Gemetastaseerde prostaatkanker: behandeling

Per definitie leent lokaal geavanceerde en gemetastaseerde prostaatkanker zich niet tot een radicale behandeling. Historisch gezien waren de meeste patiënten vertegenwoordigd met deze vorm van de ziekte. Desalniettemin is de situatie met de komst van het PSA-screenings-tijdperk ten goede veranderd, maar desondanks zijn er veel mannen in de wereld die in een laat stadium de diagnose van de ziekte hebben.

Lokaal gevorderde prostaatkanker omvat het verspreiden van de capsule zonder de aanwezigheid van metastasen op afstand en metastasen in de regionale lymfeklieren. Metastatische prostaatkanker betekent metastasen in de lymfeknopen, botmetastasen of metastasen in zachte weefsels

De belangrijkste methode voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde en gemetastaseerde vormen van prostaatkanker is hormonale behandeling.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Hormonale behandeling van prostaatkanker

De werkzaamheid van hormonale behandeling (operatieve castratie en toediening van oestrogenen) bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker werd voor het eerst getoond in 1941.

Vanaf dit moment is hormoontherapie een van de belangrijkste methoden om patiënten met geavanceerde vormen van prostaatkanker te behandelen. Momenteel is het gebruik van hormoontherapie niet beperkt tot een groep patiënten met een metastatische vorm van de ziekte, het gebruik ervan als een monotherapie of als onderdeel van een multimodale behandeling wordt ook besproken voor niet-gemetastaseerde prostaatkanker

Moleculaire basis van hormonale controle van de prostaat

Groei, functionele activiteit en proliferatie van prostaatcellen zijn mogelijk met voldoende androgeenstimulatie. Het belangrijkste androgeen dat in het bloed circuleert, testosteron. Omdat het geen oncogene eigenschappen bezit, is het noodzakelijk voor de groei van tumorcellen.

De belangrijkste bron van androgenen in het mannelijke lichaam van de testikel, ongeveer 5-10% van androgenen synthetiseren de bijnieren. Meer dan de helft van het testosteron is in het bloed gebonden met een geslachtshormoon, ongeveer 40% met albumine. Functioneel actief. De niet-gerelateerde vorm van testosteron is slechts 3%.

Na passieve diffusie door het celmembraan ondergaat testosteron de omzetting in dihydrotestosteron onder de werking van het enzym 5-a-reductase. Ondanks het feit dat de fysiologische effecten van testosteron en dihydrotestosteron vergelijkbaar zijn, heeft de laatste 13 keer meer activiteit. Het biologische effect van beide stoffen wordt gerealiseerd door binding aan androgeenreceptoren die zich in het cytoplasma van cellen bevinden. Later gaat het ligand-receptorcomplex naar de kern van de cel, waar het zich aansluit bij de specifieke promotorzones van de genen.

De afscheiding van testosteron is onder de regulerende invloed van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as. Het LHRH dat wordt uitgescheiden door de hypothalamus stimuleert de secretie van LH en FSH in de hypofysevoorkwab. De werking van LH is gericht op het stimuleren van de afgifte van testosteron door interstitiële Leydig-cellen in de testikels.

Negatieve feedback van de hypothalamus wordt geleverd door androgenen en oestrogenen, gevormd uit androgenen als een resultaat van biotransformatie, circulerend in het bloed.

Regulatie van androgeen synthese in de bijnieren gebeurt door de as "hypothalamus (corticotropine releasing factor), hypofyse (adrenocorticotroop hormoon) - bijnier (androgenen)" feedbackmechanisme. Bijna alle androgenen, afgescheiden door de bijnieren, worden geassocieerd met albumine-status, hun functionele activiteit in vergelijking met testosteron en dihydrotestosteron is extreem laag. Het niveau van androgenen. Uitgescheiden door de bijnier, blijft op hetzelfde niveau na bilaterale orthhectomie.

Androgeendeprivatie van prostaatcellen wordt voltooid door hun apoptose (geprogrammeerde celdood).

Creëren van een androgeenblokkade

Momenteel worden twee hoofdprincipes gebruikt om een androgeenblokkade te creëren:

• onderdrukking van androgeensecretie door de testikels door medicatie of operatieve castratie;
• remming van de werking van androgeen dat circuleert in het bloed op het niveau van receptorinteractie in prostaatcellen (antiandrogenen).

De combinatie van deze twee principes komt tot uiting in het concept van "maximale (of volledige) androgeenblokkade"

[9], [10], [11], [12],

Vermindering van de testosteronconcentratie in het bloed (castratie)

Bilaterale orchiectomie

Bilaterale orchidectomie in een korte tijd leidt tot een daling van de testosteronniveaus van minder dan 50 ng / dL (op basis van de resultaten van operaties wordt dit niveau castratie genoemd). 24 uur na operatieve castratie neemt de concentratie testosteron met 90% af. Rekening houdend hiermee, wordt bilaterale orchiectomie beschouwd als een "gouden" standaard voor het creëren van een androgeenblokkade, de effectiviteit van alle andere methoden wordt beoordeeld in vergelijking met deze operatie.

