Dementie bij de ziekte van Alzheimer - Wat is er aan de hand?

Macroscopische veranderingen bij de ziekte van Alzheimer omvatten diffuse hersenatrofie met een afname van het volume van de convoluties en verwijding van de sulci. Pathologisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Alzheimer toont seniele plaques, neurofibrillaire tangles en een afname van het aantal neuronen. Soortgelijke veranderingen zijn mogelijk bij normale hersenveroudering, maar de ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door hun kwantitatieve expressie en lokalisatie, die van diagnostische betekenis zijn.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cholinerge systemen

Bij de ziekte van Alzheimer is de werking van cholinerge systemen in de hersenen verstoord. Er is een negatieve correlatie gevonden tussen de postmortale activiteit van acetylcholinetransferase (een enzym dat verantwoordelijk is voor de synthese van acetylcholine) en de ernst van de dementie, bepaald met behulp van speciale schalen kort voor het overlijden. Selectieve dood van cholinerge neuronen is waargenomen bij de ziekte van Alzheimer. Een negatief effect van anticholinergica op de prestaties van geheugentests is gevonden bij zowel proefdieren als mensen. Tegelijkertijd leidde de toediening van geneesmiddelen die de cholinerge activiteit versterken tot verbeterde testprestaties bij proefdieren en mensen met structurele veranderingen in de hersenen of die waren blootgesteld aan anticholinergica. De rol van een verzwakte activiteit van het cholinerge systeem in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer wordt ook bevestigd door de positieve resultaten van klinische studies met cholinesteraseremmers, een enzym dat zorgt voor de metabole afbraak van acetylcholine.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenerge systemen

Neurochemische veranderingen bij de ziekte van Alzheimer zijn complex. Veranderingen in cholinerge activiteit kunnen worden versterkt door disfunctie van andere neurotransmittersystemen. Clonidine, een agonist van presynaptische alfa-2-adrenerge receptoren, kan de functie van de frontale cortex verstoren. Alfa-2-adrenerge receptorantagonisten (bijv. idazoxan) verhogen de afgifte van noradrenaline door presynaptische receptoren te blokkeren. Dierstudies hebben aangetoond dat cholinesteraseremmers het leervermogen verbeteren, en blokkade van presynaptische alfa-2-adrenerge receptoren kan dit effect versterken. Zo werd een toename van het leervermogen waargenomen bij proefdieren die een subthresholddosis acetylcholinesteraseremmers kregen toegediend in combinatie met alfa-2-adrenerge receptorantagonisten. Klinische studies met deze combinatie van geneesmiddelen zijn momenteel gaande.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mechanismen van neuronale dood

Opwindende aminozuren

Exciterende aminozuren (EAA's) spelen mogelijk een belangrijke rol in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Het is vastgesteld dat apoptose (geprogrammeerde celdood) het gevolg kan zijn van verhoogde activiteit van de glutamaterge systemen in de hersenen. Hoge concentraties glutamaat en aspartaat worden gedetecteerd in de hippocampus, corticocorticale en corticostriatale projecties. Activering van glutamaatreceptoren leidt tot langdurige potentiëring, wat mogelijk ten grondslag ligt aan de vorming van geheugensporen. Hyperstimulatie van deze receptoren kan een neurotoxisch effect veroorzaken. Er zijn drie soorten ionotrope EAA-receptoren geïdentificeerd: NMDA, AMPA en icaïnaat. NMDA-receptoren, die een belangrijke rol spelen in geheugen- en leerprocessen, kunnen worden gestimuleerd door glutamaat en aspartaat, terwijl NMDA zelf een chemisch analoog is van glutaminezuur. Het effect van glutamaatstimulatie van de NMDA-receptor wordt allosterisch gemoduleerd door receptorplaatsen die interageren met polyamine en glycine. Het calciumkanaal dat aan de NMDA-receptor is gekoppeld, wordt door magnesiumionen op een spanningsafhankelijke manier geblokkeerd. NMDA-receptorantagonisten, die pas na receptoractivering werken, hebben ook een bindingsplaats binnen het ionkanaal. De neuroprotectieve eigenschappen van zowel NMDA- als AMPA-receptorantagonisten zijn aangetoond bij proefdieren.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oxidatieve stress

Oxidatie met de vorming van vrije radicalen is mogelijk, ten minste gedeeltelijk, verantwoordelijk voor neuronale schade bij de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Er wordt gesuggereerd dat het toxische effect van bèta-amyloïde bij de ziekte van Alzheimer wordt veroorzaakt door vrije radicalen. Vrije-radicalenvangers en andere geneesmiddelen die oxidatieve schade aan neuronen remmen (bijvoorbeeld immunosuppressiva die de transcriptie remmen van factoren die betrokken zijn bij het neurodegeneratieve proces) kunnen in de toekomst mogelijk een rol spelen bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Calcium

Calcium is een chemische boodschapper die een essentiële rol speelt in de neuronale functie. Bovendien kan neuronale schade worden veroorzaakt door verstoring van de calciumhomeostase. Uit onderzoek bij zowel proefdieren als mensen is gebleken dat nimodipine (maar geen andere calciumantagonisten) het geheugen en leervermogen verbetert.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Ontsteking

De betrokkenheid van ontstekingsmechanismen bij de pathogenese van de ziekte van Alzheimer wordt aangetoond door epidemiologische gegevens, de detectie van ontstekingsfactoren in neurodegeneratieve gebieden, en in vitro en bij proefdieren verkregen gegevens. Zo is vastgesteld dat de ziekte van Alzheimer minder vaak voorkomt bij patiënten die langdurig niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) gebruiken, en bij patiënten die behandeld worden voor reumatoïde artritis. Een prospectieve studie in Baltimore (VS) toonde een lager risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer aan bij personen die langer dan twee jaar NSAID's gebruikten in vergelijking met een leeftijdsgenoten in de controlegroep. Hoe langer ze NSAID's gebruikten, hoe lager het risico op de ziekte. Bovendien verminderde het gebruik van NSAID's bij discordante tweelingen met een risico op de ziekte van Alzheimer het risico op het ontwikkelen van de ziekte en stelde het het moment van manifestatie ervan uit.

Onder de markers van het ontstekingsproces in de neurodegeneratieve gebieden bij de ziekte van Alzheimer worden interleukinen IL-1 en IL-6, geactiveerde microglia, Clq (een vroege component van de complementcascade) en acutefasereactanten gedetecteerd. Studies met weefselculturen in vitro en met proefdieren bevestigen het concept dat ontstekingsfactoren kunnen bijdragen aan de pathogenese van AD. Zo werd in een transgeen muismodel aangetoond dat een verhoogde productie van IL-6 geassocieerd is met de ontwikkeling van neurodegeneratie, en dat de toxiciteit van β-amyloïde wordt versterkt door Clq, dat hiermee interageert en de aggregatie ervan bevordert. In verschillende celculturen verhoogt IL-2 de productie van amyloïdeprecursoreiwit en versterkt het het toxische effect van β-amyloïde 1-42.

Amyloïde-eiwitmetabolisme

Volgens de amyloïde cascadehypothese van Selkoe is amyloïdevorming de eerste fase in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Neuritische plaques die amyloïde bevatten, komen bij de ziekte van Alzheimer voor in die hersengebieden die betrokken zijn bij geheugenprocessen, en de dichtheid van deze plaques is evenredig met de ernst van de cognitieve stoornis. Bovendien worden genetische mutaties die ten grondslag liggen aan de ziekte van Alzheimer geassocieerd met een verhoogde productie en afzetting van amyloïde. Bovendien hebben patiënten met het syndroom van Down die vóór hun 50e de ziekte van Alzheimer ontwikkelen, al op jonge leeftijd amyloïdeafzettingen in de hersenen – lang voordat andere pathomorfologische veranderingen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer zich ontwikkelen. In vitro beschadigt bèta-amyloïde neuronen, activeert microglia en ontstekingsprocessen, en blokkering van de vorming van bèta-amyloïde voorkomt het toxische effect. Transgene muizen die een gemuteerd menselijk gen voor het amyloïde precursoreiwit hebben gekregen, ontwikkelen veel van de pathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Vanuit farmacologisch perspectief is de eerste stap van de amyloïdecascade een mogelijk doelwit voor therapeutische interventie bij de ziekte van Alzheimer.

Tau-eiwitmetabolisme

Neurofibrillaire tangles zijn een andere karakteristieke histopathologische marker voor de ziekte van Alzheimer, maar ze worden ook aangetroffen bij een aantal andere neurodegeneratieve aandoeningen. tangles bestaan uit gepaarde filamenten die gevormd worden als gevolg van pathologische aggregatie van tau-eiwit. Ze worden voornamelijk aangetroffen in axonen. Pathologische fosforylering van tau-eiwit kan de stabiliteit van het microtubulisysteem verstoren en bijdragen aan de vorming van tangles. Gefosforyleerd tau-eiwit wordt aangetroffen in de hippocampus, pariëtale en frontale cortex, dat wil zeggen in de gebieden die aangetast zijn door de ziekte van Alzheimer. Geneesmiddelen die het metabolisme van tau-eiwit beïnvloeden, kunnen neuronen beschermen tegen de vernietiging die gepaard gaat met de vorming van tangles.

Genetica en Moleculaire Biologie

Sommige gevallen van de ziekte van Alzheimer worden geassocieerd met mutaties in de genen die coderen voor preseniline-1, preseniline-2 en het amyloïde precursoreiwit. Andere genotypes, zoals APOE-e4, worden geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer. Er zijn drie allelen van het apolipoproteïne E (APOE)-gen, gelegen op chromosoom 19: APOE-e2, APOE-e3 en APOE-e4. Het APOE-e4-allel wordt vaker aangetroffen bij ouderen die in verpleeghuizen verblijven. In sommige studies werd de aanwezigheid van het APOE-e4-allel bij patiënten met laat optredende Alzheimer geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte, een jongere leeftijd bij overlijden en een ernstiger beloop van de ziekte, maar deze gegevens werden niet door andere onderzoekers bevestigd.