Uitgezaaide prostaatkanker - Behandeling

Lokaal gevorderde en gemetastaseerde prostaatkanker komt per definitie niet in aanmerking voor radicale behandeling. Historisch gezien werden de meeste patiënten met deze vorm van de ziekte geconfronteerd. Met de komst van PSA-screening is de situatie echter ten goede veranderd. Desondanks zijn er wereldwijd nog steeds veel mannen bij wie de ziekte in een laat stadium wordt vastgesteld.

Lokaal gevorderde prostaatkanker betekent dat de kanker zich buiten het kapsel heeft verspreid zonder uitzaaiingen op afstand of regionale lymfekliermetastasen. Metastatische prostaatkanker betekent uitzaaiingen in de lymfeklieren, botmetastasen of wekedelenmetastasen.

De belangrijkste behandelingsmethode voor patiënten met lokaal gevorderde en gemetastaseerde vormen van prostaatkanker is hormonale therapie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonale behandeling voor prostaatkanker

De effectiviteit van hormonale behandeling (chirurgische castratie en toediening van oestrogeen) bij patiënten met uitgezaaide prostaatkanker werd voor het eerst aangetoond in 1941.

Sindsdien is hormoontherapie een van de belangrijkste behandelmethoden voor patiënten met gevorderde vormen van prostaatkanker. Hormoontherapie is momenteel niet beperkt tot een groep patiënten met gemetastaseerde vormen van de ziekte; ook voor niet-gemetastaseerde prostaatkanker wordt de toepassing ervan als monotherapie of als onderdeel van een multimodale behandeling besproken.

Moleculaire basis van hormonale controle van de prostaat

Groei, functionele activiteit en proliferatie van prostaatcellen zijn mogelijk met adequate stimulatie door androgenen. Het belangrijkste androgeen dat in het bloed circuleert, is testosteron. Hoewel het geen oncogene eigenschappen heeft, is het noodzakelijk voor de groei van tumorcellen.

De belangrijkste bron van androgenen in het mannelijk lichaam zijn de testikels; ongeveer 5-10% van de androgenen wordt aangemaakt door de bijnieren. Meer dan de helft van het testosteron in het bloed is gebonden aan het geslachtshormoon, ongeveer 40% aan albumine. De functioneel actieve, ongebonden vorm van testosteron is slechts 3%.

Na passieve diffusie door het celmembraan wordt testosteron door het enzym 5-a-reductase omgezet in dihydrotestosteron. Hoewel de fysiologische effecten van testosteron en dihydrotestosteron vergelijkbaar zijn, is laatstgenoemde 13 keer actiever. De biologische werking van beide stoffen ontstaat door binding aan androgeenreceptoren in het cytoplasma van cellen. Vervolgens verplaatst het ligand-receptorcomplex zich naar de celkern, waar het zich hecht aan specifieke promotorzones van genen.

De testosteronsecretie staat onder invloed van de hypothalamus-hypofyse-geslachtsklieren. LHRH, afgescheiden door de hypothalamus, stimuleert de secretie van LH en FSH in de hypofysevoorkwab. De werking van LH is gericht op het stimuleren van de testosteronsecretie door de interstitiële Leydigcellen in de testikels.

Negatieve terugkoppeling met de hypothalamus wordt veroorzaakt door androgenen en oestrogenen die in het bloed circuleren en die door biotransformatie uit androgenen worden gevormd.

De regulatie van de androgeensynthese in de bijnieren vindt plaats via de as "hypothalamus (corticotropine-releasing factor), hypofyse (adrenocorticotroop hormoon) - bijnieren (androgenen)" door middel van een feedbackmechanisme. Vrijwel alle door de bijnieren afgescheiden androgenen bevinden zich in een albuminegebonden toestand; hun functionele activiteit is extreem laag in vergelijking met testosteron en dihydrotestosteron. De hoeveelheid androgenen die door de bijnieren wordt afgescheiden, blijft na bilaterale orchidectomie op hetzelfde niveau.

De androgeenonttrekking van prostaatkankercellen eindigt met apoptose (geprogrammeerde celdood).

Creëren van androgeenblokkade

Momenteel worden er twee hoofdprincipes gebruikt om androgeenblokkade te creëren:

• onderdrukking van de androgeenafscheiding door de testikels door medische of chirurgische castratie;
• remming van de werking van in het bloed circulerende androgenen op het niveau van receptorinteractie in prostaatcellen (anti-androgenen).

