Dementie bij de ziekte van Alzheimer - Behandeling

Tot op heden heeft de FDA vier acetylcholinesteraseremmers goedgekeurd (tacrine, donepezil, rivastigmine en galantamine) voor de behandeling van lichte tot matige vormen van de ziekte van Alzheimer, en de NMDA-glutamaatreceptorantagonist memantine voor ernstige dementie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) was de eerste cholinesteraseremmer die werd goedgekeurd voor gebruik bij de ziekte van Alzheimer. Het is een centraal werkende, niet-competitieve, reversibele remmer van acetylcholinesterase. Hoewel het medicijn al in 1945 werd gesynthetiseerd, werd het vermogen ervan om acetylcholinesterase te remmen pas in 1953 erkend. Tacrine vertraagt de progressie van symptomen bij sommige patiënten met de ziekte van Alzheimer, maar er zijn enkele maanden titratie nodig om een therapeutische dosis te bereiken. Het gebruik van tacrine bij de ziekte van Alzheimer wordt beperkt door de noodzaak van viermaal daagse dosering en frequente controle van de serumspiegels van het geneesmiddel, evenals het risico op hepatotoxiciteit en gastro-intestinale bijwerkingen.

Farmacokinetiek

Tacrine wordt goed opgenomen vanuit de darm, maar de biologische beschikbaarheid kan met 30-40% afnemen bij inname met voedsel. De plasmaconcentratie van het geneesmiddel bereikt een piek 1-2 uur na orale toediening. Steady-state concentraties worden bereikt 24-36 uur na aanvang van de reguliere toediening. Het distributievolume van tacrine is 300 l/kg en de halfwaardetijd bedraagt 2 tot 3 uur. Het geneesmiddel wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP1A2 HCYP2D6 iso-enzymen. Het ondergaat hydroxylatie en conjugatie om 1-hydroxytacrine te vormen. Aangezien slechts een zeer kleine hoeveelheid tacrine door de nieren wordt uitgescheiden, is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Farmacodynamiek

Op basis van de farmacologische werking van tacrine kan worden aangenomen dat het therapeutische effect ervan gepaard gaat met een verhoogde acetylcholineconcentratie in de hersenen. De relatie tussen de plasmaconcentratie van tacrine en de ingenomen dosis van het geneesmiddel is niet-lineair. De plasmaconcentratie van tacrine is twee keer zo hoog bij vrouwen als bij mannen, mogelijk als gevolg van een lagere CYP1A2-activiteit. Omdat componenten in tabaksrook CYP1A2 induceren, is de serumconcentratie van tacrine bij rokers een derde lager dan bij niet-rokers. De tacrineklaring wordt niet beïnvloed door leeftijd.

Klinische proeven

Opvallend is de aanzienlijke variabiliteit in de methodologische degelijkheid van de verschillende klinische studies die de werkzaamheid van tacrine bij de ziekte van Alzheimer evalueerden. De eerste studies lieten veelbelovende resultaten zien, maar deze waren niet gecontroleerd. De resultaten van daaropvolgende studies in de jaren 80 waren gemengd vanwege methodologische tekortkomingen, waaronder ontoereikende doses of een te korte behandelingsduur. Pas nadat twee goed opgezette studies van 12 en 30 weken de werkzaamheid van tacrine hadden aangetoond, werd het geneesmiddel goedgekeurd voor gebruik.

Problemen die verband houden met het gebruik van het medicijn

Om een therapeutisch effect te bereiken, moet de dagelijkse dosis tacrine ten minste 80 mg bedragen en gewoonlijk meer dan 120 mg. De minimale titratieperiode die nodig is om een dosis van 120 mg/dag te bereiken, moet ten minste 12 weken zijn. Indien gastro-intestinale bijwerkingen of verhoogde transaminaseactiviteit optreden, kan de titratieperiode worden verlengd. Tacrine moet worden gestaakt als de levertransaminaseactiviteit de bovengrens van normaal met een factor 5 overschrijdt. Het geneesmiddel kan echter worden hervat na normalisatie van de transaminasewaarden, aangezien in dit geval een aanzienlijk aantal patiënten een hogere dosis dan de initiële dosis kan bereiken met een langzamere titratie. Tijdens klinische onderzoeken werden geen fatale afloop als gevolg van hepatitis waargenomen. Tacrine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij supraventriculaire hartritmestoornissen en maagzweren, omdat het geneesmiddel de parasympathische activiteit versterkt.

