Coeliakie (glutenenteropathie) - Oorzaak

De oorzaak van glutenenteropathie (coeliakie) is een aangeboren tekort of verminderde productie door de dunne darm van een enzym dat gluten afbreekt. Gluten komt voor in granen zoals tarwe, rogge, gerst en haver.

Glutenintolerantie is erfelijk en komt voor bij 0,03% van de bevolking. Bij 80% van de patiënten zijn de histocompatibiliteitsantigenen HLA-B8 en HLA-DW3 aanwezig, die recessief worden overgedragen.

Erfelijke glutenintolerantie komt voor bij 0,03% van de mensen in de algemene bevolking. De frequentie varieert per land. De aandoening komt het meest voor (1:300) in West-Ierland. Volgens onderzoek is glutenintolerantie vrij zeldzaam onder de volwassen bevolking in het centrale deel van ons land.

Pathogenese van coeliakie

Er zijn drie hypothesen over het mechanisme van de schadelijke werking van gluten:

1. coeliakie ontstaat als gevolg van een immunologische reactie op gluten in de voeding;
2. genetische factoren bevorderen de nadelige effecten van gluten;
3. Coeliakie is een stofwisselingsziekte waarbij door een onvolledige vertering van gluten zich giftige stoffen ophopen die schade toebrengen aan het slijmvlies.

De rol van immuunmechanismen in de pathogenese van coeliakie wordt aangetoond door het verhoogde gehalte aan immunoglobulinen en lymfocyten in de juiste laag van het dunnedarmslijmvlies bij patiënten met onbehandelde coeliakie-enteropathie. Het jejunumslijmvlies van deze patiënten synthetiseert significant meer IgA en IgM vergeleken met de controlegroep, waarvan de biopten in vitro met gluten werden behandeld. Soms stijgt alleen de serum-IgA-spiegel, hoewel er gevallen van coeliakie-enteropathie met selectieve IgA-deficiëntie zijn beschreven. Bij coeliakie-enteropathie heeft het percentage immunoglobulinen dat door het dunnedarmslijmvlies wordt gesynthetiseerd een antiglutenspecificiteit. Dit suggereert dat de darm reageert op het effect van gluten door antiglutenantilichamen te produceren. Circulerende antilichamen tegen glutenfracties worden aangetroffen in het bloedserum van veel patiënten. Sommige auteurs beschouwen hun aanwezigheid als een niet-specifieke reactie op de passage van onvolledig gesplitste glutenproducten door het darmepitheel met verhoogde permeabiliteit en als een soort cellulaire overgevoeligheid voor gluten. Er wordt aangenomen dat gluten wordt geactiveerd door een 'endogeen effectormechanisme' dat bijdraagt aan het lokale toxische effect bij glutenenteropathie.

Veranderingen in de cellulaire immuniteit spelen mogelijk een rol in de pathogenese van coeliakie. Dit blijkt uit een duidelijke toename van het aantal T-lymfocyten in de juiste laag van het slijmvlies van de dunne darm en tussen interepitheliale lymfocyten. Het aantal hiervan is significant verhoogd bij onbehandelde coeliakie, inclusief in het rectale slijmvlies. Aangenomen wordt dat gesensibiliseerde T-lymfocyten lymfokines produceren als reactie op de effecten van gluten, wat bijdraagt aan de beschadiging van het slijmvlies.

De mogelijke betrokkenheid van corticosteroïden bij de pathogenese van de ziekte wordt besproken. Toevoeging van hydrocortison aan de weefselkweek van het jejunumslijmvlies van patiënten met onbehandelde coeliakie-enteropathie kan de schadelijke effecten van gluten op weefsels onderdrukken. Klinische en morfologische verbetering onder invloed van corticosteroïden gaat gepaard met niet-specifieke onderdrukking van ontsteking en het effect op secundaire bijnierinsufficiëntie. Een aantal auteurs beschouwt coeliakie als een specifieke vorm van allergische of infectieuze (adenovirus) darmschade.

