Tuberculose bij kinderen: behandeling

De behandeling van tuberculose bij kinderen is vrijwel altijd effectief wanneer het juiste behandelingsschema wordt gekozen en de medicijnen goed worden ingenomen. De belangrijkste doelen van de therapie zijn het volledig genezen van de ziekte, het voorkomen van terugval, het stoppen van de overdracht binnen het gezin en het verminderen van het risico op late complicaties, met name die welke het zenuwstelsel en de botten aantasten. [1]

Moderne tactieken beginnen met het classificeren van het geval aan de hand van drie vragen. 1) Is er een vermoeden van resistentie tegen rifampicine of andere vormen van geneesmiddelresistentie? 2) Hoe ernstig is de ziekte en is deze beperkt tot ‘niet-ernstige’ vormen? 3) Waar is het proces gelokaliseerd, omdat tuberculeuze meningitis en osteoarticulaire tuberculose een verschillende behandelingsduur vereisen. [2]

Bij kinderen zijn snelle bacteriologische bevestiging en geneesmiddelgevoeligheidstesten vaak onmogelijk omdat de ziekte vaak paucibacillair is. Daarom worden behandelbeslissingen vaak gebaseerd op klinische, beeldvormende en epidemiologische bevindingen. Waar mogelijk moeten echter microbiologische monsters worden afgenomen en moet resistentie tegen rifampicine worden uitgesloten, vooral in gevallen van blootstelling aan een patiënt met geneesmiddelresistente tuberculose. [3]

Een apart principe voor de pediatrische praktijk is dat de dosering van geneesmiddelen wordt berekend op basis van het lichaamsgewicht en wordt aangepast naarmate het kind groeit. Om fouten te verminderen, worden doseringsbereiken op basis van gewicht en dispergeerbare combinaties met vaste dosering voor kinderen gebruikt, en gewichtsmonitoring maakt deel uit van de behandeling. [4]

Ook de organisatie van de behandeling is belangrijk. De Wereldgezondheidsorganisatie benadrukt een gezinsgerichte aanpak, voorlichting aan het gezin, ondersteuning bij therapietrouw en het gebruik van begeleide medicatiebeheeropties, waaronder door zorgverleners ondersteunde opties of digitale oplossingen waar nodig. [5]

Tabel 1. Wat bepaalt het behandelingsschema voor tuberculose bij een kind?

De doorslaggevende factor	Vraag	Waarom verandert dit de behandeling?
Geneesmiddelgevoeligheid	Bestaat er een risico op resistentie tegen rifampicine, of is resistentie al vastgesteld?	Het scala aan geneesmiddelen, de behandelingsduur en de toxiciteitsmonitoring veranderen.
Zwaarte	Geen moeilijk proces en ook geen lastige.	In een mild geval is een behandelingsduur van 4 maanden mogelijk.
Lokalisatie	Longen, lymfeklieren, longvlies, botten, hersenvlies	De duur en de noodzaak van aanvullende therapie veranderen.
Leeftijd en gewicht	Baby, kleuter, tiener	De dosering en samenstelling zijn afhankelijk van het gewicht en de leeftijd.
Bijbehorende aandoeningen	humaan immunodeficiëntievirus, ondervoeding, leverziekte	Dit beïnvloedt de keuze van het circuit en de bewakingsfrequentie.

[6]

Medicijngevoelige longtuberculose bij kinderen: op 4 maanden en op 6 maanden

Voor geneesmiddelgevoelige tuberculose bij kinderen blijft combinatietherapie met verschillende eerstelijnsgeneesmiddelen de standaardbehandeling. Dit is nodig om de proliferatie van Mycobacterium tuberculosis snel te onderdrukken en de ontwikkeling van geneesmiddelresistentie tijdens de behandeling te voorkomen. [7]

Een belangrijke update van de afgelopen jaren betreft de duur van de therapie. Voor kinderen en adolescenten van 3 maanden tot 16 jaar met milde, voor medicijnen gevoelige tuberculose wordt een behandelingsduur van 4 maanden aanbevolen. Dit is gebaseerd op gegevens uit de klinische studie Shorter Treatment for Minimal Tuberculosis in Children, die een vergelijkbare werkzaamheid van de kortere behandelingsduur aantoonde bij de juiste patiëntenselectie. [8]

De criteria voor een "niet-ernstig" verloop van de ziekte moeten strikt worden nageleefd. De richtlijnen definiëren deze als perifere lymfadenitis, intrathoracale lymfeklieren zonder luchtwegobstructie, ongecompliceerde tuberculeuze pleuritis en paucibacillaire, niet-cavitaire longlaesies beperkt tot één longkwab of zonder miliaire patroon. Als niet aan de criteria wordt voldaan, wordt een standaard, langduriger behandelingsschema gebruikt. [9]

Het standaardregime voor kinderen die niet voldoen aan de criteria voor een milde ziekteprogressie blijft 6 maanden. Het omvat een intensieve fase van 2 maanden met 4 geneesmiddelen, gevolgd door een vervolgfase van 4 maanden met 2 geneesmiddelen, mits er geen bewijs is van resistentie tegen de geneesmiddelen. [10]

Het gebruik van ethambutol in de intensieve fase bij kinderen is al enige tijd onderwerp van discussie vanwege zorgen over oculaire toxiciteit. Recente veiligheidsbeoordelingen, die door de Wereldgezondheidsorganisatie in aanmerking zijn genomen, geven aan dat het risico op oculaire toxiciteit bij kinderen als zeer laag wordt beschouwd wanneer de aanbevolen doseringen worden gevolgd, met name wanneer ethambutol gedurende een beperkte periode in de intensieve fase wordt gebruikt. [11]

Tabel 2. Criteria voor milde tuberculose bij kinderen gedurende een periode van 4 maanden.

Optie	Inbegrepen in de definitie van een mild verloop	Verduidelijking
Perifere lymfeklieren	Ja	Zonder andere locaties te beïnvloeden
Intrathoracale lymfeklieren	Ja	Alleen als er geen luchtwegobstructie is.
Pleurale effusie	Ja	Alleen ongecompliceerd
Longschade	Ja	Paucibacillair, zonder holtes, beperkt tot 1 lob of zonder miliaire patroon
verspreid proces	Nee	Vereist een langere behandelingsduur.
Meningitis	Nee	Vereist een aparte regeling en duur.

[12]

Tabel 3. Basisbehandelingsschema's voor medicijngevoelige tuberculose bij kinderen

Klinische situatie	Duur	Samenstelling in fasen
Geen ernstige tuberculose	4 maanden	2 maanden: isoniazide + rifampicine + pyrazinamide + ethambutol, daarna 2 maanden: isoniazide + rifampicine
Andere vormen zonder meningitis en bot- en gewrichtsschade.	6 maanden	2 maanden: isoniazide + rifampicine + pyrazinamide + ethambutol, daarna 4 maanden: isoniazide + rifampicine

[13]

Extrapulmonale tuberculose: hoe het tijdsverloop verandert en wanneer glucocorticoïden nodig zijn

Extrapulmonale tuberculose komt veel voor bij kinderen, en de behandeling wordt bepaald door de locatie. Voor de meeste extrapulmonale vormen, met uitzondering van tuberculeuze meningitis en osteoarticulaire tuberculose, beveelt de Wereldgezondheidsorganisatie dezelfde kuur van 6 maanden aan als voor pulmonale tuberculose, afhankelijk van de gevoeligheid voor geneesmiddelen. [14]

Er is een belangrijke uitzondering op deze reductie. Voor kinderen met tuberculose van de perifere lymfeklieren zonder andere haarden kan een behandelingsschema van 4 maanden worden gebruikt als de ziekte voldoet aan de criteria voor een mild verloop. Dit maakt een lagere medicatiebelasting mogelijk, terwijl de werkzaamheid behouden blijft bij de juiste patiënten. [15]

Osteoarticulaire tuberculose bij kinderen vereist een langere behandelingsduur omdat de penetratie van het geneesmiddel in de laesie en de snelheid van weefselherstel variëren. Richtlijnen voor osteoarticulaire tuberculose bevelen vaak een behandelingsduur van ongeveer 12 maanden aan, met een verlengde vervolgfase. [16]

