Gonadale dysgenese

Pathologie veroorzaakt door chromosomale afwijkingen, die gepaard gaat met een abnormale ontwikkeling van de geslachtsklieren in de embryonale periode, wordt gonadale dysgenesie genoemd. Deze aandoening ontstaat in de embryonale periode en kan gepaard gaan met bepaalde somatische aandoeningen.

Gonadale dysgenesie is een chromosomale afwijking waarbij één X-chromosoom of een fragment daarvan verloren gaat, wat leidt tot problemen met de geslachtsklieren. Een typische afwijking is de onjuiste vorming van testikels of eierstokken. [ 1 ]

Epidemiologie

Het meest voorkomende falen van de ovariumcapaciteit is gonadale dysgenesie, die kan worden waargenomen bij vrouwelijke patiënten met rudimentaire ovaria, met name bij patiënten met het syndroom van Turner. Deze pathologie wordt vastgesteld bij ongeveer 1-2 gevallen op de drieduizend geboren meisjes, en is geassocieerd met chromosoomgroep 45X. Het syndroom wordt vaak geassocieerd met mozaïektypen - bijvoorbeeld 45X/46XX of 45X/46XY - en met karyotypen met een abnormaal X-chromosoom (gedeeltelijke deling van één arm van Xdel[Xp-], Xdel[Xq-] of X-chromosoom).

Patiënten met een deletie van de korte arm van het X-chromosoom hebben een fenotypisch uiterlijk dat lijkt op het syndroom van Turner, maar zijn wel vruchtbaar. Deletie van de lange arm van het X-chromosoom gaat gepaard met een normale lichaamsbouw tegen een achtergrond van ovariële disfunctie.

Ongeveer 5% van de patiënten met het syndroom van Turner heeft monosomie X. De rest heeft mozaïekvormen. De aanwezigheid van het SRY-gen brengt een verhoogd risico op virilisme en gonadale neoplasmata met zich mee. Patiënten met het syndroom van Turner hebben vaak dysgerminomen en gonadoblastomen.

In meer dan de helft van de gevallen wordt de diagnose gonadale dysgenesie gesteld op 12-jarige leeftijd of later, en bij 20% van de patiënten na 16 jaar.

Gonadale dysgenesie wordt het vaakst vastgesteld bij mensen uit Oost- en West-Europese landen. De incidentie is veel lager in Afrika vanwege raciale, geografische en omgevingsdeterminatie.

Oorzaken gonadale dysgenese

De oorzaken van gonadale dysgenesie worden niet volledig begrepen. Dit probleem wordt nog steeds onderzocht door genetici en gynaecologen over de hele wereld. Volgens reeds bekende informatie kan de ziekte zich ontwikkelen via de volgende mechanismen:

• Een spontane genstoornis die ontstaat onder invloed van ongunstige externe of interne factoren.
• Genetische afwijking die het gevolg is van een defect bij één van de ouders.

Laten we bovenstaande redenen eens nader bekijken.

Het onderzoek naar genafwijkingen werd uitgevoerd met behulp van biomateriaal van de ouders, wat de volgende resultaten opleverde:

• Bijna 5% van de vrouwelijke individuen heeft mutaties in hun eicellen. In dergelijke situaties leidt bevruchting tot een genetisch bepaalde afwijking in de ontwikkeling van de geslachtsorganen van de toekomstige baby, wat in 98% van de gevallen voorkomt.
• Bij 7-8% van de mannen is er een neiging tot het ontwikkelen van genetische defecten. Het risico is hoger bij mannen met asthenozoöspermie of teratozoöspermie: bij 20% van deze patiënten is er sprake van een genetisch defect in de gameten, terwijl de vruchtbaarheid behouden blijft.

Dysgenesie van de geslachtsklieren, veroorzaakt door genetische afwijkingen, kan gepaard gaan met een verstandelijke beperking en in ernstige vorm voorkomen.

Ontwikkelingsstoornissen die door een ongeval of een oorzaak ontstaan, komen het vaakst voor en kunnen verband houden met de volgende factoren:

• Misbruik van roken tijdens de zwangerschap (de belangrijkste pathologische rol wordt gespeeld door koolmonoxide, stikstofoxide en nitrosaminen, die in ongeveer 13-14% van de gevallen leiden tot het ontstaan van aandoeningen bij het toekomstige kind);
• Gebruik van alcoholhoudende dranken tijdens de zwangerschap;
• Ongunstige omgevingsomstandigheden, blootstelling aan hoge doses ioniserende straling, wat leidt tot de vorming van vrije radicalen die chromosomale plaatsen beschadigen en de balans van het genetisch materiaal verstoren (dit gebeurt in 2-10% van de gevallen);
• Consumptie van voedingsmiddelen met nitraten, zowel organische als anorganische (fruit en groenten behandeld met nitraatmeststoffen om de opbrengst te verhogen);
• Langdurige en/of hevige stress gepaard gaande met een teveel aan corticosteroïden en catecholamines in de bloedbaan.

