Chronische hepatitis B: behandeling

De patiënt moet worden onderzocht op besmettelijkheid. Dit is vooral belangrijk als hij HBeAg-positief is. De familie en de seksuele partner van de patiënt moeten apart worden onderzocht op de aanwezigheid van HBsAg en anti-HBc; bij negatieve testresultaten wordt vaccinatie tegen hepatitis B aanbevolen.

Bedrust is niet nodig. Fysieke activiteit moet gedoseerd worden. Normale voeding. Alcoholgebruik moet worden vermeden, omdat dit de prognose voor HBsAg-dragers verbetert. Echter, 1-2 glazen wijn of bier per dag zijn acceptabel als dit onderdeel is van de levensstijl van de patiënt.

De meeste patiënten met chronische hepatitis B leiden een normaal leven. Psychologische ondersteuning is nodig om te voorkomen dat ze "ontsnappen aan ziekte".

Het is noodzakelijk om te achterhalen hoe besmettelijk de patiënt is, wat de ernst van de symptomen is of hoe groot het leverfalen is. Een leverbiopsie gaat meestal vooraf aan het voorschrijven van therapie. De aanwezigheid van ernstige chronische hepatitis met cirrose vereist uiteraard een spoedbehandeling. De aanpak van patiënten met een hoge besmettelijkheid in de replicatieve fase en patiënten met een lage besmettelijkheid in de integratiefase van het virus is verschillend.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg- en HBV-DNA-positieve patiënten

De behandeling van chronische virale hepatitis B is gericht op het onderdrukken van besmettelijkheid, het vernietigen van het virus en het voorkomen van de ontwikkeling van levercirrose en mogelijk hepatocellulair carcinoom. Geen enkele behandelingsmethode verlost de patiënt van het virus, maar succesvolle antivirale therapie kan de ernst van het proces en de resulterende necrose van hepatocyten verminderen.

Interferon-a

Het gebruik van interferon-a (IFN-a), zowel lymfoblastoïde als recombinant, dient te worden overwogen. Interferon verbetert de expressie van HLA-klasse I-eiwitten en kan de activiteit van interleukine-2 (IL-2) verhogen en zo zieke hepatocyten vernietigen.

Interferon bij de behandeling van HBeAg-positieve patiënten: een meta-analyse (15 studies)

	Verdwijning, %
	HBsAg	HBeAg
Bij de behandeling van IFN	7.8	33
Spontaan	1.8	12

Interferon-a wordt uitsluitend gebruikt bij patiënten met replicerend HBV, hetgeen wordt vastgesteld door positieve testen op HBeAg en HBV-DNA en, indien nodig, HBeAg in hepatocyten.

Het Amerikaanse regime omvat het subcutaan toedienen van 5 miljoen IE per dag of 10 miljoen IE driemaal per week gedurende 16 weken. Deze doses zijn hoger dan die in Europa en veroorzaken veel bijwerkingen, waardoor de behandeling vaak moet worden onderbroken. Het verlengen van de behandelingsduur of het gebruik van hogere doses van het geneesmiddel heeft geen invloed op de effectiviteit van de behandeling.

Vroege systemische bijwerkingen zijn meestal van voorbijgaande aard, treden op in de eerste week van de behandeling, 4-8 uur na de injectie, en worden verlicht met paracetamol. Late complicaties in de vorm van psychische stoornissen, met name tegen de achtergrond van een reeds bestaande psychische aandoening, vormen een indicatie voor het staken van de interferonbehandeling. Een voorgeschiedenis van psychische stoornissen is een contra-indicatie voor de toediening van interferon. Auto-immuunveranderingen ontwikkelen zich 4-6 maanden na aanvang van de behandeling en omvatten het optreden van antinucleaire, antimitochondriale en antithyroïde antilichamen. De aanwezigheid van antilichamen tegen schildkliermicrosomen vóór aanvang van de behandeling is een contra-indicatie voor de toediening van interferon. Een bacteriële infectie is ook mogelijk, met name bij levercirrose.

Een positieve respons wordt gekenmerkt door het verdwijnen van HBeAg en HBV-DNA en een tijdelijke toename van de serumtransaminaseactiviteit rond de 8e week, als gevolg van lysis van geïnfecteerde hepatocyten. Leverbiopsie toont een afname van ontsteking en hepatocellulaire necrose. Replicatieve vormen van HBV verdwijnen uit de lever. Anti-HBe verschijnt na ongeveer 6 maanden. HBsAg verdwijnt slechts in 5-10% van de gevallen, meestal wanneer de behandeling zeer vroeg in het ziektebeloop wordt gestart. De eliminatie van HBsAg kan vele maanden duren.

Bijwerkingen van interferon

Vroeg

• Griepachtig syndroom
• Myalgieën, meestal van voorbijgaande aard
• Hoofdpijn
• Misselijkheid

Laat

• Zwakte
• Spierpijn
• Prikkelbaarheid
• Angst en depressie
• Gewichtsverlies
• Diarree
• Kaalheid
• Myelosuppressie
• Bacteriële infecties
• De opkomst van auto-immuun antilichamen
• Neuropathie van de optische tractus
• Verergering van lichen planus

Interferonbehandeling is ongetwijfeld effectief. Volgens een meta-analyse van 15 gecontroleerde studies naar de werkzaamheid van interferon hebben HBeAg-positieve patiënten een 4 keer hoger HBsAg-verliespercentage en een 3 keer hoger HBeAg-verliespercentage in vergelijking met controlegroepen.

Patiënten met gedecompenseerde cirrose hebben last van bijwerkingen, met name infecties, die de reden zijn om de interferonbehandeling te staken of de dosis te verlagen. Bij kindgroep A kunnen zelfs lage doses (bijvoorbeeld 1 miljoen eenheden driemaal per week) interferon-a, verdeeld over meerdere doses, effectief zijn, maar bij groep B of C zijn de resultaten slecht en worden er veel bijwerkingen waargenomen.

De effectiviteit van behandeling met interferon-a bleek uit langdurige remissie van leverziekte bij 8 van de 15 patiënten met chronische HBV-infectie en glomerulonefritis. Verbetering wordt doorgaans waargenomen tijdens het beloop van nierziekte.

Deze resultaten werden verkregen bij volwassen patiënten van het blanke ras met een goede algemene conditie en een gecompenseerde leveraandoening. Minder gunstige resultaten werden behaald bij patiënten van Chinese afkomst, bij wie exacerbaties na remissie bereikt met interferon bij 25% werden waargenomen, en HBV-DNA slechts bij 17% van de patiënten bij wie HBeAg verdween, ondetecteerbaar werd.

Interferon kan effectief zijn bij kinderen. Een totale dosis van 7,5 miljoen E/m², driemaal per week ^{toegediend gedurende 6 maanden, resulteerde in 30% seroconversie van HBeAg naar anti-HBe.}

Het lage succespercentage, gecombineerd met de hoge behandelingskosten en bijwerkingen, maakt het moeilijk om patiënten te selecteren voor interferonbehandeling. Het is geïndiceerd voor zorgverleners (chirurgen, tandartsen, verpleegkundigen, geneeskundestudenten, laboranten) en mensen die regelmatig van partner wisselen. De behandeling is het meest effectief bij personen die acute virale hepatitis hebben gehad, een hoge ALT-activiteit en een lage viremie hebben.

Nucleoside-analogen

Momenteel wordt de werkzaamheid van nucleoside-analogen bij de behandeling van chronische HBV-infectie onderzocht. Adenine-arabinoside-5-monofosfaat (ARA-AMP) is een synthetisch purinenucleoside met antivirale activiteit tegen HBV. Vroege observaties bevestigden dit effect, maar verder onderzoek werd niet uitgevoerd vanwege neurotoxiciteit (myalgie, perifere neuropathie) die gedurende de behandeling werd waargenomen. Recente studies hebben aangetoond dat als gevolg van behandeling met ARA-AMP het HBV-DNA bij 37% van de patiënten met een chronische HBV-infectie uit het bloed verdwijnt, maar dat een volledige en aanhoudende respons pas wordt bereikt bij een lage HBV-replicatie. Myalgie was de reden om de behandeling bij 47% van de patiënten te staken.

Nucleoside-analogen hebben geen intrinsieke activiteit tegen HBV en worden geactiveerd door enzymen die in cellen aanwezig zijn. Deze enzymen zijn zeer specifiek voor elke gastheersoort (mens of dier), elk celtype en elke fase van de celcyclus. Dit maakt het moeilijk om gegevens uit experimentele studies, zoals die uitgevoerd op dierlijke celculturen geïnfecteerd met hepadnavirussen, te vergelijken met gegevens uit studies bij mensen. Soortspecifieke verschillen kunnen ook verschillen in de toxiciteit van deze verbindingen veroorzaken.

Nieuwe orale nucleoside-analogen zijn onder andere fialuridine, lamivudine en famciclovir. Het toxiciteitsprofiel wordt bepaald door hun affiniteit voor mitochondriaal en nucleair DNA. Als de affiniteit voor nucleair DNA overheerst, treedt de toxiciteit binnen enkele weken op. Als de affiniteit voor mitochondriaal DNA echter overheerst, treden de toxiciteitssymptomen pas na enkele maanden behandeling op. Dit kan worden verklaard door de grote functionele reserve van mitochondriën en het grote aantal DNA-kopieën per mitochondrion. Ernstige manifestaties van het toxisch syndroom zijn onder andere myopathie, neuropathie, pancreatitis, leverfunctiestoornissen en lactaatacidose.