De rol van genetische factoren bij het ontstaan van coeliakie staat eveneens buiten kijf. Dit blijkt uit het significant hogere aantal gevallen van de ziekte bij familieleden van patiënten in vergelijking met controlegroepen. In één familie werden 4 gevallen van glutenenteropathie, bevestigd door biopsie, beschreven, evenals 11 zieke familieleden onder de 96 onderzochte families uit 17 families.

Symptomen van coeliakie bij getroffen familieleden waren afwezig of zo gering dat ze niet als abnormaal werden beschouwd. Een latent verloop van glutenenteropathie, wat vaker voorkomt dan gediagnosticeerd, kwam voor bij ongeveer 10% van de eerstegeneratieverwanten. Histocompatibiliteitsantigenen HLA-B8 en HLA-DW3, vaak geassocieerd met het HLA-B8-antigeen, werden bij 80% van de patiënten aangetroffen. Niet alle dragers van HLA-B8 en/of DW3 ontwikkelen echter glutenenteropathie, net zoals niet alle patiënten met deze ziekte één of beide HLA-antigenen hebben. Antigene aandoeningen worden recessief overgeërfd.

Coeliakie wordt ook veroorzaakt door stofwisselingsstoornissen als gevolg van de ophoping van toxische producten in het slijmvlies van de dunne darm door onvolledige afbraak van gluten. Tegelijkertijd daalt het gehalte aan specifieke peptidasen (aminopeptidasen) die betrokken zijn bij de vertering van gluten. Na succesvolle therapie normaliseert het gehalte van deze peptidasen in het histologisch normale slijmvlies.

De producten van onvoldoende afbraak van gluten, met name de in water oplosbare fractie, beschadigen het slijmvlies van de dunne darm bij contact met het slijmvlies, wat bepalend is voor de pathogenese van de ziekte. Laagmoleculaire zure polypeptiden hebben ook een toxisch effect. Ten eerste worden de absorberende cellen van het slijmvlies van de dunne darm aangetast; de overige lagen zijn meestal niet betrokken bij het pathologische proces. Deze schade kan variëren in ernst en omvang, wat de diversiteit aan klinische manifestaties van de ziekte verklaart – van een asymptomatisch beloop tot de ontwikkeling van een ernstig malabsorptiesyndroom.

Het morfologische substraat van coeliakie is schade en een afname van het aantal absorberende cellen, afvlakking of verdwijning van villi, een aanzienlijke toename van het aantal prolifererende ongedifferentieerde cryptecellen, merkbare verlenging van crypten en versnelling van de celvernieuwing en -migratie vergeleken met de norm.

De ontwikkeling van coeliakie wordt dus veroorzaakt door de volgende pathogene mechanismen:

• Ophoping van giftige stoffen die het slijmvlies van de dunne darm beschadigen

Door een tekort aan specifieke enzymen, met name aminopeptidasen, breken de darmen gluten, dat L-gliadine bevat (een giftige stof), niet volledig af. De producten van onvoldoende glutenafbraak, laagmoleculaire zure polypeptidasen en vooral L-gliadine hebben een schadelijk toxisch effect op de dunne darm. Het werkingsmechanisme is nog niet volledig onderzocht.

• Ontwikkeling van immunologische reacties op dieetgluten

Als reactie op gluten die het darmlumen binnendringt, worden antiglutenantilichamen geproduceerd, en de dunne darm zelf is betrokken bij deze productie. Gluten bindt zich aan specifieke receptoren van enterocyten en interageert met interepitheliale lymfocyten en lymfocyten van de lamina propria van het dunnedarmslijmvlies. De resulterende antilichamen interageren met gluten, en er ontstaat een immunologische reactie met schade aan het darmslijmvlies. Bovendien produceren gesensibiliseerde T-lymfocyten lymfokinen als reactie op gluten, wat de schade aan het dunnedarmslijmvlies verergert.

Onder invloed van bovengenoemde pathogene factoren raken enterocyten beschadigd en ontwikkelt zich atrofie van het dunnedarmslijmvlies met het verdwijnen van villi en crypthyperplasie. Er is ook sprake van sterke infiltratie van het oppervlakkige en putvormige epitheel door lymfocyten, en van de lamina propria door lymfocyten en plasmacellen. Atrofie van het slijmvlies leidt tot de ontwikkeling van een ernstig malabsorptiesyndroom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]