Het specifieke mechanisme van de negatieve impact van ongunstige factoren op de ontwikkeling van gonadale dysgenesie en andere embryonale pathologieën wordt niet volledig begrepen.

Risicofactoren

Risicofactoren zijn onder meer:

• Onbevredigende obstetrische voorgeschiedenis, langdurige toxicose en andere gezondheidsproblemen van de aanstaande moeder;
• Virale, microbiële en schimmelinfectieziekten tijdens de zwangerschap;
• Ernstige dronkenschap.

Deze factoren zijn vooral belangrijk tijdens het eerste trimester. Tijdens de ontwikkeling van de toekomstige baby is het risico op dysgenesie enigszins verminderd en verdwijnt het volledig na ongeveer 4-5 maanden zwangerschap. Het detecteren van de invloed van dergelijke factoren is de taak van de gynaecoloog. Het voorkomen van ongunstige complicaties dient te worden uitgevoerd in de planningsperiode van de conceptie, met de betrokkenheid van een geneticus.

Pathogenese

De ontwikkeling van de pathologie van gonadale dysgenesie begint in de embryogenese en de belangrijkste geslachtskenmerken zijn rond de 5-6e week van de zwangerschap volledig gevormd. Gedurende het gehele eerste trimester bestaat het risico op fenotypische afwijkingen bij de toekomstige baby.

Om de klieren goed te laten ontwikkelen, zijn twee chromosomen nodig: XX of XY, afhankelijk van de eierstok of teelbal. Dysgenesie wordt meestal vastgesteld met een afwijking op het X-chromosoom. De klierdifferentiatie stopt niet; er kunnen verschillende varianten van de ziekte ontstaan.

Bij gonadale dysgenesie zijn de geslachtsklieren volledig ontwikkeld, vaker vrouwelijk, wat een verschil is met de ware vorm van hermafroditisme. Volledige gonaden ontbreken in ongeveer 20% van de gevallen volledig, wat gepaard gaat met onvruchtbaarheid.

Ongeveer de helft van de patiënten heeft karyotype 45X, een kwart van de patiënten heeft mozaïcisme zonder structurele veranderingen (46XX/45X) en nog eens een kwart heeft structurele veranderingen op het X-chromosoom, zowel met als zonder mozaïcisme.

De 45X-variatie ontstaat door het verlies van een chromosoom tijdens de gametogenese bij de moeder of vader, of door een foutieve mitose tijdens de vroege deling van een bevruchte diploïde cel.

Een kleine lichaamslengte en andere somatische afwijkingen zijn het gevolg van verlies van genetisch materiaal op de korte arm van het X-chromosoom.

De vorming van gonadale massa's vindt plaats wanneer genetisch materiaal op de lange of korte arm van het X-chromosoom verloren gaat. Bij patiënten met mozaïcisme of X-chromosoomafwijkingen kunnen de fenotypische afwijkingen in ernst variëren.

De pathogenese van osteoporose die gepaard gaat met gonadale dysgenesie is nog niet volledig duidelijk. Vermoedelijk is de aandoening een direct gevolg van ontbrekend genetisch materiaal op het X-chromosoom, wat resulteert in de productie van een onregelmatige matrix door osteoblasten. Een vergelijkbare onderliggende oorzaak wordt bevestigd door het in kaart brengen van het X-chromosoom. Bijkomende factoren zijn hormonale stoornissen. De voor de puberteit benodigde oestrogeenspiegel wordt niet bereikt, de groei van de corticale botlaag wordt geremd en de structuur van het trabeculaire deel is verstoord. Bovendien is het systeem van groeihormoon - insulineachtige groeifactor - tijdens de puberteit bij patiënten niet geactiveerd.

Symptomen gonadale dysgenese

De symptomatologie van de ziekte verschilt per type gonadale dysgenesie.

De typische vorm wordt gekenmerkt door eigenschappen zoals:

• Kleine gestalte, in de overgrote meerderheid van de gevallen niet groter dan 1,55 m;
• Het ontbreken van een maandelijkse cyclus, het ontbreken van de puberteit als zodanig, het ontbreken van het voortplantingsvermogen;
• Het optreden van spontane maandelijkse bloedingen tegen de achtergrond van minimale ovariële reserve;
• Subtiele plaatsing van de oren;
• "Mongoolse oogleden."
• Ononderscheidbaarheid van kleuren (kleurenblindheid);
• Slechte nagelontwikkeling;
• Veranderingen in de aorta, vernauwing van de aorta.

Bij de zuivere variant van dysgenesie worden vaak geen duidelijke pathologische veranderingen gevonden, maar is er wel sprake van onderontwikkeling van het genitale en klierstelsel. Patiënten lopen een hoog risico op het ontwikkelen van neoplastische aandoeningen van de geslachtsorganen, met name dysgerminoom en gonadoblastoom, die ontstaan uit resterende celstructuren uit de embryonale periode. Dergelijke neoplastische processen zijn bijzonder agressief, moeilijk te behandelen en hebben radioresistentie, waardoor de kans op genezing klein is. Het eerste teken van complicaties is het viriele syndroom (mannelijke haaruitval, stemvervaging, enz.).