Mogelijk om deze bewerking uit te voeren op een poliklinische basis onder plaatselijke verdoving in een van de twee methoden: volledige orchiectomy of subcapsulair orchiectomy met behoud van de bijbal en tunica vaginalis viscerale blad. Subcapsulaire orchidectomie stelt patiënten in staat de negatieve psychologische invloed van het "lege" scrotum te vermijden, maar de uroloog moet aandacht schenken aan de volledige verwijdering van het intratesticulaire weefsel dat Leydig-cellen bevat. Met een technisch correcte operatie zijn de resultaten van de prothese en subcapsulaire orchidectomie identiek.

In recente jaren kunnen we een afname zien van de prevalentie van operatieve castratie geassocieerd met diatonica van de ziekte in de vroege stadia, evenals het gebruik van farmacologische methoden van behandeling equivalent in castratie-efficiëntie.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Oestrogenen

Oestrogenen hebben een multicomponentingsmechanisme:

• afname van LHRH secretie vanwege het feedbackmechanisme:
• androgeen inactivatie;
• directe onderdrukking van Leydig celfunctie:
• direct cytotoxisch effect op het prostaatepitheel (alleen in vitro bewezen).

Het meest gebruikte oestrogeen is diethylstilbestrol. Gebruik van oestrogeen is beperkt door hoog risico op cardiotoxiciteit en vasculaire complicaties (thrombogene eigenschappen van oestrogeen metabolieten) zelfs bij een lage dosis (1 mg), hoewel vergelijkbaar met de operationele doeltreffendheid van castratie.

Op dit moment is de interesse in oestrogeentherapie gebaseerd op drie posities.

• In vergelijking met agonisten van LHRH-receptoren zijn oestrogenen minder duur en leiden ze niet tot gevaarlijke bijwerkingen (osteoporose, cognitieve stoornissen).
• Oestrogenen zijn zeer effectief bij patiënten met androgeen-refractaire prostaatkanker.
• Op dit moment zijn nieuwe receptoren voor oestrogenen van de bètaklasse ontdekt. Vermoedelijk gerelateerd aan oncogenese in de prostaat.

Om te voorkomen oestrogeen cardiovasculaire toxiciteit voorgesteld de toepassing van parenterale toediening, en cardioprotectieve farmaceutica (vorming van toxische metabolieten onder invloed van de eerste doorgang door de lever te voorkomen). Niettemin hebben onderzoeken aangetoond dat het gebruik van anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers voor hun angioprotectieve effect het risico op tromo-embolische complicaties niet echt vermindert.

[21], [22],

Remmers van het afgevende hormoon

Agonisten van de receptoren van het releasing hormoon (LHRH) (busereline, gosereline, leuproreline, triptorelmn) zijn synthetische analogen van LHRH. Het mechanisme van hun werking bestaat uit de initiële stimulatie van LHRH-receptoren van de hypofyse en de afgifte van LH en FSH, die de productie van testosteron door Leydig-cellen verhogen. Na 2-4 weken onderdrukt het feedbackmechanisme de synthese van hypofyse LH en FSH, wat leidt tot een daling van bloedtestosteronspiegels vóór castratie. Niettemin staat het gebruik van LHRH-receptoragonisten toe dat dit bij ongeveer 10% van de waarnemingen niet wordt bereikt.

Meta-analyse van 24 grote studies met ongeveer 6600 patiënten, toonde aan dat de levensverwachting van patiënten met prostaatkanker in receptor agonist monotherapie LHRH omstandigheden niet verschillen van die van de patiënten die bilaterale orchidectomie ondergingen.

De eerste "uitbraak" van de LH-concentratie, en dus van testosteron in het bloed, begint 2 3 dagen na de injectie van deze geneesmiddelen en duurt maximaal 10-20 dagen. Zo'n "uitbraak" kan leiden tot levensbedreigende verergering van de symptomen van de ziekte, vooral bij patiënten met veel voorkomende vormen. Onder deze symptomen moeten worden opgenomen in het bot pijn, acute urineretentie, nierinsufficiëntie als gevolg van verstopping van de urineleider, compressie van het ruggenmerg, ernstige complicaties van het cardiovasculaire systeem seodechno de neiging tot hypercoagulability. Er zijn verschillen tussen de verschijnselen "klinische uitbraak" en "biochemische uitbraak" (toename in PSA-niveau). De meest getroffen patiënten zijn patiënten met een grote hoeveelheid botweefsellaesie die symptomatisch zijn (ongeveer 4-10% van de patiënten met stadium-Ml-ziekte).

