Diagnose van syndromen als gevolg van geslachtschromosoomafwijkingen

Het geslacht bij mensen wordt bepaald door een paar chromosomen, X en Y. Vrouwelijke cellen bevatten twee X-chromosomen, terwijl mannelijke cellen één X- en één Y-chromosoom bevatten. Het Y-chromosoom is een van de kleinste in het karyotype en bevat slechts enkele genen die niet betrokken zijn bij de geslachtsregulatie. Het X-chromosoom daarentegen is een van de grootste in de C-groep en bevat honderden genen, waarvan de meeste niet betrokken zijn bij de geslachtsbepaling.

Omdat één van de twee X-chromosomen in elke somatische cel van een vrouw genetisch geïnactiveerd is in de vroege embryonale ontwikkelingsstadia (Barr-lichaampjes), is het aantal functionerende geslachtsgebonden genen bij vrouwelijke en mannelijke organismen in evenwicht. Mannen hebben immers één X-chromosoom en dus één set X-chromosoomgenen. Bij vrouwen blijft, ongeacht het aantal X-chromosomen in het genoom, één chromosoom actief en zijn de rest geïnactiveerd. Het aantal Barr-lichaampjes is altijd één minder dan het aantal X-chromosomen.

Inactivatie van het X-chromosoom is van groot belang voor de klinische praktijk. Het is deze factor die bepaalt dat afwijkingen in het aantal X-chromosomen klinisch relatief goedaardiger zijn dan afwijkingen in autosomen. Een vrouw met drie X-chromosomen kan een normale mentale en fysieke ontwikkeling hebben, in tegenstelling tot patiënten met autosoomafwijkingen (Downsyndroom, trisomie 13 en 18), die zeer ernstige klinische symptomen vertonen. Evenzo is de afwezigheid van één van de autosomen dodelijk, terwijl de afwezigheid van één van de X-chromosomen, hoewel gepaard gaand met de ontwikkeling van een specifiek syndroom (Shereshevsky-Turner), als een relatief goedaardige aandoening kan worden beschouwd.

Inactivatie van het X-chromosoom kan ook de heterogeniteit van het klinische beeld bij heterozygoten voor X-gebonden recessieve aandoeningen verklaren. Vrouwen die heterozygoot zijn voor de genen voor hemofilie of spierdystrofie hebben soms een neiging tot respectievelijk bloedingen of spierzwakte. Volgens de hypothese van Lyon is inactivatie van het X-chromosoom een toevallige gebeurtenis, waardoor bij elke vrouw gemiddeld 50% van de moederlijke en 50% van de vaderlijke X-chromosomen geïnactiveerd is. Het willekeurige proces is onderhevig aan een normale verdeling, waardoor in zeldzame gevallen bijna alle moederlijke of, omgekeerd, bijna alle vaderlijke X-chromosomen geïnactiveerd kunnen zijn. Als het normale allel per ongeluk wordt geïnactiveerd in de meeste cellen van een bepaald weefsel van een heterozygote vrouw, dan zal het symptoom van de ziekte bij haar hetzelfde zijn als bij een homozygote man.

Syndroom van Turner (gonadale dysgenesie). De ziekte wordt veroorzaakt door een afwijking van de divergentie van de geslachtschromosomen, resulterend in volledige of gedeeltelijke monosomie van chromosoom X. Typische klinische verschijnselen worden geassocieerd met karyotype 45, X0. Veel pasgeborenen hebben een uitgesproken lymfoedeem van de rug van handen en voeten, evenals van de nek; dit laatste is bijna pathognomonisch voor het syndroom van Turner. Oudere meisjes en volwassenen worden gekenmerkt door een kleine gestalte, pterygoïde plooien in de nek, een tonvormige borstkas, meerdere naevi, coarctatie van de aorta, amenorroe en een onderontwikkeling van de borstklieren en uitwendige geslachtsorganen.

In sommige gevallen wordt een mozaïekvariant van het Shereshevsky-Turnersyndroom gedetecteerd, d.w.z. dat sommige lichaamscellen een set chromosomen 45, X0 bevatten, en het andere deel 46, XX, of 45, X0/47, XXX. Het fenotype varieert in dergelijke gevallen van typisch voor het Shereshevsky-Turnersyndroom tot vrijwel normaal; veel vrouwen zijn vruchtbaar. Karyotypering maakt het mogelijk de ziekte te diagnosticeren.

Soms blijkt bij patiënten met het Shereshevsky-Turnersyndroom uit karyotypering dat één van de X-chromosomen een normale vorm heeft, terwijl de andere een ring vormt. Deze variant ontstaat door het verlies van fragmenten van de korte en lange armen.

Bij sommige patiënten is één X-chromosoom normaal en is het andere een langarmig isochromosoom. Dit laatste ontstaat door het verlies van de korte armen, gevolgd door de vorming van een nieuw chromosoom met alleen de lange armen.

In verschillende families vertoonden jongens veel kenmerken van het Shereshevsky-Turnersyndroom, maar het karyotype van deze kinderen was normaal, namelijk 46, XY. Het fenotype van het Shereshevsky-Turnersyndroom bij jongens met een normaal karyotype werd het Noonansyndroom genoemd. Dit syndroom wordt gekenmerkt door enkele fenotypische verschillen met het Shereshevsky-Turnersyndroom: patiënten zijn langer, hun seksuele ontwikkeling is normaal, ze zijn vruchtbaar, pulmonalisslagaderstenose wordt vaker vastgesteld dan coarctatie van de aorta, en de mentale retardatie is meestal niet ernstig.