Tuberculeuze meningitis is de meest kritieke vorm bij kinderen. Een behandelingsschema van 12 maanden is lange tijd de standaard geweest en blijft een optie. De Wereldgezondheidsorganisatie accepteert ook een alternatief intensief schema van 6 maanden, dat isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethionamide gedurende 6 maanden omvat, met hogere doses isoniazide en rifampicine vergeleken met het langetermijnschema. [17]

Adjuvante glucocorticoïden worden aanbevolen voor tuberculeuze meningitis bij alle kinderen en adolescenten. Richtlijnen bevelen het gebruik van dexamethason of prednisolon aan met een geleidelijke dosisvermindering over 6-8 weken, aangezien dit gepaard gaat met een verbeterde overleving en minder complicaties. [18]

Tabel 4. Behandelingsduur per lokalisatie voor medicijngevoelige tuberculose bij kinderen

Lokalisatie	Typische duur	Opmerking
Het is geen ingewikkeld proces.	4 maanden	Alleen als aan de criteria voor een mild ziekteverloop is voldaan.
De meeste extrapulmonale vormen	6 maanden	Naast meningitis en tuberculose van botten en gewrichten
Osteoarticulaire tuberculose	12 maanden	Langere vervolgfase
Tuberculeuze meningitis	9-12 maanden	De standaard langetermijnregeling blijft een optie.
Tuberculeuze meningitis, intensieve variant	6 maanden	Alternatief behandelingsschema met ethionamide, zoals aangegeven.

[19]

Geneesmiddelresistente tuberculose bij kinderen

Er moet een vermoeden van resistentie tegen geneesmiddelen ontstaan wanneer een kind in contact komt met een patiënt bij wie resistentie tegen rifampicine of multiresistentie is vastgesteld, of wanneer adequate therapie niet effectief is. In dergelijke situaties wordt het behandelingsschema abrupt gewijzigd en moet het kind in samenwerking met een gespecialiseerde dienst worden behandeld, aangezien de keuze van het geneesmiddel een beoordeling van gevoeligheid en veiligheid vereist. [20]

De huidige trend in de behandeling van rifampicine-resistente en multiresistente tuberculose bij kinderen is een overgang naar orale regimes zonder injecteerbare aminoglycosiden, waar mogelijk. De Wereldgezondheidsorganisatie geeft aan dat een gestandaardiseerd, korter, volledig oraal regime met bedaquiline kan worden gebruikt bij kinderen van alle leeftijden met programmatisch beheer, indien aan de criteria voor toelating wordt voldaan. [21]

Bedaquiline wordt beschouwd als een belangrijk geneesmiddel in moderne behandelingsschema's en kan worden opgenomen in zowel gestandaardiseerde kortetermijnschema's als geïndividualiseerde langetermijnschema's. Voor kinderen is de standaardduur van bedaquilinegebruik doorgaans 6 maanden, waarbij verlenging alleen wordt overwogen in specifieke situaties met beperkte behandelingsmogelijkheden. [22]

Bij kinderen zijn veiligheids- en monitoringkwesties belangrijk: bedaquiline en een aantal andere geneesmiddelen kunnen de elektrische activiteit van het hart beïnvloeden, dus monitoring is vereist, inclusief elektrocardiografie volgens protocol. Voor bepaalde leeftijdsgroepen en klinische situaties kunnen andere geneesmiddelen, waaronder delamanid, worden gebruikt, in overeenstemming met de aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie en de beschikbare pediatrische formuleringen. [23]

Bij ernstige en complexe vormen van geneesmiddelresistente tuberculose wordt een 'sterk kern'-regime gebruikt, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan geneesmiddelen met de hoogste werkzaamheid en aanvaardbare verdraagbaarheid, en waarbij de monitoring van bijwerkingen van tevoren wordt gepland. Dit is vooral belangrijk bij kinderen vanwege de duur van de therapie en de impact op groei, voeding en leervermogen. [24]

Tabel 5. Eerstelijnsmedicijnen bij kinderen en doseringsrichtlijnen

Voorbereiding	Doelstelling dagelijkse dosis	Opmerking
Isoniazide	10 mg/kg lichaamsgewicht, bereik 7-15 mg/kg	De dosering is hoger dan voor volwassenen vanwege de specifieke stofwisseling bij kinderen.
Rifampicine	15 mg/kg lichaamsgewicht, bereik 10-20 mg/kg	De dosering wordt tijdens de behandeling aangepast aan het gewicht.
Pyrazinamide	35 mg/kg lichaamsgewicht, bereik 30-40 mg/kg	Meestal gebruikt in de intensieve fase.
Ethambutol	20 mg/kg lichaamsgewicht, bereik 15-25 mg/kg	Het risico op oogtoxiciteit bij kinderen is laag bij de juiste dosering.