Wanneer LHRH-receptoragonisten worden gebruikt, is het noodzakelijk gelijktijdig antandrogene geneesmiddelen voor te schrijven, wat de beschreven ongewenste effecten van verhoogde testosteronniveaus verhindert. Antiandrogens worden 21-28 dagen gebruikt.

Voor patiënten met een hoog risico op compressie van het ruggenmerg, is het noodzakelijk om de middelen te gebruiken die leiden tot een snelle daling van de testosteronspiegels in het bloed (operatieve castratie, LHRH-antagonisten).

Het vrijgeven van hormoonreceptorantagonisten

De toediening van LHRH-receptorantagonisten (cetrorelix) leidt tot een snelle daling van de testosteronniveaus als gevolg van blokkade van LHRH-receptoren in de hypofyse: binnen 24 uur na toediening daalt de LH-concentratie tot 84%. Gezien dit is het niet nodig anti-androgene geneesmiddelen voor te schrijven vanwege de afwezigheid van het "flits" -fenomeen.

De effectiviteit van monotherapie met LHRH-antagonisten is vergelijkbaar met die van LHRH-agonisten in combinatie met anti-androgenen.

De mogelijkheid van wijdverspreid gebruik van geneesmiddelen in deze groep compliceert een aantal feiten. De meeste antagonisten van LHRH-receptoren kunnen ernstige histamine-gemedieerde allergische reacties veroorzaken, ook na een eerdere succesvolle afspraak. Gezien dit. Deze medicijnen worden voorgeschreven voor patiënten die operatieve castratie hebben geweigerd, waarvoor de resterende medicamenteuze opties voor hormonale behandeling niet mogelijk zijn.

Medisch personeel bewaakt de patiënt binnen 30 minuten na toediening van het geneesmiddel vanwege een hoog risico op allergische reacties.

Remmers van de synthese van androgenen

Ketoconazol is een oraal antischimmelmiddel dat de synthese van androgenen door de bijnieren en testosteron door Leydig-cellen remt. Het effect na toediening van het geneesmiddel treedt zeer snel op, soms binnen 4 uur na de afspraak: het effect van ketoconazol is ook snel omkeerbaar, daarom is een constant doseringsregime (400 mg om de 8 uur) vereist om testosteron op een laag niveau te houden.

Ketoconazol is een tamelijk goed verdragen en effectief middel, het wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie hormonale behandeling van de eerste lijn niet effectief was.

Ondanks het snel ontwikkelende effect leidt langdurige behandeling met ketoconazol bij patiënten zonder gelijktijdige hormonale modulatie (chirurgisch, medicijn castratie) tot een geleidelijke toename van testosteron in het bloed tot normale waarden binnen 5 maanden.

Op dit moment is het gebruik van ketoconazol beperkt tot een groep patiënten met androgeen-refractaire prostaatkanker.
Bijwerkingen van ketoconazolbehandeling: gynaecomastie, lethargie, algemene zwakte, leverdisfunctie, visusstoornis, misselijkheid.
Gezien de onderdrukking van de bijnierfunctie wordt ketoconazol gewoonlijk voorgeschreven in combinatie met hydrocortison (20 mg tweemaal daags).

Antiandrogen behandeling

Antiandrogens blokkeren intracellulaire receptoren, bezitten grotere affiniteit dan testosteron, waardoor apoptose van prostaatcellen wordt geïnduceerd.

Oraal toegediende anti-androgenen worden ingedeeld in twee hoofdgroepen:

• antiandrogenen met een steroïde structuur (cyproteron, medroxyprogesteron);
• niet-steroïde antiandrogenen (flutamide, bicalutamide, nilutamide).

Steroïde antiandrogenen hebben ook een suppressief effect op de hypofyse, waardoor het testosteronniveau daalt, terwijl tegen de achtergrond van het gebruik van niet-steroïde geneesmiddelen de testosteronniveaus normaal of enigszins verhoogd blijven.

[23], [24], [25], [26], [27],

Steroïdale anti-androgenen

Ciproteron is een van de eerste en bekendste geneesmiddelen in de groep van antiandrogenen met een direct blokkerende werking op androgeenreceptoren, die ook de concentratie van testosteron in het bloed vermindert als gevolg van centrale onderdrukking (progestagene eigenschappen). Ciproteron wordt oraal ingenomen, de aanbevolen dosering is -100 mg 2-3 maal daags.

In het monotherapie-regime is de werkzaamheid van cyproteron vergelijkbaar met flutamide.

Bijwerkingen worden veroorzaakt cyproteroon gipogonadnzmom (verminderd libido, impotentie, vermoeidheid), tot 10% van de patiënten kunnen ernstige complicaties van het cardiovasculaire systeem, die het gebruik van deze drug beperkt ervaren. Gynaecomastie is een bijwerking van minder dan 20% van de mannen die cyproteron gebruiken. In de literatuur worden zeldzame waarnemingen van fulminante hepatotoxiciteit genoemd.

Niet-steroïde antiandrogenen ("zuivere" antiandrogenen)

Blokkering van androgeenreceptoren door anti-androgenen leidt tot een toename van de concentratie van LH en testosteron met ongeveer 1,5 maal als gevolg van het mechanisme van positieve feedback op de hypothalamus. De afwezigheid van een daling van de testosteronspiegels vermijdt een aantal bijwerkingen veroorzaakt door hypogonadisme: verlies van libido, slechte gezondheid, osteoporose.

Hoewel een directe vergelijking van de drie geneesmiddelen gebruikt (bicalutamide, flutamide, nilutamide) als monotherapie wordt uitgevoerd, verschillen ze niet van de expressie van farmacologische bijwerkingen: gynaecomastie, mastodynie, opvliegers. Bnalutamyl is echter iets veiliger in vergelijking met Nilutamide en Flutamide.

Gynaecomastie, mastodynie, opvliegers worden veroorzaakt door perifere aromatisatie van overtollig testosteron tot zestradiol.
Toxiciteit voor het maagdarmkanaal (voornamelijk diarree) is meer typisch voor patiënten die flutamyl innemen. Hepatotoxisch (van de longen tot fulminante vormen) tot op zekere hoogte alle anti-androgenen, wat dit betreft is periodieke monitoring van de leverfunctie noodzakelijk.

Ondanks het feit dat het mechanisme van de werking van "zuivere" anti-androgenen niet leidt tot een vermindering van testosteron, is langdurig behoud van de erectiele functie alleen mogelijk voor elke vijfde patiënt.

Nilutamide. Tot op heden zijn er geen studies over het gebruik van dit medicijn voor monotherapie van prostaatkanker in vergelijking met andere anti-androgenen of castratie.

Een recente studie naar het gebruik van nilutamide als tweedelijnsgeneesmiddel voor de behandeling van patiënten met androgeen-refractaire prostaatkanker vertoonde een goede respons op de behandeling.

Niet-farmacologische bijwerkingen zijn wazig zien nilutamide (continue aanpassing aan het donker na verblinding - ongeveer 25% van de patiënten), 1% van de patiënten zal beschikbaar interstitiële pneumonie (tot longfibrose) zijn, hepatotoxiciteit, misselijkheid, overgevoeligheid voor alcohol.

De halfwaardetijd van nilutamide is 56 uur Eliminatie vindt plaats met deelname van het levercytochroom P450-systeem. De aanbevolen dosering van het medicijn is 300 mg eenmaal per dag gedurende 1 maand, daarna een dosis van 150 mg eenmaal daags.

Flutamide is het eerste medicijn uit de familie van "zuivere" antiandrogenen. Flutamide is een prodrug. De halfwaardetijd van de actieve metaboliet, 2-hydroxyflutamide, is 5-6 uur, dit vereist een drievoudig dagelijks doseringsregime (250 mg 3 maal daags). Uitscheiding van 2-hydroxyflutamide wordt uitgevoerd door de nieren. In tegenstelling tot steroïde anti-androgenen zijn bijwerkingen als gevolg van vochtretentie in het lichaam of trombo-embolische complicaties afwezig

Het gebruik van flutamide als monotherapie in vergelijking met orchidectomie en maximale androgeenblokkade heeft geen invloed op de levensverwachting van patiënten met gevorderde vormen van prostaatkanker.

Niet-farmacologische bijwerkingen - diarree, hepatotoxiciteit (zelden - fulminante vormen).

Bicalutamide is een niet-steroïde antiandrogeen met een lange halfwaardetijd (6 dagen). Bicalutamide wordt eenmaal daags voorgeschreven, het wordt gekenmerkt door een hoge mate van therapietrouw.

Bicalutamide heeft de grootste activiteit en het beste veiligheidsprofiel van de "zuivere" antiandrogenen. De farmacokinetiek van het geneesmiddel wordt niet beïnvloed door leeftijd, nier- en leverinsufficiëntie van milde en matige ernst.

Bij de meeste patiënten blijft de testosteronspiegel in het bloed onveranderd. Het gebruik van bicalutamide in een dosis van 150 mg bij patiënten met lokaal gevorderde en gemetastaseerde vormen van de ziekte is qua effectiviteit vergelijkbaar met chirurgische of medicinale castratie. Tegelijkertijd heeft hij een veel betere verdraagbaarheid vanuit het oogpunt van seksuele en fysieke activiteit. De frequentie van gynaecomastie (66,2%) en mastodynie (72,8%) in deze groep patiënten is echter hoog.

Het gebruik van bicalutamide wordt niet aanbevolen voor patiënten met beperkte vormen van de ziekte, omdat het wordt geassocieerd met een afname van de levensverwachting. Reactie op hormonale behandeling

Na het voorschrijven van medicijnen die de androgeendeprivatie veroorzaken. Het effect is min of meer duidelijk bij de meeste patiënten. Aangezien het doelwit voor hormonale behandeling androgeen-gevoelige prostaatcellen is, duidt een onvolledig of gewist effect op de aanwezigheid van een populatie van androgeen-ongevoelige cellen. PSA als een biologische marker heeft een bepaald voorspellend vermogen in reactie op hormonale behandeling. Bijvoorbeeld, bij patiënten met de dynamica van PSA-achteruitgang van meer dan 80% na 1 maand hormonale therapie, is de levensverwachting veel groter. Ook voorspellende mogelijkheden zijn indicatoren zoals nadir PSA en testosteronspiegel voor het begin van de behandeling.

De kans om binnen 24 maanden over te schakelen op de androgeen-refractaire vorm van prostaatkanker is 15 keer hoger bij patiënten bij wie het PSA-gehalte op de achtergrond van de hormonale behandeling geen ondetecteerbare waarden in het bloed heeft bereikt. Een toename van Gleason's score met 1 punt verhoogt de kans op ontwikkeling van androgeen brekende kanker met 70%.

Bij het berekenen van de waarschijnlijkheid van ziekteprogressie, is het noodzakelijk om rekening te houden met de dynamiek van de groei van de hoeveelheid PSA vóór het begin van de behandeling en de afname van het niveau van hormonale behandeling. De snelle toename van het PSA-gehalte vóór het begin van de behandeling en de langzame afname ervan zijn prognostisch ongunstige factoren met betrekking tot de levensverwachting van patiënten.

Vrijwel alle patiënten zonder uitzondering, klinisch niet meer reageert op een hormonale behandeling (overgang naar androgeen ongevoelige vorm van prostaatkanker), moet u in staat om blokkade androgeen als resterende ongevoelig zijn voor de afwezigheid van androgenen, prostaat cellen zijn gevoelig voor hen. Volgens sommige auteurs de voorspellers levensverwachting bij deze patiënten - algemene lichamelijke toestand, LDH, alkalische fosfatase en serum hemoglobineniveaus en de ernst van de reactie op het tweede-lijns behandeling. Voorspellers zijn ook een 50% reductie in PSA-niveaus tegen chemotherapie, de aanwezigheid of afwezigheid van interne ziekte, het baseline PSA-niveau.

Gecombineerde hormonale behandeling

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimale androgene blokkade (perifere androgeenblokkade)

Het veronderstelt gelijktijdig gebruik van een 5-a-reductase-remmer en een niet-steroïde antiandrogeneesmiddel. Voordelen van dit behandelplan - het behoud van de kwaliteit van leven en seksuele functie op een acceptabel niveau

Tot de definitieve resultaten van klinische onderzoeken zijn verkregen, wordt het gebruik van dit regime niet aanbevolen.

Maximale blokkering van androgenen

Gezien het feit dat na chirurgische of medicinale castratie een bepaald laag niveau van androgenen afgescheiden door de bijnier in het bloed wordt gehandhaafd, is het concept van maximale androgene blokkade (een combinatie van castratie en anti-androgenen) interessant.

Niettemin is het klinische voordeel van een dergelijk regime twijfelachtig in het kader van de routinematige klinische praktijk.

Systematische reviews en meta-analyses van recent voltooide grootschalige onderzoeken hebben aangetoond dat de 5-jaarsoverleving van patiënten tegen de achtergrond van maximale androgene blokkade hoger is dan die van patiënten die monotherapie (castratie) ontvangen met minder dan 5%.

Het gebruik van maximale androgeenblokkade bij patiënten met gevorderde vormen van prostaatkanker is geassocieerd met een hoge frequentie en ernst van bijwerkingen, evenals een aanzienlijke toename van de behandelingskosten.

Continue of intermitterende hormonale behandeling

Na enige tijd na het begin van de behandeling gericht op het deprivatie van androgenen, krijgen kankercellen in de prostaat een androgeen-ongevoelige status: de afwezigheid van androgenen dient niet langer als een trigger voor apoptose voor bepaalde cellijnen.

Het concept van intermitterende hormonale behandeling is gebaseerd op de veronderstelling dat. Dat met de afschaffing van hormonale therapie de verdere ontwikkeling van de tumor het gevolg is van differentiatie van de androgeen-gevoelige cellijn. Waardoor een herhaald gebruik van het fenomeen van androgeenontwenning mogelijk is. Dit is de reden waarom de passage van prostaatkanker in androgeen ongevoelig kan worden uitgesteld in de tijd.

