Endotheeldisfunctie bij psoriasispatiënten en statines

Psoriasis is een van de belangrijkste medische en maatschappelijke problemen van de moderne dermatologie. De ernst van deze ziekte is te danken aan de hoge populatiefrequentie (2-3%), systemische manifestaties, resistentie tegen traditionele therapie en een aanzienlijke afname van de kwaliteit van leven van patiënten.

Psoriasis is een chronische, recidiverende dermatose met een multifactoriële aard, gekenmerkt door hyperproliferatie en verminderde differentiatie van epidermale cellen en een ontstekingsreactie in de dermis. De ziekte wordt gekenmerkt door frequente gewrichtsschade en mogelijke betrokkenheid van andere organen bij het pathologische proces (hart en bloedvaten, ogen, darmen, nieren). De aandacht voor deze ziekte is niet alleen te danken aan het hoge percentage dermatosen ten opzichte van andere huidaandoeningen, maar ook aan de toegenomen morbiditeit, de frequentere gevallen van een ernstig beloop, de aandoening bij jonge mensen en de vroegtijdige invaliditeit van patiënten.

Psoriasis wordt momenteel beschouwd als een immuungemedieerde inflammatoire huidziekte. De immunologische ontwikkelingsmechanismen zijn van het Th-1-type, waarbij de cellulaire respons gepaard gaat met de expressie van interferon (IFN) y, tumornecrosefactor (TNF) a, de productie van interleukinen (IL) 1, 2, 6, 8, 17, enz.

Patiënten met diverse immuungemedieerde aandoeningen, waaronder psoriasis, lopen een hoog risico op het ontwikkelen van "systemische" comorbiditeiten, zoals hart- en vaatziekten (HVZ), obesitas, diabetes, lymfoom en multiple sclerose. Bijna de helft van de psoriasispatiënten ouder dan 65 jaar heeft 2-3 comorbiditeiten. Bij psoriasis komen gelijktijdige hart- en vaatziekten vaker voor dan bij de algemene bevolking (bijna 39% van de patiënten) - arteriële hypertensie (1,5 keer vaker), ischemische hartziekte, enz. Bij 14% van de jonge patiënten met psoriasis wordt gelijktijdige cardiovasculaire pathologie vastgesteld in de vorm van diverse hartritmestoornissen, lichte hartafwijkingen (mitralisklepprolaps, abnormaal gelokaliseerde chordae) en arteriële hypertensie.

Een grootschalig onderzoek naar de prevalentie van hart- en vaatziekten omvatte 130.000 casussen van patiënten met psoriasis. Bij ernstige psoriasis werd arteriële hypertensie vastgesteld bij 20% (in de controlegroep - 11,9%), diabetes mellitus bij 7,1% (in de controlegroep - 3,3%), obesitas bij 20,7% (in de controlegroep - 13,2%) en hyperlipidemie bij 6% van de patiënten (in de controlegroep - 3,3%). Bij psoriasis werd een hoger percentage rokers opgemerkt - 30,1% (in de controlegroep - 21,3%). Bij mildere dermatose waren de verschillen ten opzichte van de controlegroep minder uitgesproken, maar bleven ze statistisch significant. Vergelijkbare gegevens werden verkregen bij de analyse van psoriasispatiënten in de EXPRESS-II-studie met infliximab. De incidentie van diabetes mellitus was 9,9%, arteriële hypertensie 21,1% en hyperlipidemie 18,4%, wat significant hoger is dan de indicatoren in de algemene bevolking. Er zijn verschillende mechanismen geïdentificeerd die leiden tot verhoogde bloeddruk bij psoriasis. Ten eerste is er een hogere productie van endotheline-1, een krachtige vasoconstrictieve factor, door keratinocyten waargenomen. Ten tweede leiden verhoogde niveaus van oxidatie van vrije radicalen bij psoriasis tot een verminderde endotheelfunctie en een verminderde biologische beschikbaarheid.

Europese wetenschappers beweren op basis van retrospectieve gegevens dat psoriasis een onafhankelijke risicofactor is voor een hartinfarct. Bovendien loopt jonge patiënten met ernstige vormen van psoriasis het grootste risico op een hartinfarct. Bij jonge mensen met psoriasis is een 50% hoger risico op overlijden door hart- en vaatziekten waargenomen. De levensverwachting van deze patiënten is korter dan die van gezonde mensen: 3,5 jaar voor mannen en 4,4 jaar voor vrouwen.