Bijwerkingen

Tacrine veroorzaakt meestal bijwerkingen in het maag-darmkanaal. Deze omvatten dyspepsie, misselijkheid, braken, diarree, anorexia en buikpijn. Tijdens het gebruik van het medicijn is het noodzakelijk om de activiteit van transaminasen regelmatig te controleren om leverpathologie tijdig te detecteren, maar vaak blijven deze asymptomatisch. Hoewel de frequentie van veel bijwerkingen bij patiënten die tacrine gebruikten vergelijkbaar was met de frequentie in de controlegroep die placebo kreeg, werd stopzetting van de studie significant vaker waargenomen in de groep die het testmedicijn kreeg.

Geneesmiddelinteracties

Wanneer tacrine wordt gecombineerd met theofylline of cimetidine, stijgt de serumconcentratie van beide geneesmiddelen doordat ze worden gemetaboliseerd door het enzym CYP1A2. Tacrine remt de activiteit van butylcholinesterase, een enzym dat zorgt voor de afbraak van succinylcholine, waardoor de werking van spierverslappers kan worden verlengd.

[ 4 ]

Dosering

Tacrine mag alleen worden voorgeschreven na grondig lichamelijk onderzoek en bepaling van de levertransaminaseactiviteit. De behandeling wordt gestart met een dosis van 10 mg 4 maal daags en vervolgens elke 6 weken met 10 mg verhoogd tot een dosis van 40 mg 4 maal daags. De titratie kan worden beperkt door gastro-intestinale bijwerkingen, verhoogde transaminasespiegels of andere bijwerkingen. De verdraagbaarheid kan worden verbeterd door het geneesmiddel met voedsel in te nemen, maar de biologische beschikbaarheid neemt dan met 30-40% af. Als de transaminasespiegels stijgen, mag de dosis niet opnieuw worden verhoogd en kan een dosisverlaging nodig zijn. Als tacrine langer dan 4 weken wordt stopgezet, wordt de behandeling hervat met een dosis van 10 mg 4 maal daags.

Leverbewaking en hertoediening

Als de patiënt tacrine goed verdraagt, zonder een significante stijging van de levertransaminasewaarden (alanine-aminotransferase (ALT)-waarden overschrijden de bovengrens van normaal niet met meer dan 2 keer), wordt aanbevolen om de ALT-activiteit eenmaal per 2 weken gedurende 16 weken te bepalen, vervolgens eenmaal per maand gedurende 2 maanden en daarna eenmaal per 3 maanden. Als de ALT-waarde de bovengrens van normaal met 2-3 keer overschrijdt, wordt aanbevolen om dit onderzoek wekelijks uit te voeren. Als de ALT-waarde de bovengrens van normaal met 3-5 keer overschrijdt, moet de dosis tacrine worden verlaagd tot 40 mg per dag en moet de enzymactiviteit wekelijks worden gecontroleerd. Wanneer de ALT-waarde normaliseert, kan de dosistitratie worden hervat, terwijl de transaminaseactiviteit eenmaal per 2 weken moet worden bepaald. Als de ALT-waarde de bovengrens van normaal met 5 keer overschrijdt, moet het geneesmiddel worden stopgezet en moet de controle op mogelijke tekenen van toxische hepatitis worden voortgezet. Indien geelzucht (met een totale bilirubinespiegel van doorgaans meer dan 3 mg/dl) of overgevoeligheidsverschijnselen (bijv. koorts) optreedt, dient de behandeling met tacrine definitief te worden gestaakt zonder verdere hervatting. In studies naar het hepatotoxische effect van tacrine kon 88% van de patiënten de behandeling met het geneesmiddel hervatten en werd in 72% van de gevallen een hogere dosis bereikt dan de dosis waarbij de behandeling met het geneesmiddel moest worden gestaakt.

Bij hervatting van de behandeling met tacrine dienen de serumenzymwaarden wekelijks te worden gemeten. Zodra de transaminaseactiviteit is genormaliseerd, wordt de behandeling met tacrine hervat met een dosis van 10 mg viermaal daags. Na 6 weken kan de dosis worden verhoogd als er geen ernstige bijwerkingen optreden en de transaminasewaarden niet drie of meer keer de bovengrens van normaal overschrijden. Zodra de transaminasewaarden zijn genormaliseerd, kan de behandeling worden hervat, zelfs als de ALT-waarden tot tien keer de bovengrens van normaal waren. In geval van overgevoeligheid voor tacrine, gemanifesteerd door eosinofilie of granulomateuze hepatitis, is hernieuwde toediening van het geneesmiddel echter niet toegestaan.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Therapeutische werking van tacrine

