies die het volgende feit aantoonden: met een afname van de frequentie van kolonisatie van het maagslijmvlies door HP bij GERD neemt de kans op meer uitgesproken pathologische veranderingen in het slokdarmslijmvlies toe, d.w.z. er wordt een ernstiger beloop van GERD waargenomen. Deze stelling wordt ondersteund door het feit dat secundaire hypersecretie van zuur na behandeling met omeprazol wordt waargenomen bij HP-negatieve personen. De mate van deze hypersecretie correleert met de mate van stijging van de pH in de maag tijdens de behandeling. Bij HP-positieve personen wordt dit fenomeen gemaskeerd door een aanhoudende remming van de zoutzuursecretie.

Het Centraal Instituut voor Gastro-enterologie heeft vastgesteld dat HP-eradicatie de langetermijnbehandelingsresultaten van patiënten met GERD verslechtert, wat grotendeels te wijten is aan een verhoogde zuursecretie, een agressieve factor. Het is duidelijk dat HP-infectie het risico op slokdarmkanker vermindert. Kolonisatie door CaA-positieve HP-stammen kan een beschermende rol spelen met betrekking tot de vorming van korte en lange segmenten van de Barrett-slokdarm, evenals tegen hun maligne degeneratie, ongeacht de lengte van het slokdarmsegment.

Wat veroorzaakt een slokdarmzweer? Deze kwestie is de laatste tijd niet veel besproken. Eerder noemden onderzoekers het optreden van intestinale en gastrische metaplasie, die optreedt tegen de achtergrond van meerlagig plaveiselepitheel in het terminale deel van de slokdarm. Sommigen waren echter van mening dat in gebieden met maagmetaplasie een slokdarmzweer kan ontstaan, en in gebieden met intestinale metaplasie een slokdarmadenocarcinoom. Sommige westerse onderzoekers noemen doorgaans alleen intestinale metaplasie met de aanwezigheid van gespecialiseerd cilindrisch (prismatisch) epitheel als risicofactor voor het ontstaan van een slokdarmadenocarcinoom, waarbij ze de vraag omzeilen welk epitheel daadwerkelijk een slokdarmzweer veroorzaakt.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]