Behandeling van HIV-infectie / AIDS

Het doel van de behandeling van een hiv-infectie is om het leven van de patiënt zo lang mogelijk te verlengen en de kwaliteit van leven te behouden. De levensverwachting bij kinderen zonder behandeling is in 30% van de gevallen minder dan 6 maanden; met therapie overleeft 75% van de kinderen tot 6 jaar en 50% tot 9 jaar.

Het is noodzakelijk om complexe, strikt geïndividualiseerde therapie te bieden aan patiënten met een hiv-infectie, met een zorgvuldige selectie van antiretrovirale geneesmiddelen en tijdige behandeling van secundaire ziekten. Het behandelplan wordt opgesteld rekening houdend met het stadium van het pathologische proces en de leeftijd van de patiënten.

De behandeling wordt in drie richtingen uitgevoerd:

• invloed op het virus met behulp van antiretrovirale geneesmiddelen (etiotrope);
• chemoprofylaxe van opportunistische infecties;
• behandeling van secundaire ziekten.

De basis voor het voorschrijven van antiretrovirale geneesmiddelen is de invloed op de mechanismen van HIV-replicatie, die direct verband houden met de periodes waarin het virus actief is.

Er zijn vier klassen antiretrovirale geneesmiddelen die de virale replicatie in verschillende stadia van de levenscyclus remmen. De eerste twee klassen omvatten nucleoside- en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers. Deze geneesmiddelen verstoren de werking van het virale enzym reverse transcriptase, dat hiv-RNA omzet in DNA. De derde klasse omvat proteaseremmers, die inwerken op het moment dat nieuwe virusdeeltjes worden geassembleerd en de vorming van volwaardige virionen die andere gastheercellen kunnen infecteren, verhinderen. Tot slot omvat de vierde klasse geneesmiddelen die de hechting van het virus aan doelcellen voorkomen: fusieremmers, interferonen, interferoninductoren, cycloferon (meglumineacridonacetaat).

Monotherapie wordt alleen gebruikt als chemoprofylaxe tegen moeder-op-kind-overdracht van het virus in de eerste zes levensweken. In dit geval begint de chemoprofylaxe van een kind van een hiv-geïnfecteerde vrouw in de eerste acht tot twaalf uur van het leven en wordt uitgevoerd met azidothymidine. Het geneesmiddel op siroop wordt oraal toegediend in een dosis van 2 mg/kg om de zes uur. Indien orale inname onmogelijk is, wordt azidothymidine intraveneus toegediend in een dosis van 1,6 mg/kg om de zes uur. Chemoprofylaxe kan ook worden uitgevoerd met nevirapine op siroop gedurende de eerste zeven weken van het leven in een dosis van 2 mg/kg (indien de moeder geen chemoprofylaxe heeft gekregen tijdens de zwangerschap en/of bevalling - vanaf de eerste dag).

In alle andere gevallen dienen combinaties van antiretrovirale geneesmiddelen uit verschillende klassen te worden gebruikt bij de behandeling van hiv-geïnfecteerde kinderen. De voorkeur gaat uit naar gecombineerde, zeer actieve (agressieve) therapie met drie geneesmiddelen, waaronder verschillende combinaties van reverse transcriptaseremmers en proteaseremmers.

Antiretrovirale therapie wordt gestart bij acute HIV-infectie in een manifeste vorm, en bij klinische verschijnselen van HIV-infectie (categorieën B, C volgens de CDC), ongeacht leeftijd en virale lading.

Naast het ontwikkelen van klinische symptomen kunnen hoge of stijgende hiv-RNA-waarden en een snelle daling van het percentage CD4+-T-lymfocyten tot waarden die overeenkomen met matige immunosuppressie (immuuncategorie 2, CDC) indicaties zijn voor behandeling. De hiv-RNA-waarde die als absolute indicatie voor behandeling bij jonge kinderen kan worden beschouwd, is echter nog niet vastgesteld.

Het criterium voor de effectiviteit van de therapie is een toename van het aantal CD4+-T-lymfocyten met ten minste 30% ten opzichte van het beginniveau binnen 4 maanden na aanvang van de therapie bij patiënten die nog geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gekregen, en een 10-voudige afname van de viral load na 1-2 maanden behandeling. Na 4 maanden zou de viral load ten minste 1000 keer moeten zijn afgenomen en na 6 maanden tot een ondetecteerbaar niveau. Wat betreft de klinische criteria voor de effectiviteit van de behandeling: vanwege de trage dynamiek van de hiv-infectie is ziekteprogressie of het optreden van een secundaire ziekte tijdens de eerste 4-8 weken van de therapie niet altijd een teken van ontoereikendheid en kan deze niet voldoende objectief zijn.