De combinatie van deze twee principes wordt weerspiegeld in het concept van ‘maximale (of volledige) androgeenblokkade’

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Verlaagde testosteronspiegel in het bloed (castratie)

Bilaterale orchidectomie

Bilaterale orchidectomie leidt in korte tijd tot een daling van de testosteronspiegel tot minder dan 50 ng/dl (op basis van de resultaten van de operatie wordt dit niveau als castratie beschouwd). 24 uur na chirurgische castratie daalt de testosteronconcentratie met 90%. Daarom wordt bilaterale orchidectomie beschouwd als de "gouden" standaard voor het creëren van androgeenblokkade; de effectiviteit van alle andere methoden wordt vergeleken met deze operatie.

Deze operatie kan poliklinisch worden uitgevoerd onder lokale anesthesie met behulp van twee methoden: totale orchidectomie of subcapsulaire orchidectomie met behoud van de bijbal en de viscerale laag van het vaginale membraan. Subcapsulaire orchidectomie vermijdt de negatieve psychologische impact van een "leeg" scrotum, maar vereist de aandacht van een uroloog om intratesticulair weefsel met Leydigcellen volledig te verwijderen. Als de operatie technisch correct wordt uitgevoerd, zijn de resultaten van propoi en subcapsulaire orchidectomie identiek.

De laatste tijd is er een afname te constateren in de prevalentie van chirurgische castratie. Deze afname hangt samen met het diatonische karakter van de ziekte in de vroege stadia en met het gebruik van farmacologische behandelmethoden die qua effectiviteit gelijkwaardig zijn aan castratie.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Oestrogenen

Oestrogenen hebben een werkingsmechanisme dat uit meerdere componenten bestaat:

• afname van LHRH-secretie als gevolg van het feedbackmechanisme:
• androgeen-inactivering;
• directe remming van de Leydig-celfunctie:
• direct cytotoxisch effect op het prostaat epitheel (alleen in vitro bewezen).

Het meest gebruikte oestrogeen is di-ethylstilbestrol. Het gebruik van oestrogenen is beperkt vanwege de hoge mate van cardiotoxiciteit en het risico op vasculaire complicaties (trombogene eigenschappen van oestrogeenmetabolieten), zelfs bij lage doses (1 mg), ondanks de effectiviteit die vergelijkbaar is met chirurgische castratie.

Momenteel is de belangstelling voor oestrogeentherapie gebaseerd op drie standpunten.

• Vergeleken met LHRH-receptoragonisten zijn oestrogenen goedkoper en veroorzaken ze geen gevaarlijke bijwerkingen (osteoporose, cognitieve stoornissen).
• Oestrogenen zijn zeer effectief bij patiënten met androgeen-refractair prostaatkanker.
• Er zijn nu nieuwe bèta-klasse oestrogeenreceptoren ontdekt, die vermoedelijk verband houden met prostaatkanker.

Om cardiovasculaire toxiciteit van oestrogenen te voorkomen, wordt voorgesteld om het geneesmiddel parenteraal toe te dienen (om de vorming van toxische metabolieten door het first-pass-effect via de lever uit te sluiten), evenals cardioprotectieve geneesmiddelen. Studies hebben echter aangetoond dat het gebruik van anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers op basis van hun angioprotectieve effect het risico op trombo-embolische complicaties niet daadwerkelijk vermindert.

[ 21 ], [ 22 ]

Hormoonafgevende remmers

Releasing hormone receptor agonisten (LHRH) (busereline, gosereline, leuproreline, triptoreline) zijn synthetische analogen van LHRH. Hun werkingsmechanisme bestaat uit initiële stimulatie van LHRH-receptoren in de hypofyse en secretie van LH en FSH, wat de testosteronproductie door Leydigcellen verhoogt. Na 2-4 weken onderdrukt het feedbackmechanisme de synthese van LH en FSH in de hypofyse, wat leidt tot een verlaging van de testosteronspiegel in het bloed tot castratieniveau. Het gebruik van LHRH-receptoragonisten bereikt dit echter niet in ongeveer 10% van de gevallen.

Uit een meta-analyse van 24 grote onderzoeken met ongeveer 6.600 patiënten bleek dat de overlevingskans van patiënten met prostaatkanker die alleen met LHRH-receptoragonisten werden behandeld, niet verschilde van die van patiënten die een bilaterale orchidectomie hadden ondergaan.

De eerste "opvlamming" van de LH-concentratie, en daarmee van de testosteron in het bloed, begint 2-3 dagen na de injectie met deze medicijnen en duurt 10-20 dagen. Een dergelijke "opvlamming" kan leiden tot een levensbedreigende verergering van de symptomen van de ziekte, vooral bij patiënten met de wijdverspreide vormen ervan. Tot deze symptomen behoren onder meer botpijn, acute urineretentie, nierfalen door obstructie van de urineleiders, compressie van het ruggenmerg en ernstige complicaties van het cardiovasculaire systeem als gevolg van de neiging tot hypercoagulatie. Er zijn verschillen tussen de verschijnselen van "klinische opvlamming" en "biochemische opvlamming" (verhoogde PSA-waarden). Patiënten met een grote hoeveelheid botweefselschade, die symptomatisch is (ongeveer 4-10% van de patiënten met stadium M1), zijn het meest vatbaar voor het fenomeen van "klinische opvlamming".

Bij gebruik van LHRH-receptoragonisten is het noodzakelijk om gelijktijdig antiandrogene geneesmiddelen voor te schrijven, die de beschreven bijwerkingen van verhoogde testosteronspiegels voorkomen. Antiandrogenen worden gedurende 21-28 dagen gebruikt.

Bij patiënten met een hoog risico op compressie van het ruggenmerg is het noodzakelijk om middelen te gebruiken die leiden tot een snelle daling van de testosteronspiegel in het bloed (chirurgische castratie, LHRH-antagonisten).

Het vrijgeven van hormoonreceptorantagonisten

Toediening van LHRH-receptorantagonisten (cetrorelix) resulteert in een snelle daling van de testosteronspiegel door blokkade van LHRH-receptoren in de hypofyse: binnen 24 uur na toediening daalt de LH-concentratie tot 84%. Toediening van antiandrogenen is dan ook niet nodig vanwege het ontbreken van het "opvlammende" fenomeen.

De werkzaamheid van monotherapie met LHRH-antagonisten is vergelijkbaar met die van LHRH-agonisten in combinatie met antiandrogenen.

De mogelijkheid van wijdverbreid gebruik van geneesmiddelen in deze groep wordt bemoeilijkt door een aantal feiten. De meeste LHRH-receptorantagonisten kunnen ernstige histamine-gemedieerde allergische reacties veroorzaken, ook na eerdere succesvolle toediening. Daarom worden deze geneesmiddelen voorgeschreven aan patiënten die chirurgische castratie hebben geweigerd, voor wie andere hormonale medicamenteuze opties onmogelijk zijn.

Medisch personeel houdt de patiënt na toediening van het medicijn nog 30 minuten in de gaten, vanwege het grote risico op allergische reacties.

Remmers van de androgeensynthese

Ketoconazol is een oraal antischimmelmiddel dat de synthese van androgenen door de bijnieren en testosteron door Leydigcellen remt. Het effect na toediening van het geneesmiddel treedt zeer snel op, soms al binnen 4 uur. Het effect van ketoconazol is ook snel omkeerbaar, dus een constant doseringsschema (400 mg om de 8 uur) is noodzakelijk om de testosteronspiegel laag te houden.

Ketoconazol is een tamelijk goed verdragen en effectief medicijn. Het wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de reguliere hormonale behandeling niet effectief is gebleken.

Ondanks het snel ontwikkelende effect leidt een langdurige behandeling met ketoconazol bij patiënten zonder gelijktijdige hormoonmodulatie (chirurgisch, medicamenteuze castratie) tot een geleidelijke stijging van de testosteronspiegel in het bloed tot normale waarden binnen 5 maanden.

Momenteel is het gebruik van ketoconazol beperkt tot een groep patiënten met androgeen-refractaire prostaatkanker.
Bijwerkingen van ketoconazol zijn onder andere gynaecomastie, lethargie, algemene zwakte, leverfunctiestoornissen, visuele beperkingen en misselijkheid.
Gezien de onderdrukking van de bijnierfunctie wordt ketoconazol meestal voorgeschreven in combinatie met hydrocortison (20 mg tweemaal daags).

Anti-androgeenbehandeling

Antiandrogenen blokkeren intracellulaire receptoren met een grotere affiniteit dan testosteron, waardoor apoptose van prostaatcellen optreedt.

Oraal toegediende antiandrogenen vallen in twee hoofdgroepen:

• antiandrogenen met een steroïde structuur (cyproteron, medroxyprogesteron);
• niet-steroïde antiandrogenen (flutamide, bicalutamide, nilutamide).

Steroid antiandrogenen hebben bovendien een onderdrukkende werking op de hypofyse, waardoor het testosterongehalte daalt, terwijl bij het gebruik van niet-steroidale geneesmiddelen het testosterongehalte normaal blijft of licht verhoogd is.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidale antiandrogenen

Cyproteron is een van de eerste en bekendste geneesmiddelen in de groep anti-androgenen met een directe blokkerende werking op de androgeenreceptoren. Het verlaagt ook de testosteronconcentratie in het bloed door centrale onderdrukking (progestagene eigenschappen). Cyproteron wordt oraal ingenomen, de aanbevolen dosering is 100 mg 2-3 keer per dag.

Bij monotherapie is de werkzaamheid van cyproteron vergelijkbaar met die van flutamide.

Bijwerkingen van cyproteron worden veroorzaakt door hypogonadisme (verminderd libido, impotentie, toegenomen vermoeidheid). Tot 10% van de patiënten kan ernstige complicaties van het cardiovasculaire systeem ervaren, wat het gebruik van dit medicijn beperkt. Gynaecomastie is een bijwerking bij minder dan 20% van de mannen die cyproteron gebruiken. In de literatuur worden zeldzame gevallen van fulminante hepatotoxiciteit vermeld.

Niet-steroïde anti-androgenen ("zuivere" anti-androgenen)

Het blokkeren van androgeenreceptoren met anti-androgenen verhoogt de concentratie van LH en testosteron met ongeveer 1,5 keer dankzij het mechanisme van positieve feedback met de hypothalamus. Door het uitblijven van een daling van de testosteronspiegel kunnen een aantal bijwerkingen van hypogonadisme worden vermeden: libidoverlies, een slechte gezondheid en osteoporose.

Hoewel er geen directe vergelijking is uitgevoerd tussen de drie gebruikte geneesmiddelen (bicalutamide, flutamide, nilutamide) als monotherapie, zijn ze vrijwel gelijk in de ernst van de farmacologische bijwerkingen: gynaecomastie, mastodynie en opvliegers. Bcalutamil is echter iets veiliger dan nilutamide en flutamide.

Gynaecomastie, mastodynie en opvliegers worden veroorzaakt door perifere aromatisering van overtollig testosteron tot estradiol.
Gastro-intestinale toxiciteit (voornamelijk diarree) komt vaker voor bij patiënten die flutamil gebruiken. Alle antiandrogenen zijn in verschillende mate hepatotoxisch (van milde tot fulminante vormen), en daarom is periodieke controle van de leverfunctie noodzakelijk.

Hoewel het werkingsmechanisme van ‘zuivere’ anti-androgenen niet leidt tot een verlaging van de testosteronspiegel, is het behoud van de erectiele functie op lange termijn slechts bij één op de vijf patiënten mogelijk.

Nilutamide: Er zijn momenteel geen onderzoeken gedaan naar het gebruik van dit medicijn als monotherapie bij prostaatkanker in vergelijking met andere antiandrogenen of castratie.

Recente onderzoeken naar het gebruik van nilutamide als tweedelijnsmedicijn voor de behandeling van patiënten met androgeen-refractair prostaatkanker hebben een goede respons op de therapie aangetoond.

Niet-farmacologische bijwerkingen van nilutamide zijn onder meer visuele stoornissen (langdurige aanpassing aan duisternis na fel licht - ongeveer 25% van de patiënten), interstitiële pneumonie (tot longfibrose) is mogelijk bij 1% van de patiënten, hepatotoxiciteit, misselijkheid en sensibilisatie voor alcohol.

De halfwaardetijd van nilutamide is 56 uur. Eliminatie vindt plaats via het cytochroom P450-systeem in de lever. De aanbevolen dosering van het geneesmiddel is 300 mg eenmaal daags gedurende 1 maand, gevolgd door een onderhoudsdosis van 150 mg eenmaal daags.

Flutamide is het eerste geneesmiddel uit de familie van "zuivere" antiandrogenen. Flutamide is een prodrug. De halfwaardetijd van de actieve metaboliet, 2-hydroxyflutamide, is 5-6 uur, wat een dosering van driemaal daags (250 mg driemaal daags) noodzakelijk maakt. 2-hydroxyflutamide wordt via de nieren uitgescheiden. In tegenstelling tot steroïde antiandrogenen zijn er geen bijwerkingen als gevolg van vochtretentie of trombo-embolische complicaties.

Het gebruik van flutamide als monotherapie heeft, vergeleken met orchidectomie en maximale androgeenblokkade, geen invloed op de overleving bij patiënten met gevorderde prostaatkanker.

Niet-farmacologische bijwerkingen - diarree, hepatotoxiciteit (zelden - fulminante vormen).

Bicalutamide is een niet-steroïde antiandrogeen met een lange halfwaardetijd (6 dagen). Bicalutamide wordt eenmaal daags voorgeschreven en wordt gekenmerkt door een hoge therapietrouw.

Bicalutamide heeft de hoogste activiteit en het beste veiligheidsprofiel van alle "zuivere" antiandrogenen. De farmacokinetiek van het geneesmiddel wordt niet beïnvloed door leeftijd of lichte tot matige nier- en leverinsufficiëntie.

