Chronische hepatitis B: behandeling

De patiënt moet worden onderzocht op besmettelijkheid. Dit is vooral belangrijk als het HBeAg-positief is. Los daarvan moeten de familie en de seksuele partner van de patiënt worden onderzocht op HBsAg en anti-HBc, in het geval van negatieve resultaten van het onderzoek wordt geadviseerd ze te vaccineren tegen hepatitis B.

Bedrust is niet vereist. De fysieke belasting moet worden gedoseerd. Kracht is normaal. Alcoholinname moet worden vermeden, omdat dit de prognose voor HBsAg-dragers verbetert. 1-2 glazen wijn of bier per dag zijn echter acceptabel als het deel uitmaakt van de levensstijl van de patiënt.

De meeste patiënten met chronische hepatitis B leiden een normaal leven. Psychologische ondersteuning is nodig om "terugtrekken naar ziekte" te voorkomen.

Het is noodzakelijk om uit te zoeken hoe ziek de patiënt is, hoe ernstig de symptomen of leverfalen is. Punctuurleverbiopsie gaat meestal vooraf aan de benoeming van een therapie. De aanwezigheid van ernstige chronische hepatitis met cirrose maakt het uiteraard noodzakelijk om de kwestie van de behandeling als een zaak van urgentie op te lossen. De benadering van patiënten met een hoge besmettelijkheid in de replicatieve fase en patiënten met lage contagiositeit in de fase van virusintegratie is verschillend.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

HBeAg- en HBV-DNA-positieve patiënten

Behandeling van chronische hepatitis B heeft betrekking op de onderdrukking van besmettelijk virus vernietigen voorkomen van de ontwikkeling van levercirrose en hepatocellulair carcinoom mogelijk. Geen enkele behandelingsmethode verlicht de patiënt niet van het virus, toch laat succesvolle antivirale therapie het toe om de ernst van het proces en de necrose van hepatocyten die daardoor veroorzaakt worden te verminderen.

Interferon-a

Overweeg de mogelijkheid om interferon-a (IFN-a) te gebruiken, zowel lymfoblastoïde als recombinant. Interferon verbetert de expressie van HLA klasse I-eiwitten en kan de activiteit van interleukine-2 (IL-2) verhogen en daarmee de getroffen hepatocyten vernietigen.

Interferon bij de behandeling van HBeAg-positieve patiënten: meta-analyse (15 studies)

	Verdwijning%
	HBsAg	HBeAg
Bij de behandeling van IFN	7.8	33
Spontaan	1.8	12

Interferon-a wordt alleen gebruikt bij patiënten met replicerende HBV, die wordt vastgesteld door positieve tests voor HBeAg en HBV-DNA en, indien nodig, HBeAg in hepatocyten.

Volgens de in de Verenigde Staten aangenomen regeling worden 5 miljoen eenheden dagelijks of 10 miljoen eenheden 3 maal per week subcutaan gedurende 16 weken toegediend. Deze doses zijn hoger dan die in Europa en veroorzaken veel bijwerkingen. Daarom is de frequentie van de onderbreking van de behandeling hoog. De toename van de duur van de behandeling of het gebruik van hogere doses van het geneesmiddel heeft geen invloed op de effectiviteit van de behandeling.

Vroege systemische bijwerkingen zijn meestal van voorbijgaande aard, komen voor tijdens de eerste week van de behandeling 4-8 uur na de injectie en worden gestopt door paracetamol. Latere complicaties in de vorm van psychische stoornissen, vooral tegen de achtergrond van de reeds bestaande geestesziekte, zijn een aanwijzing voor het stoppen van de behandeling met interferon. De aanwezigheid van een anamnese van psychische stoornissen is een contra-indicatie voor de benoeming van interferon. Auto-immuunveranderingen ontwikkelen zich 4-6 maanden na het begin van de behandeling en omvatten het verschijnen van antinucleaire, antimitochondriale en antithyroïde antilichamen. De aanwezigheid van antistoffen tegen de schildkliermicrosomen vóór het begin van de behandeling is een contra-indicatie voor de benoeming van interferon. Het is ook mogelijk de ontwikkeling van een bacteriële infectie, in het bijzonder met cirrose van de lever.

Een positieve respons wordt gekenmerkt door het verdwijnen van HBeAg- en HBV-DNA en een voorbijgaande toename in serumtransaminase-activiteit na ongeveer 8 weken, ten gevolge van de lysis van geïnfecteerde hepatocyten. Een leverbiopsie vertoont een afname van ontsteking en hepatocellulaire necrose. Replicatieve vormen van HBV verdwijnen uit de lever. Anti-HBe verschijnen na ongeveer 6 maanden. HBsAg verdwijnt alleen bij 5-10%, meestal als de behandeling begint op het vroegst mogelijke tijdstip van de ziekte. Eliminatie van HBsAg kan vele maanden worden uitgesteld.

