Diagnose van monogene aandoeningen

Monogenetische afwijkingen (bepaald door één gen) worden vaker waargenomen dan chromosomale afwijkingen. De diagnose van ziekten begint meestal met de analyse van klinische en biochemische gegevens, de stamboom van de proband (de persoon bij wie het defect als eerste werd vastgesteld) en het type overerving. Monogenetische aandoeningen kunnen autosomaal dominant, autosomaal recessief en X-gebonden overerving hebben. Momenteel zijn er meer dan 4.000 monogenetische aandoeningen geïdentificeerd.

Autosomaal dominante aandoeningen. Dominante aandoeningen zijn erfelijke aandoeningen die zich heterozygoot manifesteren, d.w.z. met slechts één afwijkend gen (mutant allel). De volgende kenmerken zijn kenmerkend voor ziekten met een autosomaal dominante overerving.

• Bij iedere getroffen persoon is er één ouder die de mutatie heeft (behalve bij mutaties die de novo zijn ontstaan ).
• Bij een persoon met een ziekte die getrouwd is met een gezonde partner, is gemiddeld de helft van de kinderen ziek en de andere helft gezond.
• De gezonde kinderen van de getroffen persoon hebben gezonde kinderen en kleinkinderen.
• Mannen en vrouwen worden er even vaak door getroffen.
• De ziekte manifesteert zich in elke generatie.

Autosomaal recessieve aandoeningen manifesteren zich klinisch alleen in homozygote toestand, d.w.z. bij aanwezigheid van een mutatie in beide allelen van een bepaalde genetische locus. De volgende kenmerken zijn kenmerkend voor ziekten met een autosomaal recessieve overerving.

• De geboorte van een ziek kind uit fenotypisch gezonde ouders betekent dat de vader en de moeder heterozygoot zijn voor het pathologische gen [een kwart van hun kinderen zal de aandoening hebben (homozygoot voor het pathologische gen), driekwart zal gezond zijn (twee kwart heterozygoot, een kwart homozygoot voor het normale gen)].
• Als een persoon met een recessieve ziekte trouwt met een persoon met een normaal genotype, zullen al zijn kinderen fenotypisch gezond zijn, maar heterozygoot voor het pathologische gen.
• Als een ziek persoon en een heterozygote drager trouwen, zal de helft van hun kinderen ziek zijn en de andere helft gezond, maar heterozygoot voor het pathologische gen.
• Als twee mensen met dezelfde recessieve ziekte trouwen, zullen al hun kinderen ziek zijn.
• Mannen en vrouwen worden er even vaak door getroffen.
• Heterozygote individuen zijn fenotypisch normaal, maar dragen één kopie van het gemuteerde gen bij zich.

X-gebonden aandoeningen. Omdat de defecte genen zich op het X-chromosoom bevinden, verschillen de klinische manifestaties en de ernst van de ziekte tussen mannen en vrouwen. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, waardoor ze heterozygoot of homozygoot kunnen zijn voor het gemuteerde gen. De kans dat ze de ziekte ontwikkelen, hangt daarom af van de recessiviteit/dominantie ervan. Mannen hebben slechts één X-chromosoom, dus als ze een pathologisch gen erven, ontwikkelen ze de ziekte in alle gevallen, ongeacht de recessiviteit of dominantie van het defecte gen.

De volgende kenmerken zijn kenmerkend voor X-gebonden dominante overerving.

• Getroffen mannen geven de ziekte door aan hun dochters, maar niet aan hun zonen.
• Heterozygote vrouwen geven de ziekte door aan de helft van hun kinderen, ongeacht hun geslacht.
• Homozygote vrouwen geven de ziekte door aan al hun kinderen.

De volgende kenmerken zijn kenmerkend voor X-gebonden recessieve overerving.

• Het komt bijna uitsluitend voor bij mannen.
• De mutatie wordt altijd overgedragen via een heterozygote moeder die fenotypisch gezond is.
• Een zieke man geeft de ziekte nooit door aan zijn zonen.
• Alle dochters van een getroffen man zullen heterozygote draagsters zijn.
• Een vrouwelijke draagster geeft de ziekte door aan de helft van haar zonen. Geen van haar dochters zal ziek worden, maar de helft van hen zal wel drager zijn.

Directe en indirecte DNA-diagnostiek worden gebruikt om monogene erfelijke ziekten te diagnosticeren. Directe diagnostische methoden zijn alleen mogelijk voor gekloonde genen met een bekende nucleotidesequentie van volledig code-DNA. Bij gebruik van directe methoden (DNA-probes, PCR) is het object van moleculaire analyse het gen zelf, of preciezer gezegd, de mutatie van dit gen, waarvan de identificatie het hoofddoel van de studie is. Deze aanpak is vooral effectief wanneer er nauwkeurige informatie beschikbaar is over de aard, frequentie en lokalisatie van de meest voorkomende (dominant in frequentie) mutaties van de corresponderende genen. Het belangrijkste voordeel van de directe methode is de hoge diagnostische nauwkeurigheid, tot wel 100%.

Er zijn echter een groot aantal monogene erfelijke ziekten waarvoor geen mutaties zijn vastgesteld of waarvoor geen majeure (belangrijkste, meest voorkomende) mutaties zijn gevonden in de onderzochte populaties. Bovendien zijn er bij bijna alle monogene ziekten, naast majeure mutaties, talrijke minder belangrijke (zeldzame) mutaties. Ten slotte bestaat altijd de mogelijkheid dat de patiënt onbekende mutaties heeft, waardoor directe methoden niet kunnen worden gebruikt. In dergelijke gevallen worden indirecte (indirecte) methoden van moleculaire diagnostiek gebruikt. De indirecte benadering is gebaseerd op de detectie van gengebonden polymorfe markers, die worden gebruikt om chromosomen te identificeren die het gemuteerde gen dragen in hoogrisicofamilies, d.w.z. de ouders en directe familieleden van de patiënt.

De meeste van de meest voorkomende monogenetische aandoeningen manifesteren zich als stofwisselingsziekten. Daarom heeft de wetenschappelijke groep van de WHO de volgende classificatie van monogenetische erfelijke stofwisselingsziekten ontwikkeld en aanbevolen voor praktisch gebruik.

• Erfelijke stoornissen van het aminozuurmetabolisme.
• Erfelijke stoornissen van de koolhydraatstofwisseling.
• Erfelijke stoornissen van het lipidenmetabolisme.
• Erfelijke stoornissen van het steroïdenmetabolisme.
• Erfelijke stoornissen van het purine- en pyrimidinemetabolisme.
• Erfelijke stoornissen van de stofwisseling van bindweefsel.
• Erfelijke stoornissen van het heem- en porfyrinemetabolisme.
• Erfelijke stoornissen van de stofwisseling van rode bloedcellen.
• Erfelijke stoornissen van de metaalstofwisseling.
• Erfelijke stoornissen van het bilirubinemetabolisme.
• Erfelijke absorptiestoornissen in het maag-darmkanaal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]