[25]

Tabel 6. Geneesmiddelresistente tuberculose bij kinderen: praktische richtlijnen voor behandelingsschema's

Situatie	Algemeen behandelingsprincipe	Voorbeelden van belangrijke geneesmiddelen
Resistent tegen rifampicine of multiresistent, geschikt voor een korte behandelingskuur.	Gestandaardiseerd, korter oraal behandelingsschema indien aan de criteria wordt voldaan.	Bedaquiline als basis plus andere geneesmiddelen volgens het protocol.
Past niet in het standaardbehandelingsschema of heeft complicaties.	Geïndividualiseerd langetermijnplan	Bedaquiline als onderdeel van een individueel aangepast behandelplan, doorgaans gedurende 6 maanden.
Intolerantie voor of contra-indicaties voor bepaalde medicijnen	Het circuit opnieuw ontwerpen rekening houdend met toxiciteit.	De selectie wordt uitgevoerd door een specialist met een monitoringplan.

[26]

Management tijdens de behandeling: monitoring van de effectiviteit, bijwerkingen en therapietrouw.

Het monitoren van de effectiviteit van een kind is primair gebaseerd op klinische dynamiek: een daling van de temperatuur, verbeterde eetlust, gewichtstoename, minder hoest en een verbeterd welzijn. Zelfs bij afwezigheid van bacteriologische bevestiging moet het kind volgens een vooraf bepaald schema worden gemonitord, en bij gebrek aan verbetering is een herziening van de diagnose, een beoordeling van de therapietrouw en uitsluiting van resistentie tegen geneesmiddelen noodzakelijk. [27]

Veiligheidsmonitoring is essentieel. De Wereldgezondheidsorganisatie beveelt regelmatige vervolgbezoeken en beoordeling van bijwerkingen gedurende de therapie aan, waarbij de specifieke onderzoeken afhankelijk zijn van het behandelingsschema en de risicofactoren. Bij geneesmiddelresistente tuberculose is intensievere monitoring vereist, inclusief beoordeling van de bijwerkingen van specifieke geneesmiddelen. [28]

Hepatotoxiciteit blijft een significant risico, met name bij pyrazinamide en de combinatie van verschillende geneesmiddelen. De klinische literatuur benadrukt dat laboratoriumonderzoek van de leverfunctie wordt uitgevoerd wanneer dit nodig is en vaker nodig is bij kinderen met risicofactoren, en dat bij het optreden van symptomen van leverbeschadiging onmiddellijk onderzoek en aanpassing van de therapie vereist zijn. [29]

Voor ethambutol wijzen de huidige gegevens op een zeer laag risico op oogtoxiciteit bij kinderen wanneer de doseringen worden gehandhaafd. In de praktijk betekent dit dat het nuttig is om, waar mogelijk, een eerste oogmeting uit te voeren bij kinderen die daartoe in staat zijn, en vervolgens de behandeling aan te passen op basis van de symptomen en de duur van het gebruik, vooral als er sprake is van nierziekte of als een langere behandelingsduur nodig is. [30]

Als een kind besmet is met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), vereist de behandeling van tuberculose coördinatie met antiretrovirale therapie vanwege geneesmiddelinteracties. Voor tuberculeuze meningitis bij kinderen met hiv adviseert de Wereldgezondheidsorganisatie om de start van antiretrovirale therapie ten minste vier weken na de start van de antituberculosebehandeling uit te stellen en deze binnen vier tot acht weken te starten om het risico op complicaties te verminderen. [31]

Tabel 7. Bijwerkingen: waar moet u thuis en tijdens bezoeken op letten?