De gemengde vorm van gonadale dysgenesie uit zich in symptomen zoals:

• Groeiachterstand;
• Infantiele geslachtsdelen;
• Geen maandelijkse cyclus;
• Aandoeningen van het cardiovasculaire stelsel (vaak hartafwijkingen);
• Stoornissen in de borstkasconfiguratie (niet bij alle patiënten).

De gemengde variant is relatief zeldzaam en de symptomatologie is niet-specifiek. [ 2 ]

Eerste tekenen

Veel voorkomende klinische symptomen van gonadale dysgenesie zijn:

• Lymfoedeem van de voeten, handen, bovenlichaam, nekgebied bij pasgeboren baby's;
• Gebrek aan groei;
• Stevig gebouwd;
• Vergrote tonvormige borsten, wijd uit elkaar staande melkklieren (vaak met ingetrokken tepels);
• Late vorming van secundaire geslachtskenmerken en het begin van de menstruatiecyclus;
• Hypoplasie van de uitwendige geslachtsorganen met normale clitorale grootte;
• Duidelijke hypoplasie van de baarmoeder, verlenging en vernauwing van de vagina;
• Korte nek, lage haargroeigrens;
• Een karakteristiek gezichtstype ("ouderdom");
• Slechte ontwikkeling van de onderkaak, gebogen gehemelte, misvorming van het gebit;
• Hyperpigmentatie van de oogleden;
• Hangend bovenooglid, scheelzien, epicanthus;
• Duidelijke dwarse cervicale plooien;
• Musculoskeletale aandoeningen (kromming van de wervelkolom, osteoporose);
• Cardiovasculaire en urogenitale aandoeningen.

Stages

Seksuele differentiatie is een duidelijke volgorde van stadia en processen. Het chromosomale geslacht, dat bij de bevruchting wordt gevormd, bepaalt het geslacht van de geslachtsklieren, wat weer bepalend is voor de ontwikkeling van het fenotypische geslacht, op basis waarvan het mannelijke of vrouwelijke urogenitale systeem wordt gevormd. Mislukkingen in een van de stadia van de embryogenese leiden tot een stoornis in de seksuele differentiatie.

In de eerste fase vindt de chromosomale geslachtsvorming plaats. Daarna, tot ongeveer 40 dagen zwangerschap, ontwikkelen de embryo's zich volgens hetzelfde scenario met de vorming van ongedifferentieerde gonaden.

In het tweede stadium transformeren ongedifferentieerde gonaden tot eierstokken of testikels. Verdere fenotypische geslachtsontwikkeling leidt tot de vorming van het mannelijke en vrouwelijke urogenitale stelsel. De vorming van de inwendige geslachtsorganen vindt plaats vanuit de buizen van Müller en Wolff, die vroeg in de embryonale ontwikkeling dicht bij elkaar liggen. De uitwendige geslachtsorganen en urethra worden bij verschillende geslachten gevormd vanuit een gemeenschappelijk element: de urogenitale sinus, de genitale tuberkel, plooien en zwellingen.

De vorming van het mannelijke fenotype vindt plaats onder invloed van hormonen: stoffen die de buizen van Müller remmen en testosteron, een product van embryonale testikelsecretie. Bij afwezigheid van testikels ontwikkelt het fenotypische geslacht zich langs vrouwelijke lijnen.

Vormen

Er zijn vier typen gonadale dysgenesie bekend:

• Typische dysgenesie (syndroom van Shereshevsky-Turner) is een duidelijk defect, totale seksuele onderontwikkeling. Het baarmoederorgaan en de eileiders zijn onderontwikkeld. De geslachtsklieren lijken op dunne verbindingsdraden, wat wijst op een karyotype van 45X. De patiënten zijn niet langer dan 1,5 meter, er zijn afwijkingen in de vorming van het gebit, scheelzien en een "Mongoolse plooi". De lichaamsbouw is gedrongen, met een verkorte nek bedekt met huidplooien. Ondergewicht, oedeem van de ledematen, misvorming van de schedel en elleboog, afwijkingen in de configuratie van de oren en borst, asymmetrie en depressie van de tepels zijn kenmerkend. Hyperpigmentatie op het lichaam en uitstekende schouderbladen kunnen worden waargenomen. Vaak hebben patiënten aandoeningen van het cardiovasculaire, musculoskeletale en urinewegstelsel. Secundaire geslachtskenmerken zijn afwezig. Een afname of afwezigheid van geslachtschromatine wordt vastgesteld. Bij baby's wordt het 'oudemannengezicht' als een karakteristiek teken beschouwd.
• Milde dysgenesie wordt veroorzaakt door het 45X/46XX genetisch mozaïcisme. De omvang van het chromosomale defect bepaalt de intensiteit van de symptomatologie en de nabijheid ervan tot de manifestaties van het Shereshevsky-Turnersyndroom. De overheersing van de correcte chromosomale set ondersteunt het klinische beeld. Patiënten vertonen vaker een normale groei en de ontwikkeling van geslachtskenmerken is mogelijk tegen de achtergrond van een normale maandelijkse cyclus. De ontwikkeling van de genitaliën is echter onvolledig.
• Zuivere gonadale dysgenesie wordt veroorzaakt door karyotype 46XX of 46XY (complete dysgenesie, syndroom van Swyer) en wordt gekenmerkt door overheersing van vrouwelijke kenmerken met een eunuchoïde lichaamsbouw (brede borsten tegen een achtergrond van een vernauwd bekken). De groei is gemiddeld of zelfs hoog, er worden geen geslachtsverschillen vastgesteld, maar er is sprake van seksuele infantiliteit zonder duidelijke afwijkingen in de anatomie van de organen. De voortplantingsklieren vertonen zich als vezelachtige banen, met de aanwezigheid van voldoende kiemcellen. Het syndroom gaat vaak gepaard met een verhoogd risico op tumorvorming in de gonaden, waardoor de klieren worden verwijderd. De pathologie wordt pas vóór de puberteit duidelijk: de melkklieren zijn klein of hebben het uiterlijk van kleine zeehonden. Er wordt seksuele hypoplasie en weinig haaruitval opgemerkt. Er kan sprake zijn van een geringe afscheiding, zoals bij menstruatie.
• Gemengde dysgenesie is een typische manifestatie van hermafroditisme. Er is een karyotype 45X/46XY, dat zowel een mannelijk als een vrouwelijk fenotype vertegenwoordigt. Er is een defectieve verandering van gonosomen met multischaalvorming van een genetisch geslachtscelfenotype. Bij volledige afwezigheid of inactiviteit van Y- en X-chromosomen wordt de vorming van ongedifferentieerd weefsel van gonadale stoten waargenomen. Pathologische symptomatologie wordt direct na de geboorte van het kind vastgesteld. De uitwendige genitaliën zijn gemengd: tegen de achtergrond van een gehypertrofieerde clitoris zijn er vergrote schaamlippen van het scrotale type, en tijdens de puberteit overheersen mannelijke symptomen (verilnysyndroom), zoals gezichtsbeharing en een verharde stem. De borstklieren zijn onderontwikkeld, er is hypoplasie van de baarmoeder en eileiders. De pathologie kan lijken op typische dysgenesie, maar defecten in inwendige organen worden zelden waargenomen.

Een dergelijke grote verscheidenheid aan vormen van dysgenesie is te wijten aan de negatieve invloed van bepaalde factoren tijdens de vorming van genetische fenotypische structuren die de seksuele identiteit of ontwikkeling van de kliergroep van het geslachtsstelsel bepalen. Defecte gonadale weefsels sterven af en transformeren in bindweefselelementen die niet in staat zijn mannelijke geslachtscellen te produceren en zich te ontwikkelen. [ 3 ]

Complicaties en gevolgen

Skeletgroeistoornissen worden waargenomen bij meer dan 95% van de gevallen van gonadale dysgenesie. De groeivertraging begint in de baarmoeder, maar wordt het meest merkbaar na de leeftijd van 10-12 jaar.

Kenmerkend is de afwezigheid van puberale ontwikkeling, hoewel soms een gedeeltelijke puberteit wordt opgemerkt in gevallen van mozaïekkaryotypevariatie en in geïsoleerde gevallen bestaat de mogelijkheid van een onafhankelijke zwangerschap.

Lymfoedeem van de extremiteiten, dat direct bij pasgeboren baby's optreedt, verdwijnt binnen enkele dagen of maanden. Maar zelfs op oudere leeftijd kan de zwelling bij bepaalde belasting (hardlopen, onderkoeling) terugkeren. Dit komt door een slechte ontwikkeling van het lymfestelsel. In ernstige gevallen kan de hulp van een chirurg nodig zijn: patiënten ondergaan een angioplastiek.

Bij 30% van de patiënten met gonadale dysgenesie worden hartafwijkingen (meestal linkszijdig) vastgesteld als gevolg van een onjuiste aanleg van het lymfestelsel. De meest voorkomende pathologieën zijn aortacoarctatie, bicuspide aortaklep en worteldilatatie. Bij tijdige diagnose wordt vaak een operatie voorgeschreven om ernstige complicaties te voorkomen. In relatief milde gevallen wordt hartdisfunctie opgemerkt: verhoogde bloeddruk, mitralisklepprolaps.

Gehoorverlies wordt vaak waargenomen in de gehoororganen. Neurosensorisch of geleidingsgehoorverlies ontwikkelt zich vaak in de kindertijd en bij volwassenen ouder dan 35 jaar. Gehoorproblemen in de kindertijd leiden vaak tot een slechte psychomotorische ontwikkeling: spraakvaardigheden en intelligentie worden aangetast.

Nierschade wordt opgemerkt bij ongeveer de helft van de patiënten met gonadale dysgenesie. Onregelmatige vorm van organen, hun fusie, hypoplasie, atypische lokalisatie - al deze defecten kunnen na verloop van tijd leiden tot hoge bloeddruk en bijdragen aan infectieuze urineweginfecties.