Een even belangrijke taak bij de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten is het onderdrukken van opportunistische flora die het beloop van de onderliggende ziekte compliceert en het leven van de patiënt bedreigt. Antibacteriële middelen, waaronder diverse antibiotica, sulfonamiden, enz., worden hiervoor veelvuldig gebruikt.

Specifieke antiretrovirale therapie wordt gebruikt voor de behandeling van een hiv-infectie. Het doel van gecombineerde (hoogactieve) antiretrovirale therapie (HAART) bij een hiv-infectie is het zo lang mogelijk onderdrukken van de virale replicatie tot een ondetecteerbaar niveau, het behoud of herstel van de functies van het immuunsysteem en het voorkomen van ziekteprogressie en het ontstaan van complicaties van een hiv-infectie (opportunistische infecties).

Een correct gekozen eerste behandelregime geeft het beste effect en het kind kan dit jarenlang gebruiken. Als de medicijnen verkeerd worden gekozen, is het nodig de therapie aan te passen. Bij elke volgende medicijnwisseling neemt de effectiviteit van de antiretrovirale therapie met 20-30% af.

Dit is van bijzonder belang bij de behandeling van HIV-geïnfecteerde kinderen, aangezien het aantal antiretrovirale geneesmiddelen in de pediatrische praktijk beperkt is.

Momenteel gelden wereldwijd de volgende hoofdaanbevelingen voor de behandeling van kinderen met een hiv-infectie:

• "Aanbevelingen voor antivirale therapie voor HIV-infectie bij kinderen", VS, Atlanta, CDC 24-03-2005;
• "Aanbevelingen voor antivirale therapie bij HIV-infectie bij kinderen" PENTA, 2004 - Europese aanbevelingen;
• "WHO-protocollen voor de GOS-landen inzake het verstrekken van zorg en behandeling bij HIV-infectie en AIDS", maart 2004.

Op basis van ervaring worden de Amerikaanse aanbevelingen beschouwd als de meest vooruitstrevende van de bovengenoemde aanbevelingen, gebaseerd op de resultaten van de meest recente klinische studies. De Europese aanbevelingen vatten de ervaringen samen die in Europese landen zijn opgedaan met de behandeling van hiv-infecties bij kinderen. De aanpak van de tactieken voor de behandeling van hiv-infecties in de Amerikaanse en Europese aanbevelingen is zeer vergelijkbaar.

Een absolute indicatie voor het starten van HAART zijn klinische verschijnselen van een HIV-infectie en/of ernstige immunodeficiëntie.

Bij het bepalen van de juiste therapie moet de arts er rekening mee houden dat HAART levenslang (continue behandeling) aan het kind wordt voorgeschreven en ten minste drie medicijnen omvat met een behandelschema van twee tot drie keer per dag. Daarom mag HAART alleen worden voorgeschreven op indicatie, rekening houdend met de individuele kenmerken van elk kind en het verloop van de hiv-infectie in elk individueel geval.

HAART mag daarom alleen door een gekwalificeerde specialist worden voorgeschreven voor absolute indicaties, wanneer de familie van het kind bereid is om met de therapie te beginnen. De sleutel tot het succes van antiretrovirale therapie is de wil van ouders om hun kind te behandelen en hun strikte naleving van de voorschriften van de arts.

Het onterecht voorschrijven van HAART kan de kwaliteit van leven van het kind aanzienlijk verminderen.

Bij kinderen in het eerste levensjaar is de mate van immunosuppressie het belangrijkste criterium voor het voorschrijven van therapie. De viral load bij zuigelingen is geen indicatie voor het voorschrijven van HAART.

De hoeveelheid hiv-RNA bij zuigelingen is aanzienlijk hoger dan bij oudere kinderen en volwassenen, en de klinische verschijnselen van een hiv-infectie kunnen vrij beperkt zijn. De hoogte van de hiv-virale lading is geen prognostische maatstaf voor het beloop van de ziekte bij kinderen in het eerste levensjaar.

Tegelijkertijd is ernstige immuundeficiëntie, ongeacht de mate van virale lading, een prognostisch ongunstig teken en een indicatie voor het voorschrijven van HAART.

