Diepe veneuze trombose in de onderste extremiteiten: behandeling

De behandeling van diepe veneuze trombose van de onderste extremiteiten is primair gericht op het voorkomen van longembolie en secundair op het verminderen van symptomen, het voorkomen van chronische veneuze insufficiëntie en postflebitis. De behandeling van diepe veneuze trombose van de onderste en bovenste extremiteiten verloopt over het algemeen op dezelfde manier.

Alle patiënten krijgen anticoagulantia, in eerste instantie injecteerbare heparine (ongefractioneerd of laagmoleculair), vervolgens warfarine (in de eerste 24-48 uur). Onvoldoende anticoagulantiatherapie in de eerste 24 uur kan het risico op longembolie verhogen. Acute diepe veneuze trombose kan poliklinisch worden behandeld als er geen verdenking is op longembolie, ernstige symptomen (in welk geval parenterale analgetica geïndiceerd zijn), andere nuances die een veilige poliklinische behandeling in de weg staan, en enkele specifieke factoren (bijv. disfunctie, sociaaleconomisch aspect). Algemene maatregelen omvatten pijnverlichting met analgetica (behalve aspirine en NSAID's vanwege hun antiplaatjeseigenschappen) en het omhoog leggen van de benen tijdens rustperiodes (met een kussen of ander zacht oppervlak onder de benen om compressie van de aderen te voorkomen). Beperking van fysieke activiteit is niet geïndiceerd omdat er geen bewijs is dat vroege activiteit het risico op trombuslozing en longembolie verhoogt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Anticoagulantia

Laagmoleculaire heparines (bijv. enoxaparinenatrium, dalteparinenatrium, reviparine, tinzaparine) zijn de eerste keuzebehandeling omdat ze poliklinisch kunnen worden toegediend. LMWH's zijn even effectief als ongefractioneerde heparine (UFH) in het verminderen van het risico op recidiverende diepe veneuze trombose, trombusdisseminatie en overlijden door longembolie. Net als UFH versterken LMWH's de activiteit van antitrombine III (dat stollingsfactorproteasen remt), wat leidt tot inactivering van stollingsfactor Xa en (in mindere mate) Na. LMWH's hebben ook enkele antitrombine III-gemedieerde ontstekingsremmende eigenschappen die de trombusorganisatie en het verdwijnen van symptomen en ontstekingen bevorderen.

LMWH wordt subcutaan toegediend in een standaarddosis, afhankelijk van het lichaamsgewicht (bijv. enoxaparinenatrium 1,5 mg/kg subcutaan eenmaal daags of 1 mg/kg subcutaan om de 2 uur tot een maximale dosis van 200 mg per dag of dalteparinenatrium 200 E/kg subcutaan eenmaal daags). Hogere doses kunnen nodig zijn bij patiënten met obesitas en lagere doses bij cachexie. Onbehandelde heparine (UFH) is effectiever bij patiënten met nierfalen. Bewaking van het stollingssysteem is niet nodig omdat LMWH's de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) niet significant verlengen, de reacties voorspelbaar zijn en er geen betrouwbare relatie bestaat tussen een overdosis LMWH en bloedingen. De behandeling wordt voortgezet totdat het volledige anticoagulerende effect van warfarine is bereikt. Uit eerdere ervaringen blijkt echter dat LMWH effectief is voor de langetermijnbehandeling van diepe veneuze trombose bij patiënten met een hoog risico. In sommige gevallen kan LMWH dus een acceptabel alternatief zijn voor warfarine, hoewel warfarine waarschijnlijk het voorkeursgeneesmiddel zal zijn vanwege de lage kosten en het gemak van toediening.