Een voorlopige studie toonde goede resultaten met fialuridinebehandeling, met een significante verlaging van de HBV-DNA-niveaus. De langetermijnstudie werd echter terecht stopgezet vanwege de ontwikkeling van ernstige mitochondriale toxiciteit en fatale afloop bij vrijwilligers.

Lamivudine remt reverse transcriptase, wat nodig is voor de transcriptie van het HBV-RNA-pregenoom naar HBV-DNA. Behandeling met doses van 100-300 mg/dag gedurende 12 weken geeft bemoedigende resultaten. HBV-DNA verdwijnt. Gecontroleerde studies lopen momenteel. Bijzondere aandacht is vereist voor mogelijke mitochondriale toxiciteit. Stopzetting van het geneesmiddel kan gepaard gaan met verergering van hepatitis.

Lamivudine en famciclovir worden gebruikt om herinfectie na transplantatie te voorkomen bij HBV DNA-positieve patiënten met levercirrose.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Corticosteroïden

Corticosteroïden versterken de virale replicatie en na stopzetting ervan wordt een "immuunrebound" waargenomen in de vorm van een daling van de concentratie HBV-DNA. Na toediening van corticosteroïden wordt een volledige interferonkuur voorgeschreven. Dit wordt echter niet voorgeschreven aan ernstig zieke patiënten, aangezien een verhoogde immuunrespons kan leiden tot hepatocellulair falen. Bovendien toonde een gecontroleerde studie waarin interferonmonotherapie werd vergeleken met prednisolonbehandeling gevolgd door interferon geen voordelen van combinatietherapie aan. Bij patiënten met een initiële serumtransaminaseactiviteit van minder dan 100 IE/l verbeterde de toevoeging van prednisolon aan de behandeling echter de resultaten.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV-mutaties

Specifieke mutaties in het kerneiwit interfereren met de T-celfunctie in latere stadia van chronische HBV-infectie en kunnen de effectiviteit van interferonbehandeling verminderen. Deze mutaties ontwikkelen zich in de loop van de ziekte en beïnvloeden het vermogen van het immuunsysteem van de gastheer om de gastheer te herkennen. Sommige studies hebben tegenstrijdige verbanden gevonden tussen mutaties en een slechte interferonrespons, maar deze zijn niet door andere studies bevestigd. Het ontstaan van pre-core-mutanten tijdens de behandeling voorspelt meestal het falen om het virus uit te roeien, maar veranderingen in de kernregio hebben geen invloed op de algehele uitkomst van de ziekte. Pre-core-mutanten kunnen ernstige recidieven van de HBV-infectie na levertransplantatie veroorzaken.

Factoren die de reactie van patiënten met chronische hepatitis B op antivirale therapie bepalen

• Gunstig
  • Vrouwelijk geslacht
  • Heteroseksualiteit
  • Therapietrouw
  • Korte geschiedenis van infectie
  • Hoge serumtransaminaseactiviteit
  • Aanwezigheid van histologische tekenen van activiteit
  • Lage HBV DNA-niveaus
• Ongunstig
  • Homoseksualiteit
  • HIV-infectie
  • Langdurige infectie
  • Oosterse oorsprong

In een 3-7 jaar durend vervolgonderzoek onder 23 patiënten die reageerden op interferonbehandeling, werd bij 3 patiënten een terugval vastgesteld, terwijl 20 patiënten HBeAg-negatief en asymptomatisch bleven en 13 patiënten HBsAg-negatief werden.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg- en HBV DNA-negatieve patiënten

Deze patiënten worden gekenmerkt door een hogere leeftijd en een verder gevorderd stadium van leverziekte. Er is geen specifieke behandeling voor deze categorie patiënten; de behandeling is voornamelijk symptomatisch en omvat een volledig scala aan bekende middelen. Ursodeoxycholzuur, een veilig, niet-toxisch hydrofiel galzuur, vermindert het effect van toxische galzuren die achterblijven bij patiënten met hepatocellulaire schade. In een dagelijkse dosis van 500 mg vermindert het de activiteit van serumtransaminasen bij patiënten met chronische hepatitis. In sommige gevallen worden anti-HBe-antistoffen gedetecteerd, maar dan wel in aanwezigheid van HBV-DNA in het serum.

Screening van patiënten op hepatocellulair carcinoom

HBsAg-positieve patiënten met chronische hepatitis of cirrose, met name mannen ouder dan 45 jaar, dienen regelmatig preventief onderzoek te ondergaan voor vroege opsporing van hepatocellulair carcinoom, indien leverresectie mogelijk is. Serum-alfafoetoproteïne en echografie worden elke 6 maanden uitgevoerd.