Indicaties voor HAART bij kinderen jonger dan 12 maanden (Richtlijnen voor antiretrovirale therapie bij hiv-infectie bij kinderen, CDC 2005)

Klinische categorieën	CD4-lymfocyten	Virale lading	Aanbevelingen
Aanwezigheid van symptomen (klinische categorieën A, B of C)	< 25% (immunologische categorie 2 en pi 3)	Elk	Traktatie
Asymptomatisch stadium (categorie I)	> 25% (immunologische categorie 1)	Elk	Er wordt nagedacht over de mogelijkheid van therapie

Indicaties voor het starten van HAART bij kinderen > 1 jaar

Categorie: Chinees	CD4-lymfocyten	Virale lading	Aanbevelingen
AIDS (klinische categorie C)	< 15% (immunologische categorie 2 of 3)	Elk	Traktatie
Aanwezigheid van symptomen (klinische categorieën A, B of C)	15%-25% (immunologische categorie 2)	> 100.000 kopieën/ml	Er wordt nagedacht over de mogelijkheid van therapie
Asymptomatisch stadium (categorie N)	> 25% (immunologische categorie I)	< 100.000 kopieën/ml	Geen therapie nodig

Bij kinderen ouder dan 1 jaar wordt bij het voorschrijven van HAART naast de mate van immunosuppressie ook rekening gehouden met de viral load. Volgens gegevens uit de VS en Europa neemt het risico op aids en overlijden binnen een jaar in deze leeftijdscategorie sterk toe bij een viral load van meer dan 100.000 kopieën/ml.

Sinds 1997 wordt een combinatietherapie met antivirale middelen toegepast bij kinderen met hiv.

De medicamenteuze behandeling van een HIV-infectie bestaat uit basistherapie (die wordt bepaald door het stadium van de ziekte en het aantal CD4-lymfocyten) en therapie voor secundaire en bijkomende ziekten.

Antiretrovirale therapie is momenteel de belangrijkste component van de hiv-behandeling. Deze therapie kan helpen bij het bereiken van een gecontroleerd verloop van de ziekte, d.w.z. een toestand waarin, ondanks de onmogelijkheid van volledige genezing, de progressie van de ziekte kan worden gestopt. Antiretrovirale therapie moet levenslang en continu worden gegeven.

Voorwaarden voor het voorschrijven van HAART (PENTA-richtlijnen voor antiretrovirale therapie, 2004)

Baby's

1. Klinisch
   • Start bij alle zuigelingen in CDC-stadium B of C (AIDS)
2. Surrogaatmarkers
   • Begin bij alle zuigelingen met CD4 < 25-35%
   • Het wordt aanbevolen om te beginnen met een viral load > 1 miljoen kopieën/ml

Kinderen van 1-3 jaar

1. Klinisch
   • Begin alle kinderen in stadium C (AIDS)
2. Surrogaatmarkers
   • Begin bij alle kinderen met CD4 < 20%
   • Het wordt aanbevolen om te beginnen met een viral load > 250.000 kopieën/ml

Kinderen van 4-8 jaar

1. Klinisch
   • Begin alle kinderen in stadium C (AIDS)
2. Surrogaatmarkers
   • Begin bij alle kinderen met CD4 < 15%
   • Het wordt aanbevolen om te beginnen met een viral load > 250.000 kopieën/ml

Kinderen van 9-12 jaar

1. Klinisch
   • Begin alle kinderen met stadium C (AIDS)
2. Surrogaatmarkers
   • Begin bij alle kinderen met CD4 < 15%
   • Het wordt aanbevolen om te beginnen met een viral load > 250.000 kopieën/ml

Tieners van 13 tot 17 jaar

1. Klinisch
   • Begin alle kinderen in stadium C (AIDS)
2. Surrogaatmarkers
   • Start voor alle adolescenten met een CD4-abs. aantal van 200-350 cellen/ ^mm3

Tijdens de behandeling worden er onderzoeken uitgevoerd om de effectiviteit en veiligheid te controleren. Deze onderzoeken worden routinematig uitgevoerd 4 en 12 weken na aanvang van de behandeling, en vervolgens elke 12 weken.