Probleem	Hoe kan het zich manifesteren?	Wat te doen
Mogelijk leverschade	Misselijkheid, braken, pijn in de rechterbovenbuik, donkere urine, geelzucht	Spoedbeoordeling door een arts, laboratoriumonderzoek
Allergische reacties	Uitslag, jeuk, zwelling	Beoordeling van de ernst en besluit om het medicijn te wijzigen.
Visuele stoornissen bij gebruik van ethambutol	Klachten over wazig zien en een verminderd kleurenzicht bij oudere kinderen.	Onmiddellijke beoordeling en besluit om het medicijn te stoppen.
Neurologische symptomen bij meningitis	Toenemende hoofdpijn, slaperigheid, convulsies	Spoedeisende zorg, therapieaanpassing
Problemen met betrokkenheid	Gemiste doses, weigering van medicatie	Vereenvoudiging van de regeling, gezinsondersteuning, begeleide opname

[32]

Behandeling van tuberculose-infectie zonder ziekte: preventieve therapie na uitsluiting van het actieve proces.

Bij kinderen verloopt een tuberculose-infectie zonder ziekteverschijnselen vaak asymptomatisch, maar het risico op progressie naar een actieve ziekte is groter tijdens de kindertijd, vooral bij jonge kinderen en kinderen met een immuundeficiëntie. Daarom wordt na blootstelling aan een tuberculosepatiënt en uitsluiting van een actieve ziekte een preventieve behandeling aanbevolen, die het risico op het ontwikkelen van de ziekte aanzienlijk verlaagt. [33]

De Wereldgezondheidsorganisatie beveelt verschillende preventieve behandelingsopties aan voor kinderen en adolescenten. Deze omvatten 6 of 9 maanden dagelijkse isoniazide voor alle leeftijden, 3 maanden dagelijkse isoniazide plus rifampine voor alle leeftijden, en 3 maanden wekelijkse isoniazide plus rifapentine voor kinderen van 2 jaar en ouder. De keuze hangt af van de leeftijd, de beschikbaarheid van de doseringsvorm en de verwachte therapietrouw. [34]

Preventieve behandelingsschema's vereisen regelmatige controles bij een zorgverlener. De Wereldgezondheidsorganisatie beveelt ten minste maandelijkse onderzoeken aan voor schema's van 3 maanden en ten minste om de 2 maanden voor schema's van 6 maanden, waarbij symptomen van mogelijke toxiciteit en tekenen van ziekte worden beoordeeld. [35]

Het voorkomen van pyridoxine-deficiëntie tijdens isoniazidetherapie is belangrijk bij kinderen met hiv. Klinische richtlijnen voor de kindergeneeskunde bevelen suppletie met pyridoxine aan in een dosis van 1-2 mg/kg lichaamsgewicht per dag, met een maximum van 50 mg per dag, voor kinderen met hiv die isoniazide krijgen. [36]

Preventieve behandeling vervangt observatie niet. Als er tijdens de profylaxe sprake is van aanhoudende hoest, koorts, nachtzweten, gewichtsverlies of een gebrek aan gewichtstoename, moet het kind opnieuw worden onderzocht op actieve tuberculose en moet de behandeling worden herzien. [37]

Tabel 8. Preventieve behandeling van tuberculose bij kinderen na uitsluiting van actieve ziekte.

Modus	Voor wie is het geschikt?	Belangrijkste kenmerk
6 maanden lang dagelijks isoniazide gebruiken	Voor alle leeftijden	Een langdurig behandelplan dat aanhoudende toewijding vereist.
9 maanden lang dagelijks isoniazide gebruiken	Voor alle leeftijden	Gebruikt waar dit als standaard wordt geaccepteerd.
3 maanden lang dagelijks isoniazide plus rifampine.	Voor alle leeftijden	Kortere cursus, vaak makkelijker af te ronden.
3 maanden lang isoniazide plus rifapentine eenmaal per week	Vanaf 2 jaar	Hoge voltooiingsgraad, maar afhankelijk van de beschikbaarheid van rifapentine.

[38]

Het materiaal dient slechts ter referentie en vervangt geen persoonlijk consult met een arts, aangezien behandelingsschema's en doseringen individueel moeten worden gekozen op basis van lichaamsgewicht, lokalisatie van het proces, resultaten van geneesmiddelgevoeligheidstesten en gelijktijdige aandoeningen. [39]