Bijwerkingen van interferon

Vroeg

• Het griepachtige syndroom
• Myalgie, meestal van voorbijgaande aard
• hoofdpijn
• misselijkheid

laat

• zwakte
• spierpijn
• prikkelbaarheid
• Angst en depressie
• Verminderd lichaamsgewicht
• diarree
• alopecia
• Mielosupressiya
• Bacteriële infecties
• Het uiterlijk van auto-immuunantilichamen
• Neuropathie van het visuele kanaal
• Verergering van rood vlak korstmos

Interferon-behandeling is ongetwijfeld effectief. Volgens een meta-analyse van 15 gecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van interferon, ervaren HBeAg-positieve patiënten een 4-voudig vaker voorkomend verdwijnen van HBsAg en een drievoudig vaker verdwijnen van HBeAg in vergelijking met controles.

Patiënten met gedecompenseerde cirrose hebben last van bijwerkingen, vooral van infecties die als excuus dienen om de interferonbehandeling te stoppen of de dosis te verlagen. In Child's A-groep kunnen zelfs lage doses (bijv. 1 miljoen eenheden 3 maal per week) van fractioneel interferon-a effectief zijn, maar in groepen B of C zijn de resultaten van de behandeling slecht en worden veel bijwerkingen waargenomen.

De effectiviteit van behandeling met interferon-a werd uitgedrukt in de langdurige remissie van leverziekte bij 8 van de 15 patiënten met chronische HBV-infectie en glomerulonefritis. In de loop van een nierziekte is er meestal een verbetering.

Deze resultaten werden verkregen bij volwassen patiënten van het witte ras met een goede algemene conditie en gecompenseerde leverziekte. Minder gunstige resultaten worden verkregen bij patiënten, Chinese oorsprong, met inbegrip van acute na remissie bereikt met behulp van interferon waargenomen bij 25%, en HBV-DNA is niet meer aantoonbaar in slechts 17% van de patiënten die HBeAg verdwijnt.

Interferon kan effectief zijn bij kinderen. De totale dosis van 7,5 miljoen stuks / m ² bij toediening 3 keer per week gedurende 6 maanden resulteerde in 30% van de ontwikkeling HBeAg seroconversie naar anti-HBe.

Een laag slagingspercentage in combinatie met hoge kosten van behandeling en bijwerkingen maken het moeilijk om patiënten te selecteren voor behandeling met interferon. Het wordt getoond aan medische hulpverleners (chirurgen, tandartsen, verpleegkundigen, medische studenten, laboranten) en aan personen die hun seksuele partner vaak veranderen. De grootste effectiviteit van de behandeling wordt waargenomen bij personen die acute virale hepatitis hebben gehad, met een hoge ALT-activiteit en een laag niveau van viremie.

Analogen van nucleosiden

Momenteel wordt de effectiviteit van nucleoside-analogen bij de behandeling van chronische HBV-infectie onderzocht. Adenine-arabinoside-5-monofosfaat (APA-AMP) is een synthetisch purinenucleoside met antivirale activiteit tegen HBV. Vroege waarnemingen bevestigden dit effect, maar verdere studies werden niet uitgevoerd vanwege neurotoxiciteit (myalgie, perifere neuropathie), opgemerkt tijdens de behandeling. In recente onderzoeken is aangetoond dat als gevolg van de behandeling van APA-AMP bij 37% van de patiënten met een chronische HBV-infectie HBV-DNA in het bloed verdwijnt, maar een volledige en aanhoudende respons alleen wordt bereikt met een lage HBV-replicatie. Myalgie veroorzaakte de stopzetting van de behandeling bij 47% van de patiënten.

Nucleoside-analogen hebben geen intrinsieke activiteit tegen HBV en worden geactiveerd door enzymen die in de cellen aanwezig zijn. Deze enzymen zijn zeer specifiek voor elke gastheersoort (mens of dier), elk celtype en elke fase van de celcyclus. Dit maakt het moeilijk om de gegevens van experimentele onderzoeken die bijvoorbeeld zijn uitgevoerd op de kweek van dierlijke cellen die zijn geïnfecteerd met hepadnavirussen, te vergelijken met gegevens die zijn verkregen uit menselijk onderzoek. Soorten kenmerken kunnen ook verschillen in de toxiciteit van deze verbindingen veroorzaken.

Nieuwe orale analogen van nucleosiden omvatten fialuridine, lamivudine en famciclovir. Het toxiciteitsprofiel wordt bepaald door hun affiniteit voor mitochondriaal en nucleair DNA. Als de affiniteit voor nucleair DNA overheerst, manifesteert de toxiciteit zich binnen enkele weken. Als de affiniteit voor het mitochondriaal DNA echter overheerst, verschijnen de symptomen van toxische effecten slechts enkele maanden na het begin van de behandeling. Dit kan worden verklaard door de grote functionele reserve van mitochondria en een aanzienlijk aantal DNA-kopieën per mitochondriën. Ernstige manifestaties van toxisch syndroom omvatten myopathie, neuropathie, pancreatitis, gestoorde leverfunctie en melkzuuracidose.