Bij de meeste patiënten blijft de testosteronspiegel in het bloed ongewijzigd. Het gebruik van bicalutamide in een dosering van 150 mg bij patiënten met lokaal gevorderde en gemetastaseerde vormen van de ziekte is qua effectiviteit vergelijkbaar met chirurgische of medische castratie. Tegelijkertijd wordt het veel beter verdragen bij seksuele en fysieke activiteit. De incidentie van gynaecomastie (66,2%) en mastodynie (72,8%) is echter hoog in deze groep patiënten.

Bicalutamide wordt niet aanbevolen voor patiënten met een beperkte ziekte, omdat het gepaard gaat met een kortere levensverwachting.

Na toediening van geneesmiddelen die androgeendeprivatie veroorzaken, is het effect bij de meeste patiënten min of meer duidelijk. Aangezien het doelwit van hormonale behandeling androgeengevoelige prostaatcellen zijn, duidt een onvolledig of verdwenen effect op de aanwezigheid van een populatie androgeenrefractaire cellen. PSA als biologische marker heeft een zekere voorspellende waarde met betrekking tot de respons op hormonale behandeling. Bij patiënten met een PSA-daling van meer dan 80% na 1 maand hormonale therapie is de levensverwachting bijvoorbeeld significant hoger. Indicatoren zoals PSA-daling en testosteronspiegels vóór de behandeling hebben ook een voorspellende waarde.

De kans op transitie naar androgeenrefractair prostaatkanker binnen 24 maanden is 15 keer hoger bij patiënten bij wie de PSA-waarde tijdens hormonale behandeling geen onmeetbare waarden in het bloed heeft bereikt. Een verhoging van de Gleason-som met 1 punt verhoogt de kans op het ontwikkelen van androgeenrefractair prostaatkanker met 70%.

Bij het berekenen van de kans op ziekteprogressie moet rekening worden gehouden met de dynamiek van de PSA-groei vóór aanvang van de behandeling en de daling ervan tijdens de hormonale behandeling. Een snelle stijging van de PSA-groei vóór aanvang van de behandeling en een langzame daling ervan zijn prognostisch ongunstige factoren met betrekking tot de levensverwachting van patiënten.

Vrijwel alle patiënten, zonder uitzondering, die klinisch niet meer reageren op hormonale behandeling (transitie naar androgeen-refractaire prostaatkanker), moeten zich in een staat van androgeenblokkade bevinden, aangezien prostaatcellen, die ongevoelig blijven voor de afwezigheid van androgenen, er gevoelig voor zijn. Volgens sommige auteurs zijn voorspellers van de levensverwachting bij deze patiëntengroep de algemene somatische status, de activiteit van LDH en alkalische fosfatase in het bloedserum, het hemoglobinegehalte en de ernst van de respons op tweedelijnsbehandeling. Andere voorspellers zijn een daling van de PSA-waarde met 50% tijdens chemotherapie, de aan- of afwezigheid van ziekten van de inwendige organen en de initiële PSA-waarde.

Gecombineerde hormonale behandeling

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimale androgeenblokkade (perifere androgeenblokkade)

Het omvat het gelijktijdig gebruik van een 5-a-reductaseremmer en een niet-steroïde antiandrogeen medicijn. De voordelen van dit behandelregime zijn het handhaven van de kwaliteit van leven en seksuele functie op een acceptabel niveau.

Totdat de definitieve resultaten van klinische onderzoeken bekend zijn, wordt het gebruik van dit behandelregime afgeraden.

Maximale androgeenblokkade

Gezien het feit dat na chirurgische of medische castratie een bepaald laag niveau van door de bijnieren afgescheiden androgenen in het bloed gehandhaafd blijft, is het concept van maximale androgeenblokkade (een combinatie van castratie en anti-androgenen) interessant.

Het klinische voordeel van een dergelijk behandelregime is in de dagelijkse klinische praktijk echter twijfelachtig.

Uit systematische reviews en meta-analyses van recent afgeronde grootschalige onderzoeken is gebleken dat de 5-jaarsoverleving van patiënten die met maximale androgeenblokkade worden behandeld, minder dan 5% hoger ligt dan die van patiënten die met monotherapie (castratie) worden behandeld.

Het toepassen van maximale androgeenblokkade bij patiënten met gevorderde vormen van prostaatkanker gaat gepaard met een hoge frequentie en ernst van bijwerkingen en met een aanzienlijke stijging van de behandelingskosten.

Continue of intermitterende hormonale behandeling

Een tijdje na de start van de androgeendeprivatiebehandeling worden prostaatkankercellen androgeen-refractair: de afwezigheid van androgenen veroorzaakt niet langer apoptose bij bepaalde cellijnen.

Het concept van intermitterende hormoontherapie is gebaseerd op de aanname dat bij het staken van de hormoontherapie verdere tumorontwikkeling optreedt door differentiatie van de androgeengevoelige cellijn. Dit maakt het mogelijk om herhaaldelijk gebruik te maken van het fenomeen van androgeenontwenning. Hierdoor kan de overgang van prostaatkanker naar androgeenrefractair worden vertraagd.