De volgende groepen antiretrovirale geneesmiddelen worden gebruikt:

1. Geneesmiddelen die het proces van reverse transcriptie (de synthese van viraal DNA op de matrix van viraal RNA) blokkeren, zijn reverse transcriptaseremmers. Daaronder worden twee groepen geneesmiddelen onderscheiden:
   • nucleoside-analogen (NRTI's: gemodificeerde nucleosidemoleculen) die in de gesynthetiseerde DNA-keten worden opgenomen en de verdere assemblage ervan stoppen: azidothymidine (AZT), fosfazide (F-AZT), stavudine (d4T), didazonine (ddl), zalcitabine (ddC), lamivudine (ZTC), abzcavir (ABC), combivir;
   • niet-nucleoside-analogen (NNRTI's) die het virale enzym blokkeren dat nodig is voor reverse transcriptie - reverse transcriptase: efavirenz (EFV), nevirapine (NVP).
2. Medicijnen die het proces van de vorming van complete HIV-eiwitten en uiteindelijk de assemblage van nieuwe virussen blokkeren - HIV-proteaseremmers (PI's): saquinavir (SQV), indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), lopinavir/ritonavir (LPV/RTV).
3. Geneesmiddelen die inwerken op de receptoren die het virus gebruikt om de gastcel binnen te dringen, zijn fusie-inhibitoren.

Veel van deze geneesmiddelen worden in verschillende doseringsvormen gebruikt (waaronder geneesmiddelen die bedoeld zijn voor de behandeling van jonge kinderen). Daarnaast zijn er combinatiegeneesmiddelen geregistreerd die twee of meer geneesmiddelen in één tablet (capsule) bevatten.

De combinatie van twee NRTI-medicijnen vormt de basis van verschillende antiretrovirale therapieën.

Voor kinderen worden regimes aanbevolen met 2 NRTI's en 1 PI of 2 NRTI's en 1 NNRT.

Bij het kiezen van het optimale behandelingsregime voor een specifieke patiënt wordt rekening gehouden met: de doeltreffendheid en toxiciteit van de medicijnen, de mogelijkheid om ze met elkaar te combineren, de tolerantie van de patiënt voor de medicijnen, het gemak van het innemen van de medicijnen - de korte duur van de dosering, de combinatie van antiretrovirale medicijnen met medicijnen die worden gebruikt (of kunnen worden gebruikt) voor de behandeling van secundaire en bijkomende ziekten van de patiënt.

De effectiviteit van HAART wordt beoordeeld aan de hand van klinische en laboratoriumcriteria.

Van de laboratoriumcriteria voor het beoordelen van de effectiviteit van de behandeling zijn het aantal CD4-lymfocyten en de concentratie HIV RNA het meest informatief.

Bij correct gekozen HAART wordt een daling van de hiv-RNA-concentratie met ongeveer een factor 10 verwacht binnen 4-3 weken na aanvang, en onder het detectieniveau (onder 400 of 50 kopieën per ml) binnen 12-24 weken behandeling. Het aantal CD4-lymfocyten neemt ook toe binnen 12-24 weken na aanvang van HAART.

In de toekomst zou met effectieve HAART de HIV RNA-concentratie onder de detectiegrens moeten liggen, maar stijgingen van maximaal 1000 kopieën/ml zijn mogelijk. Naarmate het aantal CD4-lymfocyten stijgt, nemen secundaire ziekten af.

Als HAART niet effectief is en dit niet te wijten is aan schending van het medicatieschema, het nemen van antagonistische medicijnen, etc., dan is het raadzaam om een resistentietest voor het virus uit te voeren en op basis van de resultaten van deze test een nieuw behandelschema voor te schrijven.

Voorspelling

Zeer ernstig. Bij klinisch manifeste vormen bedraagt de mortaliteit ongeveer 50%. Van diagnose tot overlijden duurt het 2-3 maanden tot 2 jaar of langer. In geen enkel geval worden de normale immuunfuncties spontaan of onder invloed van behandeling hersteld. Van de patiënten die vóór 1982 werden geïdentificeerd, is inmiddels ongeveer 90% overleden. Recentelijk zijn er echter berichten over een gunstigere prognose, met name in het geval van een hiv-infectie type 2. Patiënten met Kaposi-sarcoom hebben een betere prognose dan patiënten met opportunistische infecties. Aangenomen wordt dat patiënten met Kaposi-sarcoom minder schade aan het immuunsysteem hebben.

De prognose bij kinderen is ernstiger dan bij volwassenen. Kinderen sterven aan opportunistische infecties en zelden aan Kaposi-sarcoom en andere blastomatose.