Cyclosporine in het bloed

De concentratie ciclosporine in het bloed bij gebruik in therapeutische doses (piekconcentratie) bedraagt 150-400 mg/ml. De toxische concentratie is hoger dan 400 mg/ml.

De halfwaardetijd van ciclosporine bedraagt 6-15 uur.

Ciclosporine wordt veelvuldig gebruikt als een effectief immunosuppressivum om de graft-versus-hostreactie te onderdrukken na beenmerg-, nier-, lever- en harttransplantaties en bij de behandeling van bepaalde auto-immuunziekten.

Ciclosporine is een vetoplosbaar peptide antibioticum dat de vroege differentiatie van T-lymfocyten verstoort en hun activering blokkeert. Het onderdrukt de transcriptie van genen die coderen voor de synthese van IL-2, 3, γ-interferon en andere cytokinen die geproduceerd worden door antigeen-gestimuleerde T-lymfocyten, maar blokkeert niet het effect van andere lymfokinen op T-lymfocyten en hun interactie met antigenen.

Het medicijn wordt intraveneus toegediend en oraal ingenomen. Bij orgaantransplantatie begint de behandeling 4-12 uur vóór de operatie. Bij transplantatie van rood beenmerg wordt de eerste dosis ciclosporine de dag vóór de operatie toegediend.

Meestal wordt de initiële dosis van het geneesmiddel langzaam intraveneus toegediend (via een infuus gedurende 2-24 uur) in een 0,9% natriumchloride-oplossing of een 5% glucose-oplossing met een snelheid van 3-5 mg/kg/dag. Vervolgens worden de intraveneuze injecties gedurende 2 weken voortgezet en wordt er vervolgens overgegaan op orale onderhoudstherapie met een dosis van 7,5-25 mg/kg/dag.

Na orale toediening wordt ciclosporine langzaam en onvolledig geabsorbeerd (20-50%). In het bloed bindt 20% van de ciclosporine zich aan leukocyten, 40% aan erytrocyten en 40% bevindt zich in het plasma op HDL. Vanwege deze verdeling van ciclosporine is het beter om de concentratie in het bloed te bepalen dan in plasma of serum, omdat dit de werkelijke concentratie nauwkeuriger weergeeft. Ciclosporine wordt bijna volledig gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden in de gal. De halfwaardetijd van het geneesmiddel is 6-15 uur. Anticonvulsiva verhogen het metabolisme van ciclosporine, terwijl erytromycine, ketoconazol en calciumantagonisten het verlagen. De piekconcentratie van ciclosporine na orale toediening wordt waargenomen na 1-8 uur (gemiddeld - na 3,5 uur), de concentratie neemt af na 12-18 uur. Bij intraveneuze toediening wordt de piekconcentratie van ciclosporine in het bloed 15-30 minuten na afloop van de toediening bereikt, de daling treedt op na 12 uur.

Het basisprincipe van optimaal gebruik van ciclosporine is een evenwichtige keuze tussen individuele therapeutische en toxische concentraties van het geneesmiddel in het bloed. Omdat ciclosporine een sterke intra- en interindividuele variabiliteit in farmacokinetiek en metabolisme kent, is het zeer moeilijk om een individuele dosis van het geneesmiddel te kiezen. Bovendien correleert de ingenomen dosis ciclosporine slecht met de concentratie ervan in het bloed. Om de optimale therapeutische concentratie ciclosporine in het bloed te bereiken, is het noodzakelijk deze te monitoren.

Regels voor het afnemen van bloed voor onderzoek. Volbloed wordt getest. Bloed wordt 12 uur na inname of toediening van ciclosporine in een reageerbuis met ethyleendiaminetetra-azijnzuur afgenomen. Bij een niertransplantatie moet de therapeutische concentratie ciclosporine 12 uur na inname tussen 100 en 200 mg/ml liggen, bij een harttransplantatie tussen 150 en 250 mg/ml, bij een levertransplantatie tussen 100 en 400 mg/ml en bij een rood beenmergtransplantatie tussen 100 en 300 mg/ml. Een concentratie lager dan 100 mg/ml heeft geen immunosuppressief effect. Echter, als de ciclosporineconcentratie in de eerste weken na de transplantatie lager is dan 170 mg/ml, kan het transplantaat worden afgestoten. Daarom is het noodzakelijk om de concentratie op 200 mg/ml of hoger te houden. Na 3 maanden wordt de concentratie gewoonlijk verlaagd tot 50-75 ng/ml en gedurende de rest van het leven van de patiënt op dit niveau gehouden. De frequentie van de bloedcontrole van ciclosporine: dagelijks bij levertransplantatie en driemaal per week bij nier- en harttransplantatie.

De meest voorkomende bijwerking van ciclosporine is nefrotoxiciteit, die voorkomt bij 50-70% van de niertransplantatiepatiënten en bij een derde van de hart- en levertransplantatiepatiënten. Ciclosporine-nefrotoxiciteit kan zich uiten in de volgende syndromen:

• vertraagde aanvang van de functie van het transplantaatorgaan, die optreedt bij 10% van de patiënten die geen ciclosporine krijgen en bij 35% die dat wel krijgt; dit probleem kan worden opgelost door de dosis ciclosporine te verlagen;
• reversibele daling van SCF (kan optreden bij ciclosporineconcentraties in het bloed van 200 mg/ml of meer en ontwikkelt zich altijd bij concentraties die 400 mg/ml overschrijden); serumcreatinineconcentratie begint te stijgen op de 3e-7e dag na een verhoging van de ciclosporineconcentratie, vaak tegen de achtergrond van oligurie, hyperkaliëmie en verminderde nierbloeddoorstroming, en daalt 2-14 dagen na een verlaging van de ciclosporinedosering;
• hemolytisch-uremisch syndroom;
• chronische nefropathie met interstitiële fibrose, die een onomkeerbaar verlies van nierfunctie veroorzaakt.

Meestal zijn deze toxische effecten omkeerbaar door de dosering van het medicijn te verlagen. In de meeste gevallen is het echter erg moeilijk om nefrotoxiciteit door cyclosporine te onderscheiden van afstoting van een transplantaat.

Een andere ernstige, hoewel minder vaak voorkomende, bijwerking van ciclosporine is hepatotoxiciteit. Leverschade ontwikkelt zich bij 4-7% van de transplantatiepatiënten en wordt gekenmerkt door een verhoogde activiteit van ALT, AST, alkalische fosfatase en de totale bilirubineconcentratie in het bloedserum. De manifestaties van hepatotoxiciteit zijn afhankelijk van de dosis ciclosporine en zijn reversibel bij een verlaging van de dosering.

Andere bijwerkingen van ciclosporine zijn hypertensie en hypomagnesiëmie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]