Tacrine kan de overleving van patiënten met de ziekte van Alzheimer verlengen en de noodzaak tot opname in een instelling verminderen. Een twee jaar durende follow-up van 90% van de 663 patiënten in een 30 weken durende klinische studie met tacrine toonde aan dat patiënten die meer dan 80 mg tacrine per dag gebruikten, minder kans hadden om te overlijden of opgenomen te worden dan patiënten die lagere doses van het medicijn gebruikten (odds ratio > 2,7). Hoewel het ontbreken van een controlegroep het moeilijk maakt om de resultaten te generaliseren, maakt de dosis-responsrelatie ze veelbelovend.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezilhydrochloride (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-indeen-1-monohydrochloride) is de tweede acetylcholinesteraseremmer die in de Verenigde Staten is goedgekeurd voor gebruik bij de ziekte van Alzheimer. De voordelen ten opzichte van tacrine zijn onder andere de mogelijkheid om eenmaal daags toe te dienen, de afwezigheid van significante hepatotoxiciteit en de noodzaak van regelmatige monitoring van de serumenzymactiviteit. Bovendien is langdurige dosistitratie niet nodig en kan de behandeling direct met een therapeutische dosis worden gestart. In vitro is donepezil relatief selectief in het blokkeren van acetylcholinesterase en heeft het een geringer effect op butylcholinesterase.

Farmacokinetiek

Bij orale inname bereikt de biologische beschikbaarheid van donepezil 100% en wordt het niet beïnvloed door voedselinname. De plasmaconcentratie van het geneesmiddel bereikt een piek 3-4 uur na orale toediening met een steady-state distributievolume van 12 l/kg. Donepezil is voor 96% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine (75%) en zuur alfa1-glycoproteïne (21%). Steady-state plasmaconcentraties worden bereikt na 15 dagen, terwijl een 4-7-voudige toename van de donepezilconcentraties mogelijk is. De halfeliminatieperiode is 70 uur. Donepezil wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3D4- en CYP2D6-enzymen en ondergaat glucuronidatie. Als gevolg hiervan worden twee actieve metabolieten, twee inactieve metabolieten en vele kleine metabolieten gevormd - deze worden allemaal uitgescheiden in de urine. Volgens de fabrikant is bij leveraandoeningen (bijv. niet-progressieve alcoholische cirrose) de leverklaring van het geneesmiddel met 20% verminderd ten opzichte van gezonde personen. Bij nieraandoeningen verandert de klaring van donepezil niet.

Farmacodynamiek

Donepezil is een niet-competitieve, reversibele remmer van acetylcholinehydrolyse. Het verhoogt dus voornamelijk de synaptische concentratie van deze neurotransmitter in de hersenen. Donepezil is een actievere remmer van acetylcholinesterase dan tacrine en 1250 keer effectiever in het blokkeren van acetylcholinesterase dan butylcholinesterase. Er is een lineair verband tussen de orale dosis (1-10 mg/dag) en de plasmaconcentratie van het geneesmiddel.

Klinische proeven

De werkzaamheid bij het vertragen van de progressie van AD-symptomen is aangetoond in verschillende klinische onderzoeken. In een 12 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met een waarschijnlijke diagnose van de ziekte van Alzheimer, veroorzaakte donepezil 5 mg/dag een significante verbetering in de ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) vergeleken met placebo. Er werd geen significant effect waargenomen bij lagere doses (1 mg en 3 mg per dag). In een andere 12 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie veroorzaakten donepezil 5 mg en 10 mg een significante verbetering in de ADAS-Cog vergeleken met placebo. De verschillen tussen de 5 mg- en 10 mg-groepen waren niet statistisch significant. Bij het vervolgonderzoek na een wash-outperiode van 3 weken werd geen therapeutisch effect van donepezil vastgesteld. Aan het einde van de twaalfde week vertoonden de patiënten die donepezil namen ook een statistisch significante (in vergelijking met de placebogroep) verbetering op de CIBC-Plus-schaal, waarmee de klinische indruk van de arts kan worden beoordeeld op basis van de resultaten van een gesprek met de patiënt en zijn/haar verzorger.

De werkzaamheid van donepezil werd ook aangetoond in een 30 weken durend onderzoek waarin de toestand van patiënten werd beoordeeld met behulp van de ADAS- en CIBC-Plus-schalen. De eerste 24 weken van het onderzoek omvatten actieve behandeling en waren georganiseerd volgens het dubbelblinde, placebogecontroleerde principe; de laatste 6 weken waren een wash-outperiode georganiseerd volgens het blinde, placebogecontroleerde principe. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan drie groepen, waarvan er één donepezil kreeg in een dosis van 5 mg/dag, een andere - 10 mg/dag (na een week van inname van 5 mg/dag), en de derde - placebo. Aan het einde van 24 weken werd een statistisch significante (vergeleken met placebo) verbetering opgemerkt volgens de ADAS-Cog- en CIBC-Plus-schalen in beide groepen patiënten die donepezil namen. Er waren geen significante verschillen tussen patiënten die 5 mg en 10 mg donepezil namen. Aan het einde van de zes weken durende blinde wash-outperiode waren er echter geen significante verschillen in ADAS-Cog tussen patiënten die donepezil en placebo gebruikten. Dit wijst erop dat donepezil het beloop van de ziekte niet beïnvloedt. Er zijn geen directe vergelijkende studies uitgevoerd tussen tacrine en donepezil, maar de hoogste mate van verbetering in ADAS-Cog met donepezil was lager dan met tacrine.

