Chronische hepatitis B: stadia van HBV-infectie

In het leven van het hepatitis B-virus worden twee periodes onderscheiden: de periode van virusreplicatie, gepaard gaande met activiteit van het ontstekingsproces in de lever, en de periode van virusintegratie, waarin de ontsteking afneemt en de remissiefase van de ziekte begint (inactieve fase). De indicator voor de replicatiefase is HBeAg.

In dit verband is het bij de classificatie van chronische virale hepatitis B raadzaam om onderscheid te maken tussen:

• fase geassocieerd met virale replicatie (d.w.z. actieve periode van wisselende ernst, HBeAg-positief);
• fase die gepaard gaat met de integratie van het virus (d.w.z. een vrijwel inactieve periode of een periode van minimale activiteit, HBeAg-negatief).

Het is ook noodzakelijk om een gemuteerde HBeAg-negatieve variant van chronische hepatitis met aanhoudende replicatieve activiteit te onderscheiden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Stadia van HBV-infectie

Pasgeborenen zijn immuuntolerant. Er circuleert een aanzienlijke hoeveelheid HBV-DNA in het bloed en er wordt HBeAg gedetecteerd, maar de transaminaseactiviteit is normaal en een leverbiopsie laat een beeld zien van milde chronische hepatitis.

Bij kinderen en jongvolwassenen wordt de immuunklaringsfase waargenomen. Het serum-HBV-DNA-gehalte daalt, maar HBeAg blijft positief. Mononucleaire cellen in zone 3 zijn voornamelijk OKT3 (alle T-cellen) en T-8-lymfocyten (cytotoxische suppressors).

HBeAg en mogelijk andere virale antigenen verschijnen op het hepatocytenmembraan. Gedurende deze periode is de patiënt zeer besmettelijk en neemt de leverontsteking snel toe.

Fasen van HBV-infectie

	Replicatiefase	Integratiefase
Besmettelijkheid	Lang	Laag
Serumindices
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
HBV-DNA	+	-
Hepatocyten
Viraal DNA	Niet-geïntegreerd	Geïntegreerd
Histologie	Actieve HAG, CPU	Inactieve HPG, CP, HCC
Portaalzone
Hoeveelheid:
Onderdrukkers	Vergroot	Normaal
Inductoren	Verminderd	Verminderd
Behandeling	Antiviraal (?)	?

CAH - chronische actieve hepatitis; LC - levercirrose; CPH - chronische persisterende hepatitis; HCC - hepatocellulair carcinoom.

Stadia van HBV-infectie

Leeftijd van patiënten Fase HBV-DNA-inhoud AST-activiteit Biopsie Pasgeborenen Immuuntolerantie +++ Normaal HCG (licht) 10-20 jaar Immuunsysteem ++ +++ HCG (zwaar) Ouder dan 35 jaar Latent Laag Normaal Cirrose, HCC

CH - chronische hepatitis; HCC - hepatocellulair carcinoom.

Uiteindelijk is de ziekte bij oudere patiënten niet meer relevant, is het circulerende HBV-DNA-gehalte laag, is de serum-HBeAg-test negatief en is de anti-HBe-test positief. Hepatocyten scheiden HBsAg uit, maar er worden geen kernmarkers geproduceerd.

Serumtransaminaseactiviteit is normaal of matig verhoogd en leverbiopsie toont een beeld van inactieve chronische hepatitis, cirrose of HCC. Bij sommige jonge patiënten gaat de virale replicatie echter onverminderd door en kan HBV-DNA in geïntegreerde vorm in de kernen van hepatocyten worden gedetecteerd. Het ontstekingsinfiltraat lijkt op dat van auto-immuun chronische hepatitis met een groot aantal T-helperlymfocyten en B-lymfocyten.

Er is een aanzienlijk tijdsverschil tussen deze verschillende fasen, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Het verloop van de infectie wordt ook beïnvloed door de geografische kenmerken van de regio. Inwoners van Azië zijn bijzonder vatbaar voor een langdurige fase van viremie met immuuntolerantie.

Hepatitis B-markers in de lever

HBsAg, meestal in hoge titers, wordt aangetroffen bij gezonde dragers. In de replicatieve fase bevindt HBeAg zich ongetwijfeld in de lever. De distributie ervan kan diffuus zijn bij asymptomatische dragers, patiënten met inactieve ziekte en immunodeficiëntie, en focaal bij patiënten met ernstige leverontsteking of ziekte in een vergevorderd stadium.

HBV X-proteïne kan worden aangetoond in leverbiopten en correleert met virale replicatie.

HBV-DNA kan worden gedetecteerd in formalinegefixeerd, in paraffine ingebed leverweefsel met behulp van polymerasekettingreactie (PCR).

HBeAg kan worden gedetecteerd met behulp van immuno-elektronenmicroscopie in het endoplasmatisch reticulum en het cytosol.