UFH kan in plaats van LMWH worden voorgeschreven bij gehospitaliseerde patiënten en patiënten met nierfalen (creatinineklaring 10-50 ml/min), omdat UFH niet door de nieren wordt uitgescheiden. UFH wordt voorgeschreven als bolus en infuus (zie Tabel 50-3 op p. 419) om adequate hypocoagulatie te bereiken, gedefinieerd als een verhoging van de APTT met 1,5-2,5 keer ten opzichte van de referentiewaarden (of de minimale serumhoeveelheid heparine van 0,2-0,4 U/ml, bepaald met de protaminesulfaattitratietest). UFH in een dosis van 3,5-5 duizend U, subcutaan om de 8-12 uur, kan parenterale toediening van UFH vervangen en zo de motorische activiteit van de patiënt verhogen. De dosis kan worden gekozen op basis van de APTT die vóór toediening van het geneesmiddel is bepaald. De behandeling wordt voortgezet totdat adequate hypocoagulatie is bereikt bij gebruik van warfarine.

Complicaties van heparinetherapie zijn onder andere bloedingen, trombocytopenie (soms met LMWH), urticaria en, minder vaak, trombose en anafylaxie. Langdurig gebruik van UFH veroorzaakt hypokaliëmie, verhoogde leverfunctiewaarden en osteoporose. Subcutaan toegediende UFH veroorzaakt soms huidnecrose. Gehospitaliseerde en mogelijk poliklinische patiënten dienen te worden gescreend op bloedingen (serieel bloedbeeld en ontlastingsonderzoek op occult bloed). Bloedingen als gevolg van overheparinisatie kunnen worden gereguleerd met protaminesulfaat. De dosis is 1 mg protaminesulfaat per milligram LMWH, toegediend als 1 mg protaminesulfaat in 20 ml fysiologische zoutoplossing, langzaam intraveneus toegediend gedurende 10 tot 20 minuten of langer. Indien een tweede dosis nodig is, dient deze de helft van de eerste te zijn. De exacte dosis is echter niet vastgesteld, omdat protaminesulfaat de inactivatie van factor Xa door laagmoleculaire heparines slechts gedeeltelijk neutraliseert. Tijdens alle infusies dient de patiënt te worden gecontroleerd op mogelijke arteriële hypotensie en anafylactische reacties.

Warfarine is het geneesmiddel van eerste keuze voor langdurige anticoagulantiatherapie voor alle patiënten, met uitzondering van zwangere vrouwen (die heparinetherapie nodig hebben) en patiënten bij wie een nieuwe of verergerde veneuze trombo-embolie is opgetreden tijdens warfarinetherapie (dergelijke patiënten komen mogelijk in aanmerking voor plaatsing van een cavafilter). Warfarine 5-10 mg kan gelijktijdig met heparinepreparaten worden toegediend, met uitzondering van patiënten met proteïne C-deficiëntie die adequate hypocoagulatie met heparines hebben bereikt (APTT 1,5-2,5 keer de referentiewaarde) vóór aanvang van de warfarinetherapie. Oudere patiënten en patiënten met een verminderde leverfunctie hebben doorgaans lagere doses warfarine nodig. Het therapeutische doel is om een INR van 2,0-3,0 te bereiken. De INR wordt wekelijks gecontroleerd gedurende de eerste 1-2 maanden van de warfarinetherapie, daarna maandelijks. De dosis wordt verhoogd of verlaagd met 0,5 tot 3 mg om de INR binnen dit bereik te houden. Patiënten die warfarine gebruiken, dienen te worden geïnformeerd over mogelijke geneesmiddelinteracties, waaronder interacties met vrij verkrijgbare kruidengeneesmiddelen.

Patiënten met voorbijgaande risicofactoren voor diepe veneuze trombose (zoals immobilisatie of een operatie) mogen warfarine na 3 tot 6 maanden staken. Patiënten met permanente risicofactoren (bijv. hypercoagulabiliteit), spontane diepe veneuze trombose zonder bekende risicofactoren, recidiverende diepe veneuze trombose en patiënten met een voorgeschiedenis van longembolie dienen warfarine ten minste 6 maanden en waarschijnlijk levenslang te blijven gebruiken als er geen complicaties optreden door de behandeling. Bij patiënten met een laag risico kan een lage dosis warfarine (om een INR van 1,5 tot 2,0 te handhaven) gedurende ten minste 2 tot 4 jaar veilig en effectief zijn, maar een dergelijke behandeling vereist verder bewijs van veiligheid voordat deze breed kan worden aanbevolen.