Bij alle patiënten met het Shereshevsky-Turnersyndroom is karyotypering nodig om mozaïcisme met de aanwezigheid van een cellijn met chromosoom Y, d.w.z. karyotype 46, XY/45, X0, uit te sluiten. In dergelijke gevallen wordt bij sommige patiënten interseksualiteit vastgesteld. Vanwege het hoge risico op het ontwikkelen van gonadoblastoom bij deze patiënten, wordt hen geadviseerd om op de kinderleeftijd profylactische verwijdering van de gonaden te ondergaan.

Trisomie X-syndroom (47, XXX). Bij vrouwen met dit syndroom worden drie X-chromosomen gedetecteerd tijdens karyotypering en worden twee Barr-lichaampjes gevonden in de cellen van het cervicale epitheel tijdens onderzoek van het geslachtschromatine. Patiënten worden gekenmerkt door een lichte afname van de intelligentie, de vruchtbaarheid blijft vaak behouden (het is mogelijk om gezonde kinderen te baren met een normaal karyotype), en in sommige gevallen wordt een spraakgebrek vastgesteld.

In de klinische praktijk ervaren vrouwen ook zeldzamere afwijkingen van de X-chromosomen: 48, XXXX en 49, XXXXX. Zulke patiënten hebben geen specifiek fenotype en het risico op mentale retardatie en aangeboren afwijkingen neemt toe met een toename van het aantal X-chromosomen.

Het Klinefeltersyndroom (47,XXY) is een vrij veel voorkomende chromosomale afwijking (waargenomen bij 1 op de 700 pasgeboren jongens). Patiënten zijn doorgaans lang, hebben een eunuchoïde lichaamsbouw en gynaecomastie. De puberteit vindt plaats op het gebruikelijke moment. De meeste mannen hebben een normale intelligentie, maar zijn onvruchtbaar (waarschijnlijk zijn alle 47,XXY-patiënten onvruchtbaar).

Varianten van het Klinefeltersyndroom met 3, 4 en zelfs 5 X-chromosomen zijn mogelijk (de intelligentie neemt af naarmate het aantal toeneemt). Sommige patiënten hebben een 46, XX-karyotype, waarbij een klein deel van het Y-chromosoom wordt overgedragen naar een van de X-chromosomen of een autosoom. Translocatie is niet altijd detecteerbaar met karyotypering; de diagnose wordt bevestigd met DNA-probes die specifiek zijn voor het Y-chromosoom. Mozaïcisme bij het Klinefeltersyndroom is zeer zeldzaam.

Syndroom 47, XYY. De klinische verschijnselen van het syndroom zijn mild, spraakstoornissen zijn mogelijk. Karyotypering toont twee Y-chromosomen bij patiënten.

X-gebonden mentale retardatie (fragiele X-syndroom). Er zijn veel X-gebonden mutante genen die mentale retardatie veroorzaken zonder aangeboren afwijkingen (meestal bij mannen). Bij sommige van deze patiënten vertoont het X-chromosoom een structureel kenmerk tijdens karyotypering: de lange arm versmalt sterk aan het uiteinde en wordt vervolgens sterk breder, waardoor het uiteinde van de lange arm via een dun "steeltje" met de rest van het chromosoom verbonden is. Bij het bereiden van chromosoompreparaten breekt dit "steeltje" vaak af, waardoor een speciale celkweekmethode nodig is om het te detecteren.

Interseksualiteit. Interseksualiteit wordt genetisch bepaald. Bij dualiteit van de structuur van de uitwendige geslachtsorganen is karyotypering noodzakelijk. Met behulp van de cytogenetische methode kunnen drie hoofdoorzaken van interseksualiteit worden geïdentificeerd.

• Chromosomale afwijkingen.
• Masculinisering 46, XX (vrouwelijk pseudohermafroditisme).
• Onvoldoende masculinisatie 46, XY (mannelijk pseudohermafroditisme).

Geslachtschromosoomafwijkingen omvatten verschillende vormen van mozaïcisme (met of zonder Y-chromosoom), gonadale dysgenesiesyndromen (karyotype 46,XX en 46,XY) en echt hermafroditisme (het karyotype van lymfocyten is vaak 46,XX, en in gonadale cellen is het mozaïcisme). Dualiteit van de genitaliën is ook mogelijk met trisomie 13 en 18 en afwijkingen van andere autosomen.

De meest voorkomende oorzaak van pseudohermafroditisme bij vrouwen is een aangeboren viriliserende vorm van bijnierschorshyperplasie (adrenogenitaal syndroom). Het adrenogenitaal syndroom is een groep aandoeningen die wordt veroorzaakt door een tekort aan hormoonbiosynthese-enzymen in de bijnierschors, en die autosomaal recessief wordt overgeërfd. Exogene androgenen (bijvoorbeeld als de zwangere vrouw een tumor heeft die androgenen afscheidt) kunnen ook foetale masculinisatie veroorzaken.

De oorzaak van mannelijk pseudohermafroditisme kan een tekort zijn aan bepaalde enzymen bij congenitale hyperplasie van de bijnierschors, wat leidt tot de vorming van inactieve androgenen die niet in staat zijn een mannelijk fenotype te creëren bij een mannelijke foetus. Daarnaast bestaat er een groep androgeenresistentiesyndromen die ontstaan door defecten in genen (meestal X-gebonden) die coderen voor androgeenreceptoren (bijvoorbeeld het testiculair feminisatiesyndroom).

[ 1 ], [ 2 ]