Psoriasis gaat gepaard met een verhoogde hartslag, zowel overdag als 's nachts (volgens Holter-monitoring), en supraventriculaire aritmie. In ernstige gevallen van psoriasis ontwikkelt zich een hypercoagulatietoestand.

Bloedplaatjes hechten zich aan geactiveerde endotheelcellen en scheiden een aantal pro-inflammatoire cytokinen af, waarmee ze de basis vormen voor de vroege vorming van een atherosclerotische plaque bij psoriasis.

Aangenomen wordt dat de ontwikkeling van comorbiditeiten hoogstwaarschijnlijk gebaseerd is op de gemeenschappelijke pathogenese van de bijbehorende ziekten en niet afhankelijk is van economische factoren, toegang tot medische zorg, enz. Ontsteking speelt een sleutelrol in de pathogenese van veel chronische inflammatoire systemische ziekten, waaronder psoriasis, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes en in de ontwikkeling van atherosclerose. In de moderne leer van psoriasis wordt een belangrijke pathogene rol toegekend aan chronische ontsteking, die, samen met de immunopathologische pathogenetische "component" (immunopathologische aard van ontsteking), leidt tot metabole en vasculaire aandoeningen.

Volgens klinische studies kan psoriasis zelf een risicofactor zijn voor atherosclerose, wat strookt met het bekende idee van de rol van chronische systemische ontsteking bij de ontwikkeling van ziekten. Klinische en experimentele studies hebben aangetoond dat de sleutelrol bij de ontwikkeling van atherosclerose en psoriasis voornamelijk wordt gespeeld door dezelfde cytokinen (IL-1, -6, TNF-α, enz.). De reden voor de associatie van psoriasis met atherosclerose blijft onderwerp van wetenschappelijk debat, maar bij deze pathologische aandoeningen kan activering van gegeneraliseerde, niet-specifieke ontsteking en endotheelschade door reactieve vrije radicalen, geoxideerde low-density lipoproteïnen (LDL), hoge hydrostatische druk, hyperglykemie, enz. optreden. Endotheeldisfunctie is een van de universele mechanismen van pathogenese van veel ziekten en leidt tot een versnelde ontwikkeling van angiopathieën, atherosclerose, enz.

Er is weinig informatie in de literatuur over de functionele status van het vasculaire endotheel bij psoriasis. Bij mannelijke patiënten met psoriasis werd een verhoogde activiteit van de von Willebrand-factor endotheline I gevonden, met name in het wijdverspreide proces en in combinatie met het metaboolsyndroom. Endotheeldisfunctie bij patiënten met psoriasis en arteriële hypertensie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een verstoring van de oxidatieve stofwisseling van L-arginine en manifesteert zich door een afname van de biologische beschikbaarheid van NO en een hoge mate van inactivatie ervan, een toestand van oxidatieve stress en een verstoring van de antioxidantstatus. Bij patiënten met psoriasis is, volgens echografie, de endotheelfunctie verminderd en is de intima-medialaag verdikt in vergelijking met gezonde personen, waardoor psoriasis als een onafhankelijke factor van subklinische atherosclerose kan worden beschouwd.

Endotheelschade kan het gevolg zijn van verschillende factoren, waaronder een verhoogd homocysteïnegehalte, LDL, insulineresistentie, enz.; hun niveau correleert met endotheeldisfunctie. Geaccumuleerde klinische en statistische gegevens uit studies bevestigen de feiten van lipidenmetabolismestoornissen bij psoriasis, kenmerkend voor het atherosclerotische proces. Dyslipidemie type IIb, die gepaard ging met ernstige psoriasis, werd vastgesteld bij 72,3% van de patiënten met psoriasis en bij 60% van de patiënten met hart- en vaatziekten. Een atherogeen serumprofiel werd waargenomen bij mannelijke patiënten met psoriasis en gelijktijdige arteriële hypertensie. Herhaalde endotheelschade (mechanische druk op de vaatwanden bij arteriële hypertensie, enz.) en een verhoogde focale instroom van plasmalipoproteïnen zijn de belangrijkste mechanismen van atherogenese.