Bovendien kan intermitterende hormonale behandeling de kwaliteit van leven van patiënten tussen de therapeutische cycli verbeteren, evenals de kosten van de behandeling verlagen.

De gelijkwaardigheid van intermitterende en continue benaderingen bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker, evenals terugval na radicale behandeling is bevestigd door een aantal klinische onderzoeken.

In één onderzoek diende nadir PSA, bereikt na 9 maanden van inleidende hormonale behandeling, als een onafhankelijke prognostische factor in de levensverwachting van patiënten. Vermindering van PSA na inductie behandelingscyclus is dan 0,2 ng / ml, minder dan 4 ng / ml, 4 ng / ml overeen met een gemiddelde levensverwachting van patiënten met voorkomende vormen van prostaatkanker 75 maanden, 44 maanden en 13 maanden, respectievelijk.

[33], [34], [35], [36]

Onmiddellijke of vertraagde hormonale behandeling

Op dit moment is er geen duidelijke mening over de timing van het begin van de hormonale behandeling. De eerder voorgestelde regimes suggereren de mogelijkheid van het starten van therapie zowel onmiddellijk na het falen van radicale behandeling, en na het verschijnen van klinische tekenen van metastase.

Deze situatie houdt verband met het ontbreken van de mogelijkheid om de resultaten van klinische onderzoeken te extrapoleren vanwege hun beperkingen in de dagelijkse praktijk.

Het verloop van prostaatkanker en het gebruik van hormonale behandeling kenmerkt een aantal feiten.

Ten eerste, zelfs bij mannen, intact in het hormonale plan, duurt de progressie van prostaatkanker lang. Studies tonen aan dat na een recidief van prostaatkanker voordat de metastase duurt 8 jaar. 5 jaar vanaf het moment van uitzaaiing tot de dood van de patiënt.

Ten tweede, bij 20% van de mannen tegen de achtergrond van hormonale behandeling voor prostaatkanker, zal de doodsoorzaak niet worden geassocieerd met deze ziekte, terwijl de rest van de doodsoorzaak - de overgang van kanker naar een hormoon-ongevoelige vorm. Een prospectieve, gerandomiseerde proefshows. Dat in 10 jaar na het begin van de hormonale behandeling bij een groep patiënten, slechts 7% in leven bleef. De gemiddelde levensverwachting na het begin van hormonale therapie is 4,4 jaar, na 8 jaar blijft ongeveer 4,5% van de patiënten in leven.

Ten derde is hormonale behandeling absoluut niet onschadelijk. Zonder rekening te houden met de bijwerkingen van de therapie, worden mannen die hormoonbehandeling voor prostaatkanker krijgen, veel sneller oud, wat leidt tot een vroege dood door oorzaken die verband houden met de leeftijd.

In dit opzicht is een redelijke benadering van de timing van het begin van hormonale behandeling bij patiënten met prostaatkanker nodig.

Op dit moment is er een duidelijke positie met betrekking tot hormonale behandeling bij patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker. De levensverwachting van deze groep patiënten onder omstandigheden van hormonale therapie is veel lager dan die voor een uitgestelde behandelingsstrategie. Dit komt door het feit. Dat de benoeming van hormonale behandeling leidt tot een snelle veroudering van die patiënten die het risico lopen om te overlijden aan prostaatkanker en zo laag zijn.

In deze situatie moet de benoeming van hormonale behandeling in detail met de patiënt zelf worden besproken.

Prostaatkanker met uitzaaiingen in de regionale lymfeklieren

De resultaten zijn directe en uitgestelde behandeling met hormonale therapie bij patiënten met stadium PNL-H ziekte (histologisch onderzoek na RP), een groep onderzoekers onderzocht de Eastern Cooperative Oncology Grour (de ECOG) en het European Organisation for Research and Treatment of Cancer van de blaas.

De eerste studie toonde aan dat na 7,1 jaar follow-up de mortaliteit in de groep patiënten met uitgestelde behandeling groter was dan die in de groep van patiënten met directe hormoontherapie. Daaropvolgende update van informatie over deze studie toonde aan dat de gemiddelde levensverwachting met onmiddellijke behandeling 13,9 jaar is in vergelijking met 11,3 jaar bij patiënten met vertraagde therapie van de ziekte. Ondanks de hoge sterfte door niet-prostaatkanker gerelateerde oorzaken (55 versus 11% in de groep met uitgestelde therapie) had directe toepassing van hormonale behandeling ongetwijfeld een klinisch voordeel.