In de voorlopige studie werden goede resultaten van de behandeling met phialuridine met een significante afname van het HBV-DNA-niveau onthuld. Het langetermijnonderzoek was echter redelijk opgeschort vanwege de ontwikkeling van ernstige mitochondriale toxiciteit en letale uitkomsten bij vrijwilligers.

Lamivudine remt de reverse transcriptase die nodig is voor de transcriptie van HBV-RNA-pregenoom in HBV-DNA. Behandeling met doses van 100-300 mg / dag gedurende 12 weken geeft bemoedigende resultaten. HBV-DNA verdwijnt. Gecontroleerde studies zijn momenteel gaande. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan de mogelijke mitochondriale toxiciteit. Afschaffing van het medicijn kan gepaard gaan met verergering van hepatitis.

Lamivudine en famciclovir werden gebruikt om herinfectie na transplantatie bij HBV-DNA-positieve patiënten met cirrose van de lever te voorkomen.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Corticosteroïden

Corticosteroïden versterken de replicatie van het virus en na de afschaffing ervan wordt een "immuunreactie" opgemerkt in de vorm van een verlaging van de HBV-concentratie. Na corticosteroïden wordt een volledige kuur met interferon voorgeschreven. Maar ernstige patiënten worden niet voorgeschreven, aangezien het versterken van de immuunrespons kan leiden tot levercellige insufficiëntie. Bovendien onthulde een gecontroleerd onderzoek waarbij interferon-monotherapie werd vergeleken met behandeling met prednisolon gevolgd door interferon-toediening, niet de voordelen van combinatietherapie. Bij patiënten met een baseline serumtransaminase-activiteit van minder dan 100 IE / L verbeterde de toevoeging aan behandeling met prednisolon de resultaten.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Mutaties van HBV

Specifieke mutaties van het kerneiwit voorkomen dat T-cellen hun functie in een later stadium van chronische HBV-infectie kunnen vervullen en kunnen de effectiviteit van interferon-behandeling verminderen. Deze mutaties ontwikkelen zich gedurende de ziekte en beïnvloeden het vermogen van de gastheer om het immuunsysteem door het lichaam te herkennen. De gegevens van sommige studies over de relatie van mutaties met een slechte respons op interferon zijn inconsistent en niet bevestigd in andere onderzoeken. Het verschijnen van pr-core mutanten op de achtergrond van therapie voorspelt meestal een mislukking in pogingen om van het virus af te komen, maar veranderingen in de kernregio hebben geen invloed op de uitkomst van de ziekte als geheel. Pre-core mutanten kunnen een ernstige recidief van HBV-infectie na levertransplantatie veroorzaken.

Factoren die de respons bepalen van patiënten met chronische hepatitis B op antivirale therapie

• gunstig
  • Vrouwelijk geslacht
  • heteroseksualiteit
  • Therapietrouw
  • Klein voorschrift van infectie
  • Hoge activiteit van serumtransaminasen
  • De aanwezigheid van histologische tekenen van activiteit
  • Laag niveau van HBV-DNA
• nadelige
  • homoseksualiteit
  • HIV-infectie
  • Langdurige infectie
  • Oostelijke oorsprong

Gezien binnen 3-7 jaar bij 23 patiënten die reageerden op interferontherapie, exacerbatie gedetecteerd 3, terwijl 20 bleef HBeAg-negatieve en asymptomatisch en 13 worden HBsAg-negatief.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

HBeAg- en HBV DNA-negatieve patiënten

Deze patiënten worden gekenmerkt door een meer gevorderde leeftijd en een later stadium van een leveraandoening. Specifieke behandeling voor deze categorie patiënten is dat niet, het is meestal symptomatisch en omvat het hele complex van bekende geneesmiddelen. Ursodeoxycholzuur - een veilig, niet-toxisch hydrofiel galzuur - verzwakt het effect van toxische galzuren, vertraagd bij patiënten met hepatocellulaire laesies. In een dagelijkse dosis van 500 mg verlaagt het de activiteit van serumtransaminasen bij patiënten met chronische hepatitis. In sommige gevallen wordt anti-HBe gedetecteerd, maar in de aanwezigheid van HBV-DNA in het serum.

Patiënten screenen op hepatocellulair carcinoom

HBsAg-positieve patiënten met chronische hepatitis of cirrose, vooral mannen ouder dan 45, ondergaan regelmatig een preventieve controle voor de vroege detectie van hepatocellulair carcinoom, wanneer leverresectie mogelijk is. Serum a-fetoproteïne en echografie worden met tussenpozen van 6 maanden onderzocht