Bovendien kan intermitterende hormonale behandeling de kwaliteit van leven van patiënten tussen behandelingscycli verbeteren en de behandelingskosten verlagen.

De gelijkwaardigheid van intermitterende en continue benaderingen bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker, evenals het terugvallen na radicale behandeling, is bevestigd door een aantal klinische studies.

In één onderzoek diende het PSA-nulpunt dat na 9 maanden introductie met hormonale behandeling werd bereikt als een onafhankelijke prognostische factor voor de overleving van de patiënt. Een daling van de PSA-waarden na de introductiebehandelingscyclus van minder dan 0,2 ng/ml, minder dan 4 ng/ml of meer dan 4 ng/ml kwam overeen met een mediane overleving van respectievelijk 75 maanden, 44 maanden en 13 maanden bij patiënten met gevorderde prostaatkanker.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Onmiddellijke of uitgestelde hormonale behandeling

Er is momenteel geen duidelijke mening over het tijdstip waarop met hormonale behandeling moet worden begonnen. Eerder voorgestelde behandelschema's suggereren de mogelijkheid om de behandeling zowel direct na het falen van radicale behandeling als na het optreden van klinische tekenen van metastasering te starten.

Deze situatie houdt verband met het feit dat het niet mogelijk is de resultaten van klinische onderzoeken te extrapoleren naar de dagelijkse praktijk.

Het beloop van prostaatkanker en het gebruik van hormonale behandeling worden gekenmerkt door een aantal feiten.

Ten eerste, zelfs bij mannen met een intacte hormoonhuishouding, ontwikkelt prostaatkanker zich over een lange periode. Studies tonen aan dat het na een recidief van prostaatkanker 8 jaar duurt voordat uitzaaiingen optreden. Vanaf het moment van uitzaaiingen tot het overlijden van de patiënt duurt het nog eens 5 jaar.

Ten tweede zal bij 20% van de mannen die een hormonale behandeling ondergaan voor prostaatkanker, de doodsoorzaak niet gerelateerd zijn aan deze ziekte, terwijl bij de overige mannen de doodsoorzaak de overgang van kanker naar een hormoonresistente vorm is. Een van de prospectieve gerandomiseerde studies toont aan dat 10 jaar na de start van de hormonale behandeling slechts 7% van de patiënten in leven was. De gemiddelde levensverwachting na de start van de hormonale therapie is 4,4 jaar; na 8 jaar is ongeveer 4,5% van de patiënten nog in leven.

Ten derde is hormonale behandeling niet ongevaarlijk. Ongeacht de bijwerkingen van de therapie verouderen mannen die een hormonale behandeling voor prostaatkanker ondergaan veel sneller, wat leidt tot vroegtijdig overlijden door leeftijdsgebonden oorzaken.

Daarom is een rationele benadering van het tijdstip waarop met hormonale behandeling wordt begonnen bij patiënten met prostaatkanker nodig.

Er bestaat momenteel een zeer duidelijke mening over hormonale behandeling bij patiënten met gelokaliseerd prostaatkanker. De levensverwachting van deze groep patiënten met hormonale therapie is aanzienlijk lager dan die met een uitgestelde behandelstrategie. Dit komt doordat het voorschrijven van hormonale therapie leidt tot snelle veroudering van patiënten met een al laag risico op overlijden aan prostaatkanker.

In een dergelijke situatie moet het voorschrijven van een hormonale behandeling uitgebreid met de patiënt worden besproken.

Prostaatkanker met uitzaaiingen naar regionale lymfeklieren

De resultaten van onmiddellijke en uitgestelde behandeling met hormonale geneesmiddelen bij patiënten met stadium pN1-3-ziekte (histologisch onderzoek na RP) werden beoordeeld door een groep onderzoekers van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en de European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer.

De eerste studie toonde aan dat na 7,1 jaar follow-up de mortaliteit hoger was in de groep met uitgestelde behandeling dan in de groep met onmiddellijke hormonale therapie. Een latere update van deze studie toonde aan dat de mediane overleving 13,9 jaar bedroeg in de groep met onmiddellijke behandeling versus 11,3 jaar in de groep met uitgestelde behandeling. Ondanks het hoge sterftecijfer voor niet-prostaatkanker (55% versus 11% in de groep met uitgestelde behandeling), had onmiddellijke hormonale therapie een duidelijk klinisch voordeel.

De eenduidige interpretatie en objectiviteit van de resultaten van deze studie zijn echter beperkt vanwege de kleine groep bestudeerde patiënten (100 mannen), het ontbreken van een berekening van de correlatie tussen levensverwachting en de mate van differentiatie van tumorcellen en het ontbreken van een groep patiënten die uitsluitend hormonale behandeling kreeg.

Uit een onderzoek van de European Organisation for Research and Treatment of Bladder Cancer Group (302 patiënten met stadium pN1-3.M0 zonder primaire behandeling van de primaire laesie) bleek dat de gemiddelde overlevingstijd van patiënten die direct na de diagnose een hormonale behandeling kregen, 7,8 jaar bedroeg, vergeleken met 6,2 jaar in de groep patiënten die de therapie later kregen.

Lokaal gevorderde en asymptomatische gemetastaseerde prostaatkanker

Een van de onderzoeken van de Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 patiënten), gestart in 1997 (de resultaten werden geëvalueerd in 2004), toonde aan dat voor patiënten in deze groep onmiddellijke toediening van hormonale therapie een positief effect heeft op zowel de kankerspecifieke overlevingsduur als de ernst van de symptomen die gepaard gaan met prostaatkanker. Gezien de langetermijnobservatie van patiënten veranderde de totale overlevingsduur echter niet significant afhankelijk van het tijdstip van aanvang van de hormonale therapie.

Conclusies

• Hormonale behandeling mag niet worden toegepast bij mannen met gelokaliseerde prostaatkanker, omdat het de algehele overleving niet verbetert en alleen de sterfte door andere oorzaken verhoogt.
• Bij patiënten met lokaal gevorderde, asymptomatische, gemetastaseerde en symptomatische, maar niet gestadieerde prostaatkanker resulteert het onmiddellijk toepassen van hormonale behandeling in een significante toename van de kankerspecifieke overleving zonder dat dit van invloed is op de algehele overleving.
• Bij patiënten met prostaatkanker stadium N+ na RP is de gemiddelde overlevingstijd bij directe hormonale behandeling significant langer; bij patiënten zonder primaire behandeling is de toename van de overlevingstijd niet significant.

Follow-up van patiënten met prostaatkanker die hormonale behandeling krijgen

• Patiënten worden 3 en 6 maanden na aanvang van de behandeling onderzocht. Het onderzoek bestaat minimaal uit het bepalen van de PSA-waarde, een rectaal toucher en een grondige evaluatie van de symptomen, gericht op het verkrijgen van bewijs voor de effectiviteit van de behandeling en de bijwerkingen ervan.
• De patiënt wordt individueel gevolgd, waarbij rekening wordt gehouden met symptomen, prognostische factoren en voorgeschreven behandeling.
• Patiënten met stadium M0 van de ziekte die goed op de behandeling reageren, worden elke 6 maanden onderzocht (symptoombeoordeling, rectaal toucher, PSA-bepaling).
• Patiënten met stadium M1 van de ziekte die goed op de behandeling reageren, worden elke 3-6 maanden beoordeeld (symptoombeoordeling, rectaal toucher, PSA-bepaling, volledig bloedbeeld, creatinine, alkalische fosfatase).
• In gevallen waarin er tekenen zijn van ziekteprogressie of waarin de respons op behandeling onvoldoende is, is een individuele benadering van de monitoring noodzakelijk.
• Het routinematig toepassen van instrumentele onderzoeksmethoden (echografie, MRI, CT, osteoscintigrafie) bij een stabiele patiënt wordt niet aanbevolen.

Complicaties van hormonale behandeling bij prostaatkanker

Bijwerkingen van hormonale behandeling bij patiënten met prostaatkanker zijn al lang bekend (Tabel 33-19). Sommige daarvan hebben een negatieve invloed op de kwaliteit van leven van patiënten, met name jongeren, terwijl andere het risico op gezondheidsproblemen die verband houden met leeftijdsgebonden veranderingen aanzienlijk kunnen verhogen.

Bijwerkingen van hormonale behandeling

Castratie
Bijwerkingen	Behandeling/preventie
Verminderd libido	Nee
Impotentie	Remmers van fosfodiësterase-5, intracaverneuze injecties, lokale negatieve druktherapie
Opvliegers (55-80% van de patiënten)	Cyproteron, clonidine, venlafaxine
Gynaecomastie, mastodynie (50% maximale androgeenblokkade, 10-20% castratie)	Profylactische radiotherapie, mammectomie, tamoxifen, aromataseremmers
Gewichtstoename	Lichaamsbeweging
Spierzwakte	Lichaamsbeweging
Bloedarmoede (ernstig bij 13% van de patiënten met maximale androgeenblokkade)	Erytropoëtinepreparaten
Osteopenie	Beweging, calcium- en vitamine D-supplementen, bisfosfonaat
Cognitieve stoornissen	Nee
Cardiovasculaire pathologie (myocardinfarct, hartfalen, beroerte, diepe veneuze trombose, longembolie)	Parenterale toediening, anticoagulantia
Antiandrogenen
Steroïden
Farmacologische bijwerkingen: verminderd libido, impotentie, zelden gynaecomastie
Niet-farmacologisch
Niet-steroïde
Farmacologische bijwerkingen: mastodynie (40-72%), opvliegers (9-13%), gynaecomastie (49-66%)	Profylactische radiotherapie, mammectomie, tamoxifen, aromataseremmers
Niet-farmacologisch

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporose

Het risico op botbreuken in de groep patiënten die een hormonale behandeling voor prostaatkanker krijgen, is aanzienlijk hoger dan in de algemene bevolking. Hormonale behandeling gedurende 5 jaar verhoogt het risico op fracturen met 1,5 keer, en gedurende 15 jaar met meer dan 2 keer.

De diagnose van osteoporose wordt gesteld door middel van röntgenabsorptiometrie, waarbij de botdichtheid van het dijbeen wordt bepaald. Deze meting wordt uitgevoerd bij alle mannen die een hormonale behandeling moeten ondergaan.

Regelmatige lichaamsbeweging, stoppen met roken en het nemen van calcium- en vitamine D-supplementen kunnen de mineraaldichtheid verhogen. Bisfosfonaten (bij voorkeur zoledroninezuur) dienen aan alle mannen met vastgestelde osteoporose te worden voorgeschreven om osteoporose te voorkomen.

Opvliegers

Opvliegers zijn een subjectief hittegevoel in het bovenlichaam en hoofd, dat objectief gepaard gaat met toegenomen zweten.

Vermoedelijk zijn de oorzaak van deze complicatie een verhoogde tonus van de adrenerge centra in de hypothalamus, pathologische afwijkingen in de concentratie van bèta-endorfinen en de invloed van peptiden geassocieerd met het calcitoninegen op de thermoregulerende centra van de hypothalamus.

Behandeling van opvliegers mag enkel uitgevoerd worden bij patiënten die intolerant zijn voor deze bijwerking van hormonale behandeling.

Cyproteron (begindosis 50 mg/dag, daarna getitreerd tot 300 mg/dag) vermindert de frequentie van opvliegers aanzienlijk dankzij de progestagene werking.

Het gebruik van oestrogenen (minimale dosis di-ethylstilbestrol of transdermaal estradiol) is het meest effectief (meer dan 90% effectief). Ernstige mastodynie en trombo-embolische complicaties als gevolg van oestrogeentoediening beperken echter meestal het gebruik ervan.

Antidepressiva (vooral selectieve serotonineheropnameremmers, venlafaxine) verminderen de frequentie van opvliegers met 50%.

Seksuele functie

Ongeveer 20% van de patiënten die een hormonale behandeling ondergaan, behoudt een zekere mate van seksuele functie. Het libido wordt meer negatief beïnvloed. Slechts ongeveer 5% van de patiënten behoudt een hoge mate van seksuele interesse.

Bij een bepaalde groep patiënten zijn orale fosfodiësterase type 5-remmers en intracaverneuze injecties met alprostadil effectief.

Gynaecomastie

Gynaecomastie wordt veroorzaakt door een teveel aan oestrogeen in het lichaam (oestrogeentherapie, perifere omzetting van androgenen in oestrogenen tijdens de behandeling met anti-androgene medicijnen); tot 66% van de patiënten die bicalutamide in een dosering van 150 mg gebruiken, constateert gynaecomastie, waarvan tot 72% pijn in de borstklieren meldt.

Om pijnlijke gynaecomastie te voorkomen of te elimineren, werd de mogelijkheid van radiotherapie (10 Gy) onderzocht. Deze therapie is echter niet effectief als gynaecomastie zich al heeft gemanifesteerd. Liposuctie en mastectomie worden ook gebruikt om deze complicatie te behandelen. Tamoxifen wordt gebruikt om de ernst van de mastodynie te verminderen.

Anemie

Normochrome, normocytaire anemie wordt vastgesteld bij 90% van de patiënten die een hormonale behandeling voor prostaatkanker ondergaan. In de regel wordt een daling van het hemoglobinegehalte van ongeveer 10% waargenomen. De hemoglobineconcentratie daalt bij de meeste mannen (87%) na 1 maand en keert na 24 maanden terug naar de uitgangswaarden dankzij compensatiemechanismen.

Voor de behandeling van bloedarmoede, ongeacht de oorzaak, worden recombinante erytropoëtinepreparaten gebruikt. Bloedarmoede is reversibel na het staken van de hormonale therapie binnen een jaar.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]