Problemen die verband houden met het gebruik van het medicijn

Donepezil is niet hepatotoxisch. Omdat donepezil de activiteit van het parasympathische systeem versterkt, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van het geneesmiddel aan patiënten met supraventriculaire hartritmestoornissen, waaronder het sick-sinussyndroom. Vanwege het parasympathicomimetische effect kan donepezil gastro-intestinale disfunctie veroorzaken en de zuurgraad van maagsap verhogen. Tijdens de behandeling met donepezil moeten patiënten die niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) gebruiken en een voorgeschiedenis van maagzweren hebben, nauwlettend worden gecontroleerd vanwege het risico op gastro-intestinale bloedingen. Bij inname van 10 mg per dag worden misselijkheid, diarree en braken vaker waargenomen dan bij inname van 5 mg per dag.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen van donepezil zijn diarree, misselijkheid, slapeloosheid, braken, krampen, vermoeidheid en anorexia (tabel 9.6). Deze bijwerkingen zijn meestal mild en verdwijnen bij voortzetting van de behandeling. Bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen en ouderen. Misselijkheid, diarree en braken zijn de meest voorkomende bijwerkingen van donepezil die leiden tot stopzetting van de behandeling. In een van de genoemde studies stopten patiënten die 10 mg per dag innamen (na een week lang 5 mg per dag te hebben ingenomen) vaker met de behandeling dan patiënten die 5 mg per dag innamen. In de open-labelfase van de studie, toen de dosis na 6 weken werd verhoogd naar 10 mg per dag, kwamen deze bijwerkingen minder vaak voor dan bij een snellere titratie; de incidentie was hetzelfde als bij patiënten die 5 mg per dag innamen.

Geneesmiddelinteracties

In-vitrostudies tonen aan dat een aanzienlijk deel van het ingenomen geneesmiddel zich bindt aan plasma-eiwitten en andere geneesmiddelen (furosemide, warfarine, digoxine) kan verdringen van hun eiwitbinding. Of dit fenomeen klinische betekenis heeft, blijft echter onduidelijk. Deze vraag is zeer belangrijk, aangezien veel patiënten met de ziekte van Alzheimer meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd gebruiken. Hoewel de fabrikant meldt dat de binding van donepezil aan albumine niet wordt beïnvloed door furosemide, warfarine of digoxine, blijft het onduidelijk hoe het effect van donepezil verandert bij patiënten met voedingsdeficiëntie of cachexie. De fabrikant meldt ook dat donepezil geen significant farmacokinetisch effect heeft op de werking van warfarine, theofylline, cimetidine en digoxine, hoewel er geen gegevens zijn verstrekt om dit te bevestigen. Door de blokkade van butylcholinesterase kan het effect van succinylcholine worden versterkt. Geneesmiddelen die CYP2D6 of CYP3A4 remmen, kunnen het metabolisme van donepezil remmen, wat resulteert in verhoogde serumspiegels van beide verbindingen. Omgekeerd kunnen inductoren van CYP2D6 of CYP3A4 de eliminatie van donepezil verhogen.

Dosering en toediening

Donepezil is verkrijgbaar in de vorm van tabletten met 5 mg en 10 mg donepezilhydrochloride. Het wordt aanbevolen de behandeling te starten met een dosis van 5 mg eenmaal daags. Om bijwerkingen die optreden tijdens piekconcentraties van het geneesmiddel te minimaliseren, wordt het geneesmiddel gewoonlijk 's avonds toegediend, waarbij de piekplasmaconcentraties tijdens de slaap optreden. De resultaten van klinische onderzoeken laten geen definitief antwoord toe op de vraag of het raadzaam is de donepezildosis te verhogen van 5 naar 10 mg per dag. Hoewel er geen statistisch significante verschillen in de werkzaamheid van deze twee doses werden gevonden, werd een trend waargenomen naar een hogere werkzaamheid van de dosis van 10 mg/dag in vergelijking met de dosis van 5 mg/dag. De patiënt en de arts dienen gezamenlijk te beslissen of het wenselijk is de dosis te verhogen naar 10 mg/dag. De halfwaardetijd is 70 uur, maar deze indicator werd bepaald bij jongeren en vergelijkbare onderzoeken zijn niet uitgevoerd bij ouderen. Omdat farmacokinetische en farmacodynamische veranderingen bij oudere patiënten kunnen leiden tot een verlenging van de halfeliminatieperiode van het geneesmiddel, verdient het de voorkeur om bij patiënten in deze leeftijdscategorie een dosis van 5 mg/dag te gebruiken. De ervaring leert dat een dosisverhoging van 5 mg naar 10 mg per dag niet eerder dan 4-6 weken moet worden uitgevoerd, waarbij de therapeutische effecten en mogelijke bijwerkingen nauwlettend in de gaten moeten worden gehouden.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamine

Een competitieve reversibele remmer van acetylcholinesterase die butyrylcholinesterase niet beïnvloedt. Bovendien kan het, dankzij het allosterische effect, de gevoeligheid van nicotine-cholinerge receptoren verhogen. Multicenteronderzoeken uitgevoerd in de Verenigde Staten en Europa toonden aan dat het medicijn in doses van 16 mg/dag en 24 mg/dag de ADAS-scores verbetert, die de spraak, het geheugen en de motoriek weerspiegelen. Bijwerkingen werden waargenomen bij 13% van de patiënten die 16 mg/dag innamen en bij 17% van de patiënten die 24 mg/dag innamen. Momenteel is het gebruik van het medicijn bij de ziekte van Alzheimer goedgekeurd door de FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmine

Een "pseudo-irreversibele" carbamaatcholinesteraseremmer met selectieve werking in de hippocampus en de hersenschors. In een 26 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie was het medicijn effectiever dan placebo, met een gunstig effect op het geheugen en andere cognitieve functies, evenals op de dagelijkse activiteiten van de patiënt. Hogere doses (6-12 mg/dag) hadden een significanter effect dan lagere doses (1-4 mg). De effectiviteit van de lagere doses verschilde in één studie niet van placebo. De behandeling wordt gewoonlijk gestart met een dosis van 1,5 mg tweemaal daags, en kan vervolgens, rekening houdend met het effect, geleidelijk worden verhoogd tot 3 mg tweemaal daags, 4,5 mg tweemaal daags en 6 mg tweemaal daags. De periode tussen dosisverhogingen moet minimaal 2-4 weken zijn. Bijwerkingen (waaronder gewichtsverlies) treden op bij ongeveer de helft van de patiënten die hoge doses van het medicijn gebruiken en vereisen in 25% van de gevallen stopzetting ervan.

Memantine is een amantadinederivaat, een niet-competitieve NMDA-receptorantagonist met lage affiniteit en een modulator van de glutamaterge transmissie. Dubbelblinde, placebogecontroleerde studies hebben aangetoond dat behandeling met memantine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en matige tot ernstige dementie de progressie van cognitieve stoornissen vertraagt, de motivatie, motorische activiteit en onafhankelijkheid in het dagelijks leven verhoogt en de belasting van mantelzorgers vermindert. De aanvangsdosis memantine is 5 mg/dag, die na een week wordt verhoogd tot 10 mg/dag en na 2-3 weken tot 20 mg/dag indien het effect onvoldoende is. Indien nodig kan de dosis vervolgens worden verhoogd tot 30 mg/dag.

Experimentele farmacologische benaderingen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Cholinesteraseremmers

Fysostigmine is een kortwerkende, reversibele cholinesteraseremmer die frequente toediening vereist. Het gebruik ervan wordt beperkt door frequente perifere cholinerge effecten zoals misselijkheid en braken. Er is een langwerkende orale formulering van fysostigmine ontwikkeld die effectief is gebleken in fase III klinische studies, maar deze wordt niet langer gebruikt vanwege frequente bijwerkingen.

Eptastigmine is een langwerkende vorm van fysostigmine (heptylfysostigmine) die enige voordelen heeft laten zien bij de ziekte van Alzheimer, hoewel de dosis-responscurve een omgekeerde U-vorm had. Vanwege frequente gastro-intestinale bijwerkingen en een gemeld geval van agranulocytose wordt het medicijn niet aanbevolen voor gebruik bij de ziekte van Alzheimer.

Metrifonaat is een irreversibele acetylcholinesteraseremmer met een chemische structuur die vergelijkbaar is met gifgassen. Metrifonaat blokkeert acetylcholinesterase in veel sterkere mate dan butylcholinesterase. Het wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van schistosomiasis. In vivo wordt het medicijn omgezet in dichloorvos, een langwerkende organische cholinesteraseremmer. Dierstudies en vroege klinische studies hebben veelbelovende resultaten opgeleverd, maar vanwege de toxiciteit is het medicijn momenteel niet goedgekeurd voor gebruik bij de ziekte van Alzheimer.

[ 27 ], [ 28 ]

Muscarine receptor agonisten

Tot op heden zijn er vijf typen muscarinereceptoren (M1-M5) geïdentificeerd die betrokken zijn bij de controle van cognitieve en posturale functies. Deze receptoren zijn G-proteïne-gekoppeld en worden aangetroffen in de hersenen en het autonome zenuwstelsel. M1-receptoren komen het meest voor in hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor geheugen en leren en worden niet beïnvloed door de progressie van de ziekte van Alzheimer. M4-receptoren zijn van bijzonder belang omdat hun dichtheid in de hersenschors toeneemt bij de ziekte van Alzheimer. Bij systemische toediening kunnen muscarinereceptoragonisten de normale pulsstimulatie van receptoren niet nabootsen, wat waarschijnlijk de reden is voor hun verminderde gevoeligheid (desensibilisatie). Volgens sommige gegevens kan tonische stimulatie van receptoren echter belangrijk zijn voor de processen van aandacht en waakzaamheid. Klinische studies met muscarinereceptoragonisten hebben aangetoond dat ze een positief effect kunnen hebben. Het is mogelijk dat deze medicijnen nuttiger zijn in de latere fase van de ziekte, wanneer het aantal presynaptische cholinerge neuronen aanzienlijk is verminderd, of in combinatie met cholinesteraseremmers.

Milameline. Een niet-specifieke partiële agonist van muscarinereceptoren die de cognitieve functies verbetert in een laboratoriummodel. Het geneesmiddel wordt goed verdragen door zowel gezonde mensen als patiënten met de ziekte van Alzheimer. Hoewel de dosis milameline die nodig is om het centrale cholinerge systeem te stimuleren lager is dan de dosis die zorgt voor activering van het perifere cholinerge systeem, zijn bijwerkingen zoals misselijkheid, braken en pijnlijke buikkrampen mogelijk bij gebruik van het geneesmiddel. Er loopt momenteel een multicenterstudie naar milameline bij de ziekte van Alzheimer.

Xanomeline. Een partiële agonist van M1- en M4-receptoren. Studies hebben aangetoond dat het geneesmiddel over het algemeen goed wordt verdragen, maar in sommige gevallen moest het gebruik ervan worden stopgezet vanwege bijwerkingen in het maag-darmkanaal en arteriële hypotensie. Een fase III-studie toonde een positief effect van xanomeline op "niet-cognitieve" symptomen. Er is ook onderzoek gedaan naar een transdermale vorm van het geneesmiddel.

Nicotine

Nicotine-acetylcholinereceptoren spelen ook een belangrijke rol bij cognitieve functies. Door zich te binden aan presynaptische receptoren, bevordert nicotine de afgifte van acetylcholine en andere neurotransmitters die betrokken zijn bij leren en geheugen. Op basis hiervan kan worden aangenomen dat nicotine-receptoragonisten effectief kunnen zijn bij de ziekte van Alzheimer.

Pathomorfologisch onderzoek en functionele neuroimaging hebben een afname van het aantal nicotinereceptoren bij patiënten met de ziekte van Alzheimer aangetoond. Wanneer nicotine wordt voorgeschreven aan patiënten met de ziekte van Alzheimer, neemt het aantal intrusiefouten af. Bij behandeling met nicotine worden bijwerkingen op de affectieve status opgemerkt. Nicotine kan transdermaal of intraveneus worden toegediend. Aangenomen kan worden dat naarmate de ziekte vordert, de effectiviteit van nicotine afneemt - parallel aan de afname van het aantal en de gevoeligheid van nicotinereceptoren.

Mechanismen van neuronale dood. De vooruitzichten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer hangen samen met de ontwikkeling van medicijnen die de mechanismen van neuronale beschadiging en dood kunnen beïnvloeden.

Andere middelen die de glutamaattransmissie beïnvloeden

Zoals vermeld, kan verhoogde glutamaterge transmissie apoptose en celdood bevorderen. Om deze reden kunnen aniracetam en ampakines nuttig zijn bij de ziekte van Alzheimer.