Niettemin is de duidelijke interpretatie en objectiviteit van de resultaten van deze studie beperkt in verband met een kleine groep van onderzochte patiënten (100 mannen), het ontbreken van een berekening van de correlatie van de levensverwachting en de mate van differentiatie van tumorcellen, de afwezigheid van een groep patiënten die alleen hormonale behandeling ontvingen.

Een studie uitgevoerd door de European Bladder Cancer Research and Treatment Group (302 patiënten met stadium pN1-ZM0 zonder primaire behandeling als hoofdfocus) toonde aan dat de gemiddelde levensverwachting van patiënten die onmiddellijk na de diagnose een hormonale behandeling kregen 7.8 was jaar in vergelijking met 6,2 jaar in de groep patiënten met vertraagde therapie.

Plaatselijke en asymptomatische metastatische prostaatkanker

In een studie Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 patiënten), gelanceerd in 1997 meer GODU (2004 resultaten geëvalueerd in een jaar), werd aangetoond dat voor deze groep patiënten een onmiddellijke opdracht hormoonbehandeling heeft een positief effect op zowel rakovo- specifieke levensverwachting en de ernst van de symptomen die verband houden met prostaatkanker. Desalniettemin veranderde de algemene levensverwachting, tegen de achtergrond van langdurige follow-up van patiënten, niet significant, afhankelijk van het tijdstip waarop hormonale behandeling begon.

Bevindingen

• Hormonale behandeling kan niet worden gebruikt bij mannen met gelokaliseerde prostaatkanker, omdat dit niet leidt tot een toename van de algehele levensverwachting, maar het sterftecijfer alleen maar verergert als gevolg van andere oorzaken.
• Voor patiënten met lokaal gevorderde, asymptomatische metastatische en symptomatische maar niet prostaatkanker leidt het gebruik van directe hormonale behandeling tot een significante toename van de kankerspecifieke levensverwachting, zonder de algehele overleving aan te tasten.
• Bij patiënten met prostaatkanker met stadium N + na RP is de gemiddelde levensverwachting significant hoger bij gebruik van directe hormonale behandeling, voor patiënten zonder primaire behandeling is een toename in de levensverwachting niet significant.

Observatie van patiënten met prostaatkanker die een hormonale behandeling ondergaan

• Patiënten worden 3 en 6 maanden na het begin van de behandeling onderzocht. Het minimale volume van het onderzoek: de bepaling van PSA-niveau, digitaal rectaal onderzoek en zorgvuldige evaluatie van de symptomen, gericht op het verkrijgen van bewijs van de effectiviteit van de behandeling en de bijwerkingen.
• De observatie van de patiënt gebeurt op individuele basis, rekening houdend met de symptomen, prognostische factoren en de voorgeschreven behandeling.
• Patiënten met stadium M0-ziekte met een goede respons op de behandeling worden elke zes maanden onderzocht (symptoomscore, digitaal rectaal onderzoek, PSA-bepaling).
• Patiënten met een stadium M1-ziekte met een goede respons op de behandeling worden elke 3-6 maanden onderzocht (symptoomscore, digitaal rectaal onderzoek, PSA-bepaling, algemene klinische bloedtest, creatinine, alkalische fosfatase).
• In gevallen waar er tekenen zijn van progressie van de ziekte of een slecht antwoord op de behandeling, is een individuele benadering van monitoring nodig.
• Routinematig gebruik van instrumentele onderzoeksmethoden (echografie, MRI, CT, osteoscintigrafie) met stabiele patiëntenstatus wordt niet aanbevolen.

Complicaties van hormonale behandeling van prostaatkanker

De bijwerkingen van hormonale behandeling van patiënten met kanker zijn al lange tijd bekend (tabellen 33-19). Sommigen van hen hebben een negatieve invloed op de levenskwaliteit van patiënten, vooral jonge, terwijl andere het risico op gezondheidsproblemen in verband met leeftijdsgerelateerde veranderingen aanzienlijk kunnen verhogen.

Bijwerkingen van hormonale behandeling

castratie
Bijwerkingen	Behandeling / preventie
Verminderde libido	Geen
Impotentie	Remmers van fosfodiësterase-5, intracaverneuze injectie, therapie met lokale negatieve druk
Opvliegers (55-80% van de patiënten)	Cyproteron, clonidine. Venlafaxine
Gynaecomastie, mastodynie (50% maximale androgeenblokkade, 10-20% castratie)	Preventieve bestralingstherapie, mammectomie, tamoxifen, aromataseremmers
Gewichtstoename	Lichaamsbeweging
Spierzwakte	Lichaamsbeweging
Anemie (ernstig bij 13% van de patiënten met maximale blokkade van androgenen)	Preparaten van erytropoëtines
Osteopenie	Oefening, een bereiding van calcium en vitamine D, bisfosfonaat
Cognitieve aandoeningen	geen
De pathologie van het cardiovasculaire systeem (hartinfarct, hartfalen, beroerte, diepe veneuze trombose, longembolie)	Parenterale toediening, anticoagulantia
Antiandrogenı
steroïde
Farmacologische bijwerkingen: verminderd libido, impotentie, zelden gynaecomastie
Niet-farmacologische
niet-steroïdale
Farmacologische bijwerkingen: mastodynie (40-72%), opvliegers (9-13%), gynaecomastie (49-66%)	Preventieve bestralingstherapie, mammectomie, tamoxifen, aromataseremmers
Niet-farmacologische

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporose

De kans op botbreuken in de groep patiënten die hormoonbehandeling voor prostaatkanker krijgen, is aanzienlijk hoger dan die in de populatie. Hormonale behandeling gedurende 5 jaar verhoogt het risico op fracturen 1,5 keer, gedurende 15 jaar - meer dan 2 keer.

Diagnose van oteoporose bestaat uit het uitvoeren van röntgenstraalabsorptiometrie om de botdichtheid van het femur te bepalen, uitgevoerd door alle mannen die hormonale behandeling plannen.

Verbetering minerale dichtheid mogelijk regelmatige lichaamsbeweging, stoppen met roken, het gebruik van calcium en vitamine D. Aan osteoporose drugs gebruiken uit de groep van bisfosfonaten bisfosfonaten (bij voorkeur zoledroninezuur) worden toegediend aan alle mensen met bevestigde osteoporose.

Opvliegers

Opvliegers zijn een subjectief gevoel van warmte in het bovenlichaam en het hoofd. Objectief vergezeld door overmatig zweten.

Vermoedelijk de reden voor deze complicatie verhoogde tonus adrenergische centra in de hypothalamus, pathologische veranderingen in de concentratie van beta-endorfine, het effect van peptiden, calcitonine-gen verwant aan de temperatuurregelingssystemen midden van de hypothalamus.

Behandeling van opvliegers dient alleen te worden uitgevoerd bij patiënten die niet tolerant zijn voor deze bijwerking van hormonale behandeling.

Cyproteron (aanvangsdosis 50 mg / dag verdere titratie tot 300 mg / dag) vanwege het progestagene effect vermindert de frequentie van opvliegers aanzienlijk.

Het gebruik van oestrogenen (diethylstilbestrol in een minimale dosis of estradiol in een transdermale vorm) is het meest effectief (werkzaamheid meer dan 90%). Niettemin beperken ernstige mastodynie en trombo-embolische complicaties als gevolg van de toediening van oestrogenen in de regel hun gebruik.

Antidepressiva (in het bijzonder selectieve serotonineheropnameremmers, venlafaxine) verminderen de incidentie van opvliegers met 50%.

Seksuele functie

Ongeveer 20% van de patiënten die een hormonale behandeling ondergaan, behoudt op de een of andere manier de seksuele functie. Libido wordt meer negatief beïnvloed. Slechts ongeveer 5% van de patiënten behoudt een hoge seksuele interesse.

Bij een bepaalde groep patiënten zijn orale fosfodiësteraseremmers van type 5, intracaverneuze injecties met alprostadil effectief.

Gynaecomastie

Gynaecomastie wordt veroorzaakt door een overmaat aan oestrogenen in het lichaam (oestrogeentherapie, perifere transformatie van androgenen in oestrogenen bij de behandeling van anti-androgene geneesmiddelen); tot 66% van de patiënten die bicalutamide gebruiken in een dosis van 150 mg. Ze detecteren gynaecomastie, waarvan tot 72% wijst op pijn in de borstklieren.

Om pijnlijke gynaecomastie te voorkomen of te elimineren, werd de mogelijkheid van het gebruik van bestralingstherapie (10 Gy) onderzocht, wat niet effectief is als gynaecomastie zich al heeft gemanifesteerd. Liposuctie en borstamputatie worden ook gebruikt om deze complicatie te behandelen. Gebruik tamoxifen om de ernst van mastodin te verminderen.

Bloedarmoede

Normochrome, normocytische anemie wordt gevonden bij 90% van de patiënten die een hormoonbehandeling ondergaan voor prostaatkanker. Over het algemeen wordt een afname van het hemoglobinegehalte van ongeveer 10% waargenomen. De hemoglobineconcentratie daalt na 1 maand. Bij de meeste mannen (87%) keert het terug naar basiswaarden na 24 maanden als gevolg van compenserende mechanismen.

Voor de behandeling van anemie, ongeacht de etiologie, worden recombinante erytropoietinepreparaten gebruikt. Bloedarmoede is omkeerbaar na de afschaffing van hormoontherapie voor een jaar.

[42], [43], [44]