Een ander belangrijk gevolg van gonadale dysgenesie zijn psychologische en gedragsstoornissen die worden veroorzaakt door externe en andere kenmerken van de patiënt. Vaak is een zieke persoon al op jonge leeftijd geïsoleerd van leeftijdsgenoten, waardoor hij/zij problemen ervaart met socialisatie. [ 4 ]

Implicaties voor patiënten met XX-dysgenesie van de gonaden:

• Door een verstoorde oestrogeenproductie ontwikkelen de borstklieren zich niet, functioneert de baarmoeder niet en is er vóór de oestrogeenbehandeling geen maandelijkse cyclus;
• Er wordt geen progesteron aangemaakt en de maandelijkse cyclus is onstabiel totdat er een progestageenbehandeling wordt gegeven;
• Omdat de geslachtsklieren geen eicellen kunnen produceren, kan een vrouw niet op eigen houtje zwanger worden.

Diagnostics gonadale dysgenese

Diagnostische maatregelen worden uitgevoerd door een gynaecoloog in samenwerking met een medisch geneticus: het diagnostisch proces is meestal niet erg moeilijk. Specialisten beoordelen visueel de ontwikkeling van het bewegingsapparaat, de uitwendige geslachtsorganen en het klierstelsel, en voeren daarnaast genetische tests uit. Echografie van de bekkenorganen en nieren wordt uitgevoerd, en de hartfunctie wordt beoordeeld met behulp van elektrocardiografie. Laparoscopisch onderzoek van de geslachtsklieren, biopsie, meting van het chromatinegehalte en de kwaliteit van de hormonale achtergrond.

In de vroege kindertijd wordt gonadale dysgenesie herkend aan de aanwezigheid van lymfoedeem van handen en voeten, cervicale plooien, een lage haarlijn, overmatige occipitale huidplooien, schildklierborsten met wijd uit elkaar staande tepels en ondergewicht bij de geboorte. Daarnaast hebben patiënten een typisch gevormd gezicht met een verkleinde kaak, epicanthus, te kleine of onregelmatig gevormde oren, hangende oogleden en de zogenaamde "vismond". Eén op de twee patiënten heeft verkorting van de IV-middenhandsbeentjes en één op de 4-5 patiënten heeft een aortacoarctatie.

Geassocieerde aandoeningen zijn onder meer nierafwijkingen, hyperpigmentatie, nagelhypoplasie, gehoorverlies, auto-immuunziekten en hypothyreoïdie.

Tot een paar jaar geleden werden geslachtschromatinetesten uitgevoerd om X-chromosoomdisruptie vast te stellen. Dit zijn specifieke Bara-cellen, die ontstaan door inactivatie van een van de X-chromosomen. Patiënten met chromosoomset 45X werden doorverwezen naar de chromatine-negatieve serie. Slechts de helft van de patiënten met gonadale dysgenesie (personen met karyotype 45X, uitgesproken mozaïcisme en structurele afwijkingen) kan echter naar dezelfde serie worden doorverwezen. Voor diagnostische nauwkeurigheid moet een dergelijke analyse daarom noodzakelijkerwijs worden aangevuld met karyotypering.

De serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH), die in de vroege kindertijd verhoogd is, daalt vervolgens tot normale waarden en stijgt na 9 jaar tot waarden die kenmerkend zijn voor castraten. Tegelijkertijd stijgen de serumspiegels van luteïniserend hormoon (LUH) en dalen de oestradiolspiegels. Bij ongeveer 2% van de patiënten met 45X variatie en 12% van de patiënten met mozaïcisme hebben de eierstokken voldoende follikels om periodiek menstrueel bloedverlies te produceren. Patiënten raken soms zwanger, ondanks minimale afwijkingen, hoewel hun reproductieve periode meestal kort is.

Instrumentele diagnostiek bestaat meestal uit radiografie, echografie en elektrocardiografie.

Veranderingen aan de zijkant van de wervelkolom kunnen radiografisch worden gecontroleerd:

• Een te kleine eerste halswervel;
• Afwijkingen aan het wervellichaam;
• Scoliose.

Sommige patiënten met gonadale dysgenesie hebben ook aangeboren heupdysplasie. In sommige gevallen zijn er afwijkingen in de tandgroei die de hulp van een orthodontist vereisen.

Er is veel informatie beschikbaar over het ontstaan van osteopenie of osteoporose bij mensen met gonadale dysgenesie. Patiënten hebben een verhoogde kans op botbreuken, met name in de pols, wervelkolom en femurhals. Veranderingen in het botapparaat treden op in de vroege kindertijd: meestal is de corticale laag aangetast, tegen de achtergrond van trage intraossale stofwisselingsprocessen. Op volwassen leeftijd neemt de intraossale stofwisseling aanzienlijk toe.