Aniracetam is een pyrrolidinederivaat dat metabotrope en AMPA-gevoelige glutamaatreceptoren beïnvloedt. Positieve modulatie van deze receptoren kan de cholinerge transmissie vergemakkelijken. Bij proefdieren en mensen met experimenteel geïnduceerde cognitieve stoornissen verbeterde aniracetam de testresultaten. Het vermogen van aniracetam om cognitieve functies positief te beïnvloeden, is ook aangetoond in sommige klinische studies, maar deze resultaten zijn niet bevestigd door andere auteurs. Verwardheid, vermoeidheid, angst, rusteloosheid, slapeloosheid en enkele andere bijwerkingen werden waargenomen bij gebruik van het geneesmiddel, maar deze vereisten geen stopzetting van het geneesmiddel. Het geneesmiddel had geen significant effect op de leverfunctie.

Ampakines. De afname van het aantal glutamaat-AMPA-receptoren in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer kan leiden tot verstoring van de calciumhomeostase en neuronale schade. Ampakines kunnen de activiteit van AMPA-receptoren verhogen en leer- en geheugenprocessen vergemakkelijken door de potentiatie op lange termijn te verbeteren. Placebogecontroleerde fase II klinische studies met ampakines, uitgevoerd bij gezonde volwassen mannen, toonden aan dat de geneesmiddelen het vermogen hebben om het onmiddellijke geheugen te verbeteren. Momenteel worden de veiligheid en werkzaamheid van ampakine CX-516 onderzocht.

Oxidatieve stressverminderende middelen

Oxidatie van vrije radicalen kan de oorzaak zijn van neuronale schade bij de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Bovendien kunnen vrije radicalen het toxische effect van bèta-amyloïde bij de ziekte van Alzheimer veroorzaken (Pike, Cotman, 1996). Antioxidanten kunnen daarom effectief zijn bij de ziekte van Alzheimer.

Vitamine E en selegiline. Vitamine E en selegiline hebben een antioxiderende werking. Een tweejarig, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek toonde aan dat bij patiënten met matige tot ernstige Alzheimer (gemeten met de Clinical Dementia Rating Scale) vitamine E (2000 IE/dag) en selegiline (10 mg/dag), zowel alleen als in combinatie, enkele van de gebeurtenissen vertraagden die als maatstaf dienden voor de beoordeling van de werkzaamheid: overlijden, opname in een verpleeghuis en verlies van zelfzorgfuncties. Er werd echter geen versterking van het effect waargenomen met de combinatie van selegiline en vitamine E. Noch het geneesmiddel, noch de combinatie verbeterde de cognitieve functie vergeleken met de uitgangswaarde of placebo.

Idebenone. Idebenone is chemisch vergelijkbaar met ubiquinone, een tussenproduct van oxidatieve fosforylering. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie had idebenone in doses tot 360 mg/dag een positief effect bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Patiënten die idebenone gebruikten, vertoonden gunstigere ADAS-scores (inclusief de ADAS-Cog cognitieve subschaal) en een hogere Clinical Global Impression-score na 6 en 12 maanden behandeling dan patiënten die placebo gebruikten. Fase III klinische studies met idebenone zijn momenteel gaande in de Verenigde Staten.

Extracten van de plant Ginkgo biloba, die mogelijk antioxiderende en cholesterolverlagende eigenschappen bezitten, zijn uitgebreid getest bij de ziekte van Alzheimer. Verschillende studies hebben aangetoond dat ze een matig positief effect kunnen hebben op sommige cognitieve functies, maar relatief weinig effect op de algehele conditie. Verder onderzoek naar de effectiviteit van deze geneesmiddelen is nodig. Calciumantagonisten. Omdat verstoring van de calciumhomeostase een van de mechanismen kan zijn die leiden tot beschadiging en afsterving van neuronen, zijn er klinische studies uitgevoerd met calciumantagonisten (calciumantagonisten) bij de ziekte van Alzheimer.

Nimodipine. Nimodipine verbetert het leervermogen en geheugen bij mensen en proefdieren, hoewel deze resultaten niet door andere auteurs zijn bevestigd. Het is mogelijk dat neuronen selectief gevoelig zijn voor een bepaalde dosis nimodipine, afhankelijk van de optimale calciumspiegel in de cellen. Zo verbeterde in één onderzoek bij patiënten met de ziekte van Alzheimer het geheugen (maar niet andere cognitieve functies) bij inname van nimodipine in een relatief lage dosis (90 mg/dag), terwijl het effect van het medicijn bij een hogere dosis (180 mg/dag) niet verschilde van het effect van placebo.

