Antitrombine III-deficiëntie

Antitrombine III is een natuurlijk anticoagulans dat verantwoordelijk is voor 75% van alle plasma-anticoagulerende activiteit. Het is een glycoproteïne met een molecuulgewicht van 58.200 en een plasmaconcentratie van 125-150 mg/ml. De primaire structuur van antitrombine III bestaat uit 432 aminozuren. Het blokkeert protrombinase en inactiveert de factoren XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIIa, kallikreïne en trombine.

In aanwezigheid van heparine neemt de activiteit van antitrombine III meer dan 2000 keer toe. Een tekort aan antitrombine III erft autosomaal dominant over. De meeste dragers van deze pathologie zijn heterozygoot; homozygoten overlijden zeer vroeg aan trombo-embolische complicaties.

Momenteel zijn er tot wel 80 mutaties van het gen op de lange arm van chromosoom 1 beschreven. De incidentie van deze pathologie varieert sterk tussen verschillende etnische groepen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

In de Europese bevolking bedraagt de incidentie van antitrombine III-deficiëntie 1:2000-1:5000. Volgens sommige gegevens bedraagt de incidentie 0,3%. Bij patiënten met trombo-embolische complicaties bedraagt de incidentie van antitrombine III-deficiëntie 3-8%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oorzaken antitrombine III-deficiëntie

De incidentie van erfelijke AT III-deficiëntie is relatief zeldzaam (1:10.000). [ 9 ] Verworven AT III-deficiëntie komt vaker voor. Transmissie van AT III-deficiëntie vindt plaats in een autosomaal dominant patroon met een variabele beschermende factor. Homozygotie is onverenigbaar met het leven (dood direct na de geboorte). Trombose verschijnt rond de leeftijd van twintig jaar en in de 4e-5e decennia van het leven worden symptomen waargenomen bij 2/3 van de patiënten. Trauma, operatie, oestrogeentherapie, uitgelokte trombotische complicaties. Risicofactoren zijn obesitas en dyslipidemisch syndroom. Bij deze patiënten beïnvloedt trombose het veneuze systeem. Arteriële trombose komt minder vaak voor. De meest voorkomende lokalisaties zijn: aderen van de benen, mesenteriale venen, caverneuze venen, oppervlakkige periombilische venen.

Pathogenese

Antitrombine III (AT III) is een plasma-α-glycoproteïne gevormd door een enkele peptideketen. AT III remt trombine (het primaire doelwit) en vrije plasmafactoren Xa, IXa en VIIa. In plasma wordt AT III in twee vormen aangetroffen: α-antitrombine en β-antitrombine. AT III-deficiëntie is een risicofactor voor trombo-embolische aandoeningen. Zowel kwantitatieve als kwalitatieve deficiënties van AT III zijn bekend.

Vormen

Erfelijke antitrombine III-deficiëntie kan van twee typen zijn:

• Type I - verminderde synthese van antitrombine III als gevolg van genmutatie;
• Type II - verminderde functionele activiteit van antitrombine III bij normale productie.

Klinische verschijnselen van erfelijke antitrombine III-deficiëntie:

• diepe veneuze trombose van de benen, ileofemorale trombose (arteriële trombose is niet typisch voor deze pathologie);
• gewoontegetrouwe miskraam;
• prenatale foetale dood;
• trombofiele complicaties na het gebruik van orale anticonceptiva.

De functionele activiteit van antitrombine III wordt bepaald door het vermogen van een plasmamonster om een bekende hoeveelheid trombine of factor Xa, toegevoegd aan het monster, te remmen, met of zonder heparine.

Bij een lage antitrombine III-activiteit blijven de belangrijkste stollingstesten ongewijzigd, zijn de fibrinolysetesten en de bloedingstijd normaal en ligt de bloedplaatjesaggregatie binnen de normale grenzen. Bij heparinetherapie is er geen kenmerkende adequate toename van de APTT.

Behandeling antitrombine III-deficiëntie

Normaal gesproken ligt de antitrombinespiegel tussen 85 en 110%. Tijdens de zwangerschap is deze licht verlaagd en bedraagt deze tussen 75 en 100%. De ondergrens voor de antitrombine III-concentratie is variabel, dus er moet niet alleen rekening worden gehouden met de spiegel, maar ook met de klinische situatie. Wanneer de antitrombine III-spiegel echter onder de 30% daalt, overlijdt 30% van de patiënten aan trombose.

De basis voor de behandeling van antitrombine III-deficiëntie zijn antitrombotische middelen. Bij symptomen van trombofilie is behandeling noodzakelijk, maar dit staat niet ter discussie. Hiervoor worden vers ingevroren plasma (als bron van antitrombine III) en laagmoleculaire heparines (enoxaparinenatrium, nadroparinecalcium, dalteparinenatrium) gebruikt.

Indien het antitrombine III-niveau laag is, mag natriumheparine niet worden gebruikt, aangezien heparineresistentie en heparine-geïnduceerde trombose mogelijk zijn.

Tijdens de zwangerschap zijn laagmoleculaire heparines de voorkeursmedicijnen; de dosering ervan wordt individueel bepaald onder controle van een hemostasiogram. De tweede en derde trimesters van de zwangerschap worden als kritisch beschouwd, wanneer het stollingspotentieel van het bloed toeneemt en de antitrombine III-spiegel daalt.

Buiten de zwangerschap kan aan patiënten het advies worden gegeven om gedurende langere tijd vitamine K-antagonisten (warfarine) te gebruiken.