We hebben de aanwezigheid van endotheeldisfunctie aangetoond bij patiënten met veelvoorkomende psoriasis op basis van de studie van het gehalte in het bloedserum van enkele factoren die het endotheel beschadigen en stoffen waarmee het endotheel de vasculaire groei reguleert. Een van de vele biochemische markers gericht op het identificeren van endotheeldisfunctie is C-reactief proteïne (CRP). Bij patiënten met psoriasis werd een significante toename van het gehalte aan vasculaire endotheelgroeifactor (VEGF) in het bloed gevonden. Bij 83,9% van de patiënten overschreed het VEGF-niveau 200 pg/ml (meer dan 3 keer vergeleken met de controlegroep). De mate van verandering in deze indicator was afhankelijk van het stadium en de prevalentie van dermatose, de aanwezigheid van gelijktijdige (cardiovasculaire) pathologie, lipidenmetabolismestoornissen. Een significante toename van het CRP-gehalte werd opgemerkt bij patiënten met veelvoorkomende psoriasis. Er werd een directe correlatie gevonden tussen het CRP-niveau en de PASI-index. Door de lipidenspectrumparameters van het bloedserum te bestuderen, konden we bij 68% van de patiënten stoornissen in het lipidenmetabolisme vaststellen, met betrouwbare verschillen in cholesterol, LDL-C, VLDL-C en TG bij patiënten jonger dan 45 jaar en ouder dan 45 jaar vergeleken met die bij gezonde personen (p < 0,05). Hypercholesterolemie werd vastgesteld bij 30,8% van de patiënten jonger dan 45 jaar en bij 75,0% van de patiënten ouder dan 45 jaar. Bij 68% van de patiënten was het LDL-C-gehalte hoger dan normaal en bij de meeste proefpersonen werd hypertriglyceridemie vastgesteld. Het HDL-C-gehalte was in 56% van de gevallen lager dan bij gezonde personen, vaker bij patiënten ouder dan 45 jaar.

De keuze van de behandeling voor een patiënt met psoriasis wordt meestal bepaald door de ernst van de ziekte. Volgens sommige schattingen is topische behandeling effectief bij 60-75% van de patiënten, maar bij uitgebreide psoriasis is aanvullend gebruik van fototherapie, systemische behandeling of een combinatie van beide noodzakelijk. Alle systemische methoden voor de behandeling van psoriasis zijn ontworpen voor korte kuren vanwege een aanzienlijk aantal klinisch significante bijwerkingen van de gebruikte medicijnen. Systemische therapie maakt het niet mogelijk om het beloop van de ziekte langdurig onder controle te houden; patiënten met ernstige vormen van psoriasis zijn vaak teleurgesteld over de geringe effectiviteit van de behandeling. Het is belangrijk om rekening te houden met het effect van systemische therapie (cytostatica) op de toestand van het vasculaire endotheel en daarmee een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties. Zo gaat behandeling met methotrexaat, naast de hepatotoxische werking, gepaard met een significante stijging van de homocysteïnespiegel, een van de markers voor het risico op hart- en vaatziekten. Nadelige veranderingen in het lipidenmetabolisme zijn ook kenmerkend voor acitretinetherapie. Ciclosporine heeft een nefrotoxisch effect en veroorzaakt stofwisselingsstoornissen in de vorm van hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. De laatste jaren is er steeds meer aandacht besteed aan het gebruik van HMG-CoA-reductaseremmers (statines) bij diverse chronische ontstekingsziekten. Bij patiënten met reumatoïde artritis werd een gunstig verband gevonden tussen het gebruik van statines (simvastatine, atorvastatine), ziekteactiviteit en de waarden van ontstekingsmarkers (CRP, IL-6, enz.). Er is een mening dat statines, die lipidenverlagende middelen zijn, ook een aantal aanvullende niet-lipide, pleiotrope effecten hebben en gebruikt kunnen worden bij patiënten met chronische inflammatoire huidziekten (beperkte sclerodermie, chronische lupus erythematodes). De organoprotectieve effecten van statines (verbeterde endotheelfunctie, verlaging van ontstekingsmarkers, weefselvernietiging) ontwikkelen zich veel sneller dan de verlaging van het gehalte aan celmembranen in het bloed. Bij patiënten met chronische inflammatoire huidziekten is een van de belangrijkste factoren bij de implementatie van de werkingsmechanismen van statines hun immunomodulerende eigenschappen. Statines kunnen de expressie en werking van verschillende moleculen op het oppervlak van leukocyten verminderen, de transendotheliale migratie en chemotaxis van neutrofielen blokkeren en de secretie van sommige pro-inflammatoire cytokinen, zoals TNF a en INF y, blokkeren.