Zenuwgroeifactor

Zenuwgroeifactor (NGF) is een stof die nodig is voor het overleven, de regeneratie en het functioneren van cholinerge neuronen. NGF wordt door neuronen in retrograde richting getransporteerd en bindt aan receptoren in de voorste basale regio van de hersenen, de hippocampus en de hersenschors. Dit leidt tot een verhoogde acetylcholinesynthese door een verhoogde productie van acetylcholinetransferase, een enzym dat zorgt voor de synthese van deze neurotransmitter. De neuroprotectieve eigenschappen van NGF werden aangetoond bij primaten in een experiment met neuronale schade. In één van de klinische studies werden een toename van de cerebrale bloedstroom, verbetering van het verbale geheugen en een toename van de dichtheid van nicotinereceptoren waargenomen bij 3 patiënten die intraventriculair NGF kregen toegediend. Blijkbaar reguleert NGF de toestand van nicotinereceptoren en is het in staat het glucosemetabolisme in de hersenen te verbeteren. Omdat het echter niet in staat is de bloed-hersenbarrière te passeren, is de klinische toepassing ervan beperkt. Het gebruik van stoffen die de bloed-hersenbarrière kunnen passeren en de werking van endogene NGF kunnen versterken, kan effectief zijn bij de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten.

Oestrogenen

Oestrogenen kunnen amyloïdeafzetting in de hersenen voorkomen en de overleving en groei van cholinerge neuronen bevorderen. Een kleine placebogecontroleerde studie toonde aan dat het 5 weken lang innemen van 17-P-estradiol de aandacht en het verbale geheugen verbeterde. Epidemiologische gegevens bevestigen indirect dat oestrogenen het begin van de ziekte van Alzheimer kunnen vertragen. In een prospectieve studie onder een grote groep vrouwen, van wie 12,5% oestrogenen als substitutietherapie gebruikte na de menopauze, werd opgemerkt dat vrouwen die oestrogenen gebruikten de ziekte van Alzheimer op latere leeftijd ontwikkelden dan vrouwen die geen hormonen gebruikten. Het relatieve risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer bij vrouwen die na de menopauze geen oestrogenen gebruikten, was drie keer hoger dan bij vrouwen die oestrogenen als substitutietherapie gebruikten, zelfs na correctie voor etniciteit, opleiding en ALOE-genotype. Aanvullende bevestiging van het positieve effect van oestrogenen werd verkregen in een onderzoek onder gepensioneerde vrouwen: er werd opgemerkt dat vrouwen die oestrogenen gebruikten een lager risico hadden op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer dan vrouwen die geen hormoonvervangingstherapie kregen. Het positieve resultaat was afhankelijk van de gebruiksduur en de dosis oestrogeen. Bij vrouwen met de ziekte van Alzheimer werden tijdens het gebruik van oestrogenen een afname van de ernst van de slow-wave activiteit in het EEG en een toename van de cerebrale bloedstroom in de motorische cortex en de basale frontale cortex waargenomen volgens SPECT-gegevens. Bij vrouwen met de ziekte van Alzheimer namen de Mini-Mental State Examination (MMSE)-scores toe 3 en 6 weken na het starten van de oestrogeenbehandeling. Twee recente dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken konden echter niet bevestigen dat oestrogeen de progressie van de ziekte van Alzheimer vertraagt.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Combinatiebehandeling

Omdat de pathogenese van de ziekte van Alzheimer blijkbaar multifactorieel is, lijkt het logisch om een combinatie van verschillende geneesmiddelen te gebruiken voor de behandeling ervan. Het is mogelijk dat in de toekomst een gecombineerde (multimodale) aanpak zal worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer, vergelijkbaar met de aanpak die momenteel wordt gebruikt bij de behandeling van arteriële hypertensie, hartziekten, kanker en aids. Een retrospectieve analyse van de resultaten van een 30 weken durende tacrinestudie toonde aan dat een significantere verbetering van functionele en cognitieve indicatoren werd waargenomen bij vrouwen die gelijktijdig oestrogenen gebruikten. Er zijn aanwijzingen voor een positief effect van een combinatie van cholinesteraseremmers en het glutamaterge geneesmiddel memantine. Alleen een prospectieve studie naar combinaties van cholinesteraseremmers met oestrogenen, memantine of andere geneesmiddelen zal ons echter in staat stellen om hun effectiviteit vast te stellen en ze als standaardtherapie aan te bevelen. Een combinatie van twee of meer geneesmiddelen leidt niet altijd tot een versterkt effect. Een onderzoek met vitamine E en selegiline toonde bijvoorbeeld aan dat elk medicijn beter was dan placebo op een aantal 'niet-cognitieve' criteria, maar er werd geen extra voordeel waargenomen wanneer de medicijnen werden gecombineerd. Combinatietherapie voor de ziekte van Alzheimer omvat niet alleen de combinatie van verschillende medicijnen, maar ook de combinatie van medicamenteuze therapie met psychosociale interventies om de cognitieve en gedragsstoornissen die bij de ziekte van Alzheimer optreden, te corrigeren.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]