Differentiële diagnose

Er moet een onderscheid worden gemaakt tussen typische gonadale dysgenesie:

• Van een gemengde variant van de pathologie, waarbij zich aan de ene kant een teelbal bevindt en aan de andere kant een gonadale massa;
• Van de zuivere variant van dysgenesie, waarbij aan beide kanten gonadale banen worden gevonden tegen de achtergrond van een normaal karyotype, adequate groei en primaire amenorroe;
• Van het Noonan-syndroom, een autosomaal dominante pathologie met huidplooien in de nek, een kleine lichaamslengte, aangeboren hartafwijkingen, valguskromming van de onderarmen en andere aangeboren afwijkingen tegen een achtergrond van normale gonaden en een normaal karyotype.

De diagnose wordt direct na de geboorte gesteld, of in de puberteit, wanneer amenorroe wordt vastgesteld tegen een achtergrond van aangeboren ontwikkelingsafwijkingen.

Het Noonan-syndroom is een pathologie met fenotypische kenmerken van gonadale dysgenesie en normale chromosomale typering. Het syndroom wordt overgeërfd via een autosomaal dominant patroon of ontstaat door de expressie van een afwijkend gen op de lange arm van het twaalfde chromosoom.

De kenmerken van de differentiatie en diagnose van zuivere gonadale dysgenesie en het Noonan-syndroom worden samengevat in de volgende tabel:

Symptoom	Gonadale dysgenesie	Noonan-syndroom
Verschijning	Typisch voor gonadale dysgenese.	Herinnert aan het optreden bij gonadale dysgenesie
Hartafwijkingen	Overwegend linkszijdige hartafwijkingen, aortaklepstenose	Rechtszijdige hartafwijkingen, pulmonalisslagaderstenose
Intellectuele ontwikkeling	Vaker normaal	Bij bijna één op de twee patiënten verstoord
Geboortelengte	Onder normaal	Norma
Eindgroei	Onder normaal	Beneden normaal bij één op de twee patiënten
Geslachtsklieren	Gonadale dysgenesie	Norma
Geslacht	Vrouwelijk	Mannelijk en vrouwelijk
Karyotype	Er is een verandering geweest	Norma

Behandeling gonadale dysgenese

Begin in de verwachte puberteit met substitutietherapie met oestrogeen, wat nodig is om de ontwikkeling van de borstklieren en de uitwendige en inwendige geslachtsorganen te stimuleren. Tijdens het eerste jaar van estradiolgebruik verdubbelt de ontwikkeling van het bewegingsapparaat ongeveer, maar de groei bereikt in de meeste gevallen niet de absolute norm.

Gonadale neoplasmata komen weinig voor bij patiënten met 45X variatie, in tegenstelling tot patiënten met Y-chromosoommozaïcisme. Daarom wordt verwijdering van gonadale massa's aanbevolen bij alle gevallen van viriel syndroom.

Belangrijkste behandelingsdoelstellingen:

• Toename van de groeiprestaties;
• Installatie van regelmatige menstruatie, de vorming van secundaire geslachtskenmerken;
• Behandeling van gelijktijdig optredende pathologieën, correctie van ontwikkelingsstoornissen;
• Preventie van aandoeningen van het botstelsel (met name osteoporose).

Momenteel wordt recombinant groeihormoon, verkregen met behulp van rDNA-technologie, gebruikt om de groei te normaliseren. In ons land worden vaak medicijnen zoals Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen en Rastan gebruikt. Het moderne therapieschema voor groeicorrectie is als volgt: dagelijks 's avonds subcutaan injecteren van het medicijn in een dosering van 0,05 mg per kilogram per dag. De behandeling is voltooid wanneer de botleeftijd van de patiënt 15 jaar is, tegen een achtergrond van een groeiachterstand van maximaal 2 cm per jaar. Langdurige groeistimulerende behandeling tijdens de puberteit leidt tot een verbeterde uiteindelijke groei. De therapie wordt gecontroleerd door een kinderendocrinoloog, met herhaalde controles om de zes maanden.

Oestrogeenvervangingstherapie wordt voorgeschreven om een adequate seksuele ontwikkeling zoveel mogelijk na te bootsen. Normaal gesproken begint de ontwikkeling van de melkklieren rond de leeftijd van 10 jaar, waarna de eerste maandelijkse respons optreedt. Voordat oestrogeentherapie wordt voorgeschreven, worden de gonadotrope hormonen geëvalueerd om spontane puberteit te voorkomen. Bij verhoogde gonadotropinen wordt oestrogeentherapie gestart.

Bij normale waarden van LH en FSH wordt een echo van de baarmoeder en aanhangsels gemaakt. De behandeling wordt uitgevoerd met inachtneming van het dosisafhankelijke effect van oestrogeen op de skeletrijping: lage doses stimuleren de skeletgroei en hoge doses remmen deze. Gebleken is dat vervangend gebruik van oestradiol vanaf de leeftijd van 12 jaar geen nadelig effect heeft op de uiteindelijke groei van patiënten met groeihormoonbehandeling. Het gebruik van orale preparaten en transdermale middelen (pleisters, gels, enz.) is toegestaan. De aanvangsdosis kan een tiende of een achtste van de hoeveelheid oestradiol voor volwassenen bedragen, met een verdere verhoging gedurende 24 maanden.

Na twee jaar overschakelen op doseringen die voor meisjes gelijk zijn: 2 mg/dag estradiol, 0,1 mg transdermaal, 2,5 mg/maand estradioldipropionaat in de vorm van v/m injecties. Progesteron wordt 2 jaar na de start van de oestrogeeninname, vóór het begin van de menstruatie, toegediend.

Het gebruik van synthetische anticonceptiemiddelen is ongewenst.

Op volwassen leeftijd wordt de adequate ovariële functie nagebootst door het voorschrijven van vervangende oestrogene en progesteronpreparaten. Het gebruik van geconjugeerde of natuurlijke oestrogenen wordt aanbevolen:

• Premarin in een dosering van 0,625-1,25 mg per dag;
• Oestrofeen in een dosering van 2 mg per dag.

Progesteronbevattende medicijnen worden gebruikt als aanvulling, vanaf dag 15 tot 25 van de cyclische behandeling:

• Medroxyprogesteronacetaat 5 tot 10 mg per dag;
• Norethindron 1-2 mg per dag.

Het is toegestaan om gecombineerde middelen voor te schrijven, die natuurlijke oestrogenen en gestagenen bevatten (Divina, Cycloprogynova), volgens het cyclische schema.

Het gebruik van synthetische oestrogeenbevattende geneesmiddelen of anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten, wordt afgeraden. Stop met oestrogenen en progestagenen op de leeftijd waarop de menopauze normaal is (vanaf 50 jaar), of blijf alleen oestrogenen gebruiken om osteoporose te voorkomen. Calcium (1000-1200 mg per dag) wordt voor hetzelfde doel profylactisch ingenomen.

Hormoonvervangingstherapie bij gonadale dysgenesie gaat vaak gepaard met ongewenste bijwerkingen, zoals:

• Pijn in de borststreek;
• Misselijkheid, verhoogde eetlust, buikpijn;
• Veranderingen in de hoeveelheid baarmoederhalsslijm;
• Een gevoel van vermoeidheid, algemene zwakte;
• Spierkrampen in de ledematen;
• Gewichtstoename, oedeem;
• Verhoogd risico op trombose.

Ondanks de mogelijke bijwerkingen is het gebruik van vervangende medicijnen bij gonadale dysgenesie echter een therapeutische noodzaak die door internationale medische experts wordt onderschreven. [ 5 ]

Fysiotherapiebehandeling

Fysiotherapie is niet de definitieve behandeling voor gonadale dysgenesie. Deze aanvullende behandeling verbetert echter wel het welzijn van patiënten en verhoogt de effectiviteit van andere behandelingen.

• Acupunctuurpunten nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aerotherapie - het nemen van luchtbaden met een luchttemperatuur van ten minste 18°C.
• Hydrotherapie (overgieten, massages, regendouches, coniferenbaden, contrastbaden, saliebaden).
• Balneotherapie (koolstofdioxide-, parel-, zuurstof-, radon- en joodbromidebaden).
• Endonasale elektroforese van magnesium, lithium, broom.

Magnetotherapie op de kraagzone wordt voorgeschreven om de bloedcirculatie te versnellen, de druk in de bloedvaten te normaliseren en de werking van het hypofyse-hypothalamusstelsel te verbeteren. De procedures worden dagelijks herhaald gedurende 12-15 dagen.

Daarnaast worden fysiotherapie en massage voorgeschreven om de trofie en zenuwgeleiding te verbeteren en het bewegingsapparaat te versterken. Algemene massage, kneden van ledematen en groeizones, en massage van de nek- en rugspieren worden toegepast.

Kruidenbehandeling

Fyto-oestrogenen zijn natuurlijke stoffen in diverse kruiden met oestrogene eigenschappen. De belangrijkste bronnen van dergelijke natuurlijke oestrogenen zijn soja en sojaproducten. Fyto-oestrogenen lijken qua structuur op oestradiol en binden zich aan oestrogeenreceptoren.

Een andere groep stoffen die nuttig zijn bij gonadale dysgenesie zijn fytohormonen. Dit zijn bestanddelen van medicinale planten die geen oestrogene werking hebben, maar wel een gunstig effect hebben op de kwaliteit van de maandelijkse cyclus. Fytohormonen zijn aanwezig in kruiden zoals cimicifuga, malbrosia, raconticine, enzovoort. Er bestaan een aantal farmaceutische preparaten waarvan de samenstelling uitsluitend uit plantaardige bestanddelen bestaat:

• Climadinon (bevat 20 mg cimicifuga-extract, 1 tablet tweemaal daags innemen);
• Remens (vertegenwoordigd door vijf plantencomponenten, tweemaal daags 30 druppels ingenomen);
• Mastodinon (vertegenwoordigd door extracten van tsimitsifuga, stengelbladbasilistnikovidnyi, alpenviooltje, groudannik bitter, casatnik variegated, tijgerlelie en wordt tweemaal daags ingenomen met 30 druppels).

Onder de volksremedies zijn de volgende bijzonder populair:

• Een infusie van witte maretak wordt bereid uit 2 theelepels gemalen grondstof en 250 ml kokend water. Laat het 24 uur trekken onder een deksel. Neem het verkregen middel gedurende de dag, verdeeld over drie porties, na de maaltijd.
• Tinctuur van herderstasje wordt bereid uit een verhouding van 1 deel van de plant op 10 delen wodka. Het middel wordt 14 dagen lang gebruikt, waarbij 35 druppels driemaal daags worden ingenomen.
• Een infusie van Aralia Manchurian wordt bereid uit 1 theelepel gemalen plantaardig materiaal en 1 liter kokend water. Laat de infusie tien minuten trekken, neem 1 eetlepel. Maximaal vijf keer per dag.

Chirurgische behandeling

Laparoscopie wordt uitgevoerd om de gonaden te visualiseren en te bepalen of gonadectomie noodzakelijk is.

Gonadectomie wordt uitgevoerd als er onrijp weefsel in de gonaden wordt aangetroffen. Indien er rijp ovariumweefsel in de lobulaire ovotesticulaire gonade aanwezig is, wordt separatie met behoud van de ovariële component uitgevoerd. De technische kant van de chirurgische ingreep wordt bepaald door de structuur van de gonade. Indien nodig wordt een feminiserende plastiek uitgevoerd.

Chirurgen hoeven echter niet altijd te kiezen voor een gedeeltelijke resectie van de ovotestis op basis van intraoperatieve histologische diagnose, behoud van de geslachtsspecifieke klieren en verwijdering van ongedifferentieerde delen van de gonaden. Gonadectomie wordt veel vaker toegepast vanwege het verhoogde risico op maligniteit van de ovotesticulaire gonaden. Volgens statistieken worden maligne processen in de vorm van dysgerminomen, seminomen en gonadoblastomen bij bijna 3% van de patiënten gediagnosticeerd.

Het voorkomen

Omdat de onderliggende oorzaken van gonadale dysgenesie nog niet volledig zijn opgehelderd, hebben experts nog geen duidelijk plan ontwikkeld voor de preventie van de ziekte. Specifieke preventie bestaat tot op heden niet. Artsen adviseren de volgende algemene regels in acht te nemen:

• Aanstaande ouders moeten zich onthouden van alcoholgebruik, roken en vooral van drugsgebruik.
• Een aanstaande moeder moet goed op haar voeding letten. Het is belangrijk om de voorkeur te geven aan natuurlijke, verse en voedzame voeding, zonder chemische toevoegingen. Het is het beste als het menu wordt aangepast door een gespecialiseerde voedingsdeskundige.
• Het is noodzakelijk om voldoende tijd te besteden aan fysieke activiteit (1-2 uur per dag, waarbij alle spiergroepen betrokken worden).
• Tijdens de zwangerschap is het belangrijk dat vrouwen contact met chemicaliën en straling vermijden. Als de beroepsactiviteit gepaard gaat met risicofactoren, is het noodzakelijk om van baan te veranderen, zelfs vóór de zwangerschapsplanning.
• Een zwangere vrouw moet virale, microbiële en schimmelinfecties vermijden.
• Stressvolle en psycho-emotionele situaties moeten indien mogelijk worden vermeden.
• Zelfs in de planningsfase van een zwangerschap is het verstandig om een geneticus te raadplegen om de kans op afwijkingen bij de foetus te beoordelen.

Prognose

Een tijdige diagnose, een volledig onderzoekstraject met aansluitend medisch toezicht, een uitgebreide behandeling met alle beschikbare en aanbevolen medicijnen zorgen ervoor dat patiënten met gonadale dysgenesie een vrijwel volledig en actief leven kunnen leiden, zonder enige huiselijke, psychologische en sociale problemen.

De algehele levensprognose wordt als bevredigend beschouwd als de patiënt geen ernstige cardiovasculaire misvormingen heeft.

De groei van patiënten, zelfs met groeihormoonbehandeling, is vaak korter dan het bevolkingsgemiddelde. De levensverwachting kan ook korter zijn, maar met regelmatige medische begeleiding en preventieve maatregelen kan de levensverwachting aanzienlijk toenemen.

De kwaliteit van de voorspelling wordt rechtstreeks beïnvloed door:

• Tijdstip van aanvang van de behandeling;
• Toereikendheid van de dosering van hormoonvervangingstherapie;
• De juiste keuze van medicijnen;
• De naleving van de aanbevelingen van artsen door patiënten.

Met vroege revalidatie kan een patiënt met gonadale dysgenesie een normaal gevormde baarmoeder, borstklieren en menstruatie hebben. Natuurlijke, onafhankelijke zwangerschap is zeldzaam: kunstmatige voortplantingstechnieken worden aanbevolen.

Gebruikte literatuur

Reproductieve endocrinologie. Een gids voor artsen. AV Dreval, 2014

Baseline en klinische endocrinologie. Boek 2 - David Gardner, Dolores Schobeck