Diagnose van monogene aandoeningen

Monogene defecten (bepaald door één gen) worden vaker waargenomen dan chromosomale defecten. Diagnose van ziekten begint meestal met de analyse van klinische en biochemische gegevens, de stamboom van de proband (de persoon die het defect voor het eerst ontdekte), het type overerving. Monogene ziektes kunnen autosomaal dominante, autosomaal recessieve en X-gebonden typen vererving hebben. Meer dan 4.000 monogene aandoeningen zijn geïdentificeerd.

Autosomaal dominante aandoeningen. Dominante ziekten zijn erfelijke ziekten, die tot uiting komen in de heterozygote toestand, dat wil zeggen in de aanwezigheid van slechts één abnormaal gen (een mutant allel). Voor ziekten met autosomaal dominante overerving zijn de volgende kenmerken kenmerkend.

• Elk beïnvloedde een van de ouders (behalve de mutaties die de novo ontstonden ).
• Bij een getroffen persoon die getrouwd is met een gezonde echtgenoot, is gemiddeld de helft van de kinderen ziek en de andere helft gezond.
• Bij gezonde kinderen zijn de eigen kinderen en kleinkinderen gezond.
• Mannen en vrouwen worden met dezelfde frequentie getroffen.
• De ziekte manifesteert zich in elke generatie.

Autosomale recessieve stoornissen komen klinisch alleen tot uiting in de homozygote toestand, dat wil zeggen, als er een mutatie is in beide allelen van deze genetische locus. Voor ziekten met een autosomaal recessief type overerving, zijn de volgende kenmerken kenmerkend.

• De geboorte van een ziek kind in de fenotypisch normale ouders betekent dat de vader en moeder zijn heterozygoot voor afwijkend gen [een kwart van hun kinderen zullen versteld staan (homozygoot voor het afwijkende gen), driekwart - Health (twee kwartalen van heterozygoten, homozygoten voor een kwart van het normale gen)].
• Wanneer een persoon een huwelijk aangaat met een recessieve ziekte en een persoon met een normaal genotype, zullen al hun kinderen fenotypisch gezond zijn, maar heterozygoot voor het pathologische gen.
• Wanneer een patiënt en heterozygote drager trouwen, zal de helft van hun kinderen ziek zijn, half gezond, maar heterozygoot voor het pathologische gen.
• Wanneer twee patiënten met dezelfde recessieve ziekte trouwen, zullen al hun kinderen ziek zijn.
• Mannen en vrouwen worden met dezelfde frequentie getroffen.
• Heterozygote individuen zijn fenotypisch normaal, maar zijn dragers van één kopie van het mutante gen.

X-gebonden stoornissen. Omdat defecte genen zich op chromosoom X bevinden, zijn de klinische manifestaties en de ernst van de ziekte verschillend bij mannen en vrouwen. Bij vrouwen zijn er twee chromosomen X, dus ze kunnen hetero- of homozygoot zijn voor een mutant gen, vandaar dat de kans op het ontwikkelen van een ziekte in hen afhangt van de recessiviteit / dominantie. Bij mannen slechts één chromosoom X, dus ze hebben de pathologische genziekte in alle gevallen geërfd, ongeacht de recessiviteit of dominantie van het defecte gen.

Voor X-gebonden dominante overerving zijn de volgende kenmerken kenmerkend.

• Getroffen mannen geven de ziekte door aan al hun dochters, maar niet aan hun zonen.
• Heterozygote vrouwen geven de ziekte door aan de helft van hun kinderen, ongeacht hun geslacht.
• Homozygote vrouwen brengen de ziekte over op al hun kinderen.

Voor X-gebonden recessieve overerving zijn de volgende kenmerken kenmerkend.

• Bijna uitsluitend mannen zijn ziek.
• De mutatie wordt altijd overgedragen via een heterozygote moeder, die fenotypisch gezond is.
• Een zieke man zendt nooit een ziekte aan zijn zonen.
• Alle dochters van een zieke man zijn heterozygote dragers.
• De vrouwelijke drager zendt de ziekte naar de helft van haar zonen, geen van haar dochters zal ziek zijn, maar de helft van hen zal drager zijn.

Om monogene erfelijke ziektes te diagnosticeren, worden methoden voor directe en indirecte DNA-diagnostiek gebruikt. Het gebruik van directe diagnostische methoden is alleen mogelijk voor gekloonde genen met een bekende nucleotidesequentie van DNA-code van volledige lengte. Met behulp van directe methoden (DNA-probes, PCR) is het object van moleculaire analyse het gen zelf, meer bepaald de mutatie van dit gen, waarvan de identificatie de belangrijkste onderzoekstaak vormt. Het gebruik van deze benadering is vooral effectief in de aanwezigheid van accurate informatie over de aard, frequentie en lokalisatie van de meest voorkomende (frequentie-dominante) mutaties van de overeenkomstige genen. Het belangrijkste voordeel van de directe methode is een hoge, tot 100% nauwkeurigheid van de diagnose.

Desalniettemin is er een groot aantal monogene erfelijke ziekten waarvoor geen mutaties zijn vastgesteld of er zijn geen grote (belangrijkste, meest voorkomende) mutaties gevonden in de onderzochte populaties. Bovendien zijn er in bijna alle monogene ziektes, naast de belangrijkste mutaties, talloze kleine (zeldzame) mutaties. Ten slotte is er altijd de mogelijkheid van de aanwezigheid van onbekende mutaties bij de patiënt, die het gebruik van directe methoden niet toestaan. In dergelijke gevallen worden indirecte (indirecte) methoden van moleculaire diagnostiek gebruikt. De indirecte benadering is gebaseerd op de detectie van polymorfe markers gekoppeld aan het genoom, waardoor identificatie van chromosomen die het mutante gen dragen in hoog-risicovolle families wordt uitgevoerd, dat wil zeggen, de ouders van de patiënt en zijn naaste familie.

De meeste van de meest voorkomende monogene defecten manifesteren zich door stofwisselingsstoornissen. Daarom werd de volgende classificatie van monogene erfelijke stofwisselingsziekten ontwikkeld en aanbevolen voor gebruik door de wetenschappelijke groep van de WHO.

• Erfelijke aandoeningen van het aminozuurmetabolisme.
• Erfelijke aandoeningen van koolhydraatmetabolisme.
• Erfelijke aandoeningen van het lipidemetabolisme.
• Erfelijke aandoeningen van steroïde uitwisseling.
• Erfelijke storingen in de uitwisseling van purines en pyrimidines.
• Erfelijke aandoeningen van de uitwisseling van bindweefsel.
• Erfelijke aandoeningen van de uitwisseling van heem en porfyrines.
• Erfelijke metabole stoornissen in erytrocyten.
• Erfelijke metabole stoornissen.
• Erfelijke aandoeningen van het metabolisme van bilirubine.
• Erfelijke aandoeningen van absorptie in het spijsverteringskanaal.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],