In 2007 werden de resultaten gepresenteerd van de eerste studie met simvastatine bij patiënten met psoriasis. Simvastatinetherapie bij 7 patiënten gedurende 8 weken resulteerde in een betrouwbare daling van de PASI-index met 47,3%, evenals een verbetering van de kwaliteit van leven volgens de DLQJ-schaal. Behandeling van 48 patiënten met uitgebreide psoriasis en arteriële hypertensie met atorvastatine in combinatie met standaardtherapie verlaagde het gehalte aan TC, TG en LDL, en de PASI-index significant aan het einde van de eerste behandelmaand. Tegen de zesde maand van de behandeling werd een verdere toename van het klinische effect waargenomen.

Rosuvastatine is een statine van de nieuwste generatie, een volledig synthetische remmer van HMG-CoA-reductase. Het geneesmiddel heeft de langste halfwaardetijd van alle statines en is de enige statine die minimaal wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem, waardoor de kans op interactie met veel geneesmiddelen laag is. Deze eigenschap van rosuvastatine vergemakkelijkt de toediening ervan als onderdeel van complexe therapie voor patiënten. Rosuvastatinemoleculen zijn hydrofieler dan moleculen van de meeste andere statines, zeer selectief voor hepatocytmembranen en hebben een sterker remmend effect op de synthese van LDL-C dan andere statines. Een van de belangrijkste kenmerken van rosuvastatine is de lipidenverlagende werkzaamheid al bij de initiële dosis (10 mg per dag), die toeneemt naarmate de dosis tot het maximum wordt verhoogd. Het is ook vastgesteld dat het geneesmiddel de HDL-C-spiegel, een onafhankelijke marker voor cardiovasculair risico, betrouwbaar kan verhogen en in dit effect superieur is aan atorvastatine. Het krachtige ontstekingsremmende potentieel van rosuvastatine kan worden verklaard door het vermogen ervan om in zeer hoge concentraties in de systemische circulatie terecht te komen, terwijl andere statines alleen in de lever ‘werken’.

De ervaring met het gebruik van rosuvastatine (in een dosering van 10 mg) in combinatietherapie bij 24 patiënten met veelvoorkomende psoriasis van 47-65 jaar wijst niet alleen op een hypolipidemisch, maar ook op een ontstekingsremmend effect van het geneesmiddel aan het einde van de vierde week. Tijdens de behandeling met rosuvastatine werd een betrouwbare daling van de waarden van VEGF (met 36,2%) en CRP (met 54,4%), TC (met 25,3%), TG (met 32,6%) en LDL-C (met 36,4%) waargenomen ten opzichte van de waarden vóór de behandeling. Er werd een betrouwbare daling van de PASI-indexwaarde waargenomen (van 19,3 ± 2,3 naar 11,4 ± 1,1 punten).

Opgemerkt dient te worden dat er bij het gebruik van rosuvastatine geen bijwerkingen, noch veranderingen in de niveaus van levertransaminasen, bilirubine en bloedglucose werden waargenomen.

De rosuvastatinetherapie resulteerde dus niet alleen in een afname van atherogene lipidefracties en ontstekingsfactoren, maar ook in een afname van de vasculaire endotheliale groeifactor. Het ontbreken van een correlatie tussen CRP en VEGF suggereert dat de afname van VEGF een direct effect van het geneesmiddel is, en niet een effect dat gemedieerd wordt door het effect op bloedlipiden en ontstekingsfactoren. Het is inmiddels bewezen dat de effecten van statines veelzijdig zijn: ze hebben een positief effect op het lipidenspectrum, tumorgroei, remmen de ontwikkeling van dit proces en hebben een gunstig pleiotroop effect (waaronder een verbeterde endotheelfunctie, verhoogde bioactiviteit van stikstofmonoxide en mogelijk stabilisatie van psoriatische en atherosclerotische plaque door remming van de angiogenese in deze geneesmiddelen). Gezien de hierboven beschreven effecten van statines, evenals de veiligheid van hun gebruik, de mogelijkheid van orale toediening en de relatief lage kosten, lijkt het gepast om ze te gebruiken bij psoriasis.

EI Sarian. Endotheeldisfunctie bij patiënten met psoriasis en statines // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]