Bloedingen zijn de meest voorkomende complicatie. Risicofactoren voor ernstige bloedingen (gedefinieerd als levensbedreigende bloedingen of verlies van > 2 eenheden bloedvolume in < 7 dagen) zijn als volgt:

• 65 jaar en ouder;
• voorgeschiedenis van eerdere gastro-intestinale bloedingen of beroertes;
• recent acuut myocardinfarct;
• gelijktijdige bloedarmoede (Ht < 30%), nierfalen [serumcreatinineconcentratie > 132,5 μmol/L (1,5 mg/dL)] of diabetes mellitus.

Het anticoagulerende effect kan volledig worden teruggedraaid met menadionnatriumbisulfiet (vitamine K). De dosis is 1-4 mg per dag bij een INR van 5-9; 5 mg per dag bij een INR > 9; 10 mg intraveneus (langzaam toegediend om anafylaxie te voorkomen) indien er een bloeding optreedt. Bij ernstige bloedingen worden stollingsfactoren, vers ingevroren plasma of protrombinecomplexconcentraat toegediend. Overmatige hypocoagulatie (IN > 3-4) zonder bloeding kan worden gecorrigeerd door meerdere doses anticoagulans over te slaan en de INR vaker te controleren, en vervolgens warfarine in een lagere dosis voor te schrijven. Warfarine veroorzaakt soms huidnecrose bij patiënten met proteïne C- of S-deficiëntie.

Andere anticoagulantia, zoals directe trombineremmers (bijv. subcutaan toegediend hirudine, lepirudine, bivalirudine, desirudine, argatroban, ximelagatran) en selectieve factor Xa-remmers (bijv. fondaparinox), worden onderzocht voor gebruik bij de behandeling van acute DVT. Ximelagatran is een orale prodrug die wordt gemetaboliseerd tot melegetran (een moeilijk te gebruiken directe trombineremmer); ximelagatran vereist geen patiëntmonitoring en lijkt qua werkzaamheid vergelijkbaar te zijn met LMWH en warfarine.

Inferieur vena cava-filter (vena cava-filter)

Een vena cava inferior filter (IVCF) kan longembolie helpen voorkomen bij patiënten met diepe veneuze trombose in de onderste extremiteit en contra-indicaties voor anticoagulatie, of met recidiverende diepe veneuze trombose (of embolie) ondanks adequate anticoagulatie. IVCF's worden in de vena cava inferior onder de nieraders geplaatst door middel van katheterisatie van de vena jugularis interna of vena femoralis. IVCF's verminderen het risico op acute en subacute trombotische complicaties, maar hebben vertraagde complicaties (er kunnen zich bijvoorbeeld veneuze collateralen ontwikkelen, waardoor een route voor embolieën ontstaat die de IVCF omzeilt). Bovendien kan de IVCF migreren. Patiënten met recidiverende diepe veneuze trombose of niet-modificeerbare risicofactoren voor diepe veneuze trombose kunnen dus anticoagulatie nodig hebben. NPV's bieden enige bescherming totdat de contra-indicaties voor anticoagulantia afnemen of verdwijnen. Ondanks het wijdverbreide gebruik van NPV's is hun effectiviteit in het voorkomen van longembolie niet onderzocht of bewezen.

[ 8 ], [ 9 ]

Trombolytische geneesmiddelen

Streptokinase, urokinase en alteplase lossen trombi op en zijn waarschijnlijk effectiever in het voorkomen van postflebitisch syndroom dan natriumheparine alleen, maar het risico op bloedingen is groter. Het gebruik ervan wordt momenteel onderzocht. Trombolytica kunnen worden gebruikt bij grote proximale trombi, met name in de iliacale en femorale aderen, en bij circulatoir wit veneus of blauw gangreen. Lokale toediening met behulp van een verblijfskatheter heeft de voorkeur boven intraveneuze toediening.

Chirurgische behandeling van diepe veneuze trombose van de onderste ledematen

Chirurgische behandeling is zelden geïndiceerd. Trombectomie, fasciotomie of beide zijn echter verplicht bij witte of blauwe flegmasie die resistent is tegen trombolytische therapie om de ontwikkeling van gangreen in de ledemaat te voorkomen.