DiGeorge-syndroom: symptomen, diagnose, behandeling

Het klassieke DiGeorge-syndroom is beschreven bij patiënten met een karakteristiek fenotype, waaronder hart- en gezichtsmisvormingen, endocrinopathie en thymushypoplasie. Het syndroom kan ook gepaard gaan met andere ontwikkelingsafwijkingen.

Pathogenese van het DiGeorge-syndroom

De meeste patiënten met het DiGeorge-syndroom hadden een karakteristieke hemizygotische chromosoomafwijking in de vorm van een 22qll.2-deletie. Deze chromosoomafwijking is een van de meest voorkomende afwijkingen in de populatie (1:4000). Verder onderzoek toonde aan dat deleties in de 22qll.2-regio leiden tot verschillende klinische varianten van het syndroom. Immunologische defecten variëren van volledige thymusaplasie met klinische kenmerken van SCID (0,1% van alle gevallen van afwijking) tot een vrijwel normale immuunfunctie.

Naast de meest voorkomende afwijking 22qll.2 wordt het fenotype van het DiGeorge-syndroom gedetecteerd bij patiënten met deletie 10p13-14 (2% van alle gevallen), evenals bij pasgeborenen met alcoholische foetopathie, maternale diabetes en isotretinoïde foetopathie. Daarom werd besloten de ziekte in de belangrijkste patiëntengroep het DiGeorge-syndroom met deletie 22qll.2 te noemen.

Bovendien wordt de fenotypische manifestatie van de 22qll.2-deletie bij veel patiënten velocardiofaciaal syndroom of covotruncale gezichtsafwijking genoemd. Deze syndromen omvatten geen immunologische defecten.

Tot op heden is het gen dat verantwoordelijk is voor de belangrijkste defecten van het DiGeorge-syndroom nog niet geïdentificeerd, maar er worden verschillende kandidaten op chromosoom 22 bestudeerd. Veel van de structuren die beschadigd raken bij het 22qll-deletiesyndroom zijn afgeleiden van het brachiocefale apparaat, afkomstig van ganglioncelmembranen. Aangenomen wordt dat het falen van het gen (de genen) dat/die codeert/coderen voor transcriptiefactoren die tot expressie komen op mesoderm- en endodermcellen, mogelijk ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van het DiGeorge-syndroom. Bij afwezigheid hiervan migreren de cellen van de embryonale blaadjes niet correct tijdens de vorming van de neurale buis, de thymus, het hart en de grote bloedvaten.

Symptomen van het DiGeorge-syndroom

Het zogenaamde "complete" DiGeorge-syndroom met uitgesproken immunologische afwijkingen is uiterst zeldzaam. De meeste patiënten met dit syndroom komen in dit verband eerst onder de aandacht van specialisten in andere specialismen, voornamelijk cardiologen.

De belangrijkste klinische verschijnselen van het DiGeorge-syndroom zijn:

• Afwijkingen van het hart en de grote bloedvaten (open ductus arteriosus, afwijkingen van de aortaboog, tetralogie van Fallot en zijn variëteiten, transpositie van de grote arteriële vaten, rechtszijdige aortaboog, coarctatio aorta, afwijkende arteria subclavia). Afwijkingen van de grote bloedvaten gaan vaak gepaard met hartafwijkingen (aplasie of atresie van de tricuspidalisklep, afwijkingen van het interventriculaire en interatriale septum).
• Hypocalciëmische aanvallen als gevolg van bijschildklierhypoplasie en een tekort aan bijschildklierhormoon.
• Groeihormoontekort.
• Afwijkingen van het gezichtsskelet: gotisch gehemelte, aangezichtsspleten, brede neusbrug, hypertelorisme, visbek, laagstaande oren met onderontwikkelde krul en puntige punt.
• Oftalmologische pathologie: vasculaire pathologie van het netvlies, dysgenesie van de voorste oogkamer, coloboom.
• Afwijkingen in de structuur van het strottenhoofd, de keelholte, de luchtpijp, het binnenoor en de slokdarm (laryngomalacie, tracheomalacie, gastro-oesofageale reflux, doofheid, slikstoornissen).
• Afwijkingen aan het gebit: late eruptie, hypoplasie van het glazuur.
• Afwijkingen van het centrale zenuwstelsel: myelomeningocele, corticale atrofie, cerebellaire hypoplasie.
• Nierafwijkingen: hydronefrose, atrofie, reflux.
• Skeletafwijkingen: polydactylie, afwezigheid van nagels.
• Misvormingen van het maag-darmkanaal: anale atresie, anale fistels.
• Vertraagde spraakontwikkeling.
• Vertraagde motorische ontwikkeling.
• Psychiatrische pathologie: hyperactiviteitssyndroom, schizofrenie.
• Immunologische stoornissen.

Zoals hierboven vermeld, varieert de mate van immunologische aandoeningen sterk. Sommige patiënten worden gekenmerkt door een klinisch beeld van gecombineerde immunodeficiëntie, met ernstige virusinfecties (gedissemineerd CMV, adenovirus, rotavirusinfecties) en pneumonie. De meeste patiënten worden niet gekenmerkt door levensbedreigende opportunistische infecties, maar hebben wel last van recidiverende otitis en sinusitis, mede als gevolg van afwijkingen in de structuur van het aangezichtsskelet.

Bij een ernstig tekort aan T-cellen ervaren patiënten met het DiGeorgesyndroom vaak auto-immuunziekten (cytopenie, auto-immuun thyreoïditis) en een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker.

Karakteristieke immunologische manifestaties van de volledige vorm van het syndroom zijn een significante afname van het aantal circulerende CD3+-, CD4+- en CD8+-cellen en een sterke afname van hun proliferatieve activiteit, geïnduceerd door mitogenen en antigenen. Het aantal B- en NK-cellen is normaal. In de regel is de respons op polysaccharide-antigenen verminderd. De serumimmunoglobulineconcentraties liggen in de meeste gevallen binnen de normale grenzen, maar bij sommige patiënten worden diverse aandoeningen vastgesteld, variërend van selectieve IgA-deficiëntie tot agammaglobulinemie.

Behandeling van het DiGeorge-syndroom

De complete vorm van het DiGeorge-syndroom is qua klinische manifestaties en levensverwachting vergelijkbaar met SCID. Er zijn geïsoleerde beschrijvingen van beenmergtransplantaties bij patiënten met het complete DiGeorge-syndroom in de literatuur. Gezien het ontwikkelingsmechanisme van het syndroom, waarbij de rijping van T-cellen verstoord is door de afwezigheid van thymusepitheel, is transplantatie bij dergelijke patiënten echter niet altijd effectief. Transplantatie van thymusepitheelweefsel is gerechtvaardigd bij patiënten met de complete vorm van het syndroom. Na transplantatie van thymusepitheelweefsel werd herstel van het aantal en de functionele activiteit van T-cellen waargenomen.

Patiënten met gedeeltelijke immuunstoornissen hebben vaak profylactische antimicrobiële en antivirale therapie nodig.

Bij verlaagde serumimmunoglobulineconcentraties wordt substitutietherapie met intraveneus immunoglobuline toegepast. Chirurgische behandeling wordt uitgevoerd om ontwikkelingsstoornissen te corrigeren.

Voorspelling

De prognose en kwaliteit van leven van patiënten met het DiGeorgesyndroom hangen vaak af van de ernst en de mate van correctie van de cardiologische en endocrinologische defecten, en niet zozeer van de immunologische defecten.