Het syndroom van Gilles de la Tourette: behandeling

Allereerst moet de arts beslissen of de behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette voor een bepaalde ernst van de symptomen geïndiceerd is. Tests van geneesmiddelen met het syndroom van Tourette worden gecompliceerd door een golfachtige koers met exacerbaties en remissies die niet noodzakelijkerwijs optreden onder invloed van medicijnen. Voor kortetermijnfluctuaties in de ernst van de symptomen, is het niet nodig om onmiddellijk te reageren op de behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette. Het algemene doel van de behandeling is om de symptomen gedeeltelijk te verlichten: volledige onderdrukking van het geneesmiddel door tics is onwaarschijnlijk en wordt geassocieerd met het optreden van bijwerkingen.

Er zijn speciale educatieve programma's nodig voor de patiënt, zijn familie en schoolpersoneel, die bijdragen tot een beter begrip van de kenmerken van de ziekte en de ontwikkeling van tolerantie voor symptomen. Comorbide aandoeningen kunnen de hoofdoorzaak zijn van ongemak en verminderde sociale aanpassing. Een adequate behandeling van comorbide DVG, OCD, angst en depressie vermindert soms de ernst van tics, waarschijnlijk door de psychologische toestand van de patiënt te verbeteren en de stress te verlichten.

Neuroleptica en andere antidopaminerge middelen

Al bijna drie decennia zijn dopamine-D2-receptorantagonisten, zoals haloperidol en pimozide, de belangrijkste behandeling voor het syndroom van Gilles de la Tourette. Ongeveer bij 70% van de patiënten leidden deze geneesmiddelen aanvankelijk tot klinisch significante onderdrukking van tics. Uit langdurige waarnemingen blijkt echter dat slechts een minderheid van hen een aanhoudende verbetering heeft. Jarenlang was haloperidol het favoriete medicijn voor het syndroom van Gilles de la Tourette - deels omdat het een medicijn was dat succesvol was in het syndroom van Gilles de la Tourette, en ook omdat het als veiliger werd beschouwd dan pimozide.

Behandeling van het Tourette-syndroom wordt ook uitgevoerd door andere effectieve antidopaminerge middelen, waaronder flufenazine en sulpiride, risperidon en tetrabenazine. Met het gebruik van fluphenazine - een antipsychotische fenothiazine-reeks - zijn bemoedigende resultaten verkregen in open-labelonderzoeken. Er was ook melding gemaakt van werkzaamheid bij teken van sultriride, een selectieve antagonist van dopamine D2-receptoren, die een structurele gelijkenis vertoont met metoclopramide. Echter, met het gebruik van het geneesmiddel kunnen bijwerkingen geassocieerd met een toename van prolactineproductie een aanzienlijk probleem worden. Dubbelzinnige resultaten werden verkregen bij de behandeling van kinderen en adolescenten met het Tourette-syndroom tiaprid, bijna in de structuur van sulpiride. Tetrabenazine, dat de presynaptische reserves van monoaminen afvoert, is bij een open onderzoek redelijk effectief geweest in het syndroom van Gilles de la Tourette. Toen ze werden aangebracht, werden echter significante bijwerkingen opgemerkt: Parkinsonisme in 28,5% van de gevallen en depressie in 15% van de gevallen.

Onlangs is een nieuwe generatie neuroleptica geïntroduceerd in de praktijk van de behandeling van psychische aandoeningen. Deze groep omvat clozapine, risperidon, olanzapine, quetiapine, ziprasidon. Behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette met clozapine bleek ineffectief, maar met risperidon in verschillende open onderzoeken werden bemoedigende resultaten verkregen. De affiniteit van risperidon voor dopamine D2-receptoren is ongeveer 50 keer hoger dan die van clozapine. De frequentie van extrapiramidale bijwerkingen en tardieve dyskinesie met risperidon is lager dan bij normale antipsychotica. Er is echter geen vergelijkend onderzoek naar de werkzaamheid van risperidon en andere antipsychotica uitgevoerd. Op dit moment is het belangrijkste voordeel van risperidon de betere verdraagbaarheid en grotere veiligheid.

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek werd de werkzaamheid aangetoond voor het syndroom van Tourette van olanzapine, ipiprasidon. Tot op heden zijn er geen quetiapine-werkzaamheidsstudies uitgevoerd bij het syndroom van Gilles de la Tourette, hoewel sommige artsen hebben gemeld dat ze succesvol zijn gebruikt. In het algemeen blijft de rol van deze atypische antipsychotica bij de behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette echter onduidelijk.

Werkingsmechanisme

Hoewel antipsychotica hebben complexe effecten op de vele soorten receptoren die verband houden met verschillende neurotransmitter systemen, hun belangrijkste werkingsmechanisme met het syndroom van Gilles de la Tourette, waarschijnlijk als gevolg van de blokkade van dopamine D2-peuerrropostrong in de hersenen. Dit vermogen is kenmerkend voor alle neuroleptica, overweldigende tics. Pimozide en flufenazine blokkeren bovendien calciumkanalen - dit kan de oorzaak zijn van ECG-veranderingen die worden waargenomen bij de behandeling met deze geneesmiddelen. Risperidon heeft een tweevoudige lagere affiniteit voor dopamine D2-receptoren, maar 500 keer meer blokkeert het de serotonine 5-HT2-receptoren dan haloperidol. Tetrabenazin vermindert de toevoer van dopamine in presynaptische vesicles.

Bijwerkingen

Bijwerkingen beperken vaak het therapeutisch potentieel van neuroleptica en zijn de oorzaak van lage therapietrouw van de patiënt en stopzetting van de behandeling. Dergelijke bijwerkingen zoals vermoeidheid, intellectuele saaiheid, geheugenverlies kunnen de oorzaak zijn van slechte prestaties en een afname van de schoolprestaties. Gewichtstoename vergroot de ontevredenheid van de patiënt over zijn uiterlijk (naast de problemen die de ziekte zelf veroorzaakt). Een recent rapport van een overtreding van de leverfunctie bij jonge mannen die risperidon innamen en zich ontwikkelden na het optreden van overgewicht. Bij echoscopisch onderzoek werden tekenen van infiltratie van leververvetting gevonden. Extrapiramidale bijwerkingen lijken te zijn geassocieerd met de blokkade van dopamine D2-receptoren in de caudate nucleus en de zwarte substantie en omvatten acathia, parkinsonisme en spierdystonie. In studies bij volwassen patiënten waren extrapiramidale bijwerkingen relatief zeldzaam, terwijl kinderen een verhoogd risico op dystopie vertoonden. Prolactinesecretie is onder de tonische dopaminerge controle van het dopaminerge systeem en wordt versterkt door de ontvangst van dopamine-receptorblokkers. Een verhoogde hoeveelheid prolactine is de oorzaak van zwelling van de borstklieren, galactorrhea, amenorroe, seksuele disfunctie. Het niveau van prolactine kan een nuttige richtlijn zijn voor de behandeling met pimozide: het stelt u in staat om de dosis van het geneesmiddel tijdig te beperken en extrapiramidale bijwerkingen te voorkomen. Wanneer antipsychotica langer dan 1 jaar worden gebruikt, ontwikkelt 10-20% van de patiënten late disneaemie. Haar risico is groter bij kinderen, oudere vrouwen, Afro-Amerikanen, patiënten met affectieve stoornissen. Late diskineia kan moeilijk te herkennen zijn tegen een achtergrond van tics. De gevallen van ontwikkeling van schoolfobie bij kinderen na het begin van neuroleptische therapie worden beschreven. Een veel voorkomende bijwerking van neuroleptica is dysforie, maar echte depressie is een significant probleem alleen met tetrabenazine. Bij het nemen van pimozide werden veranderingen in het ECG (verlenging van het QTc-interval) opgemerkt. Dit leidde experts tot het aanbevelen van regelmatige ECG-bewaking en het beperken van de dagelijkse dosis van het geneesmiddel, die niet meer dan 10 mg mag zijn. Bovendien neemt het risico op epileptische aanvallen toe bij inname van pimozide in een dosis van meer dan 20 mg / dag.

Contra

Neuroleptica zijn gecontraïndiceerd bij de ziekte van Parkinson, CZS-depressie en overgevoeligheid voor geneesmiddelen. Gebruik antipsychotica tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen - in deze omstandigheden kunnen geneesmiddelen alleen bij zeer zware tics worden gebruikt, wanneer de voordelen van het onderdrukken ervan opwegen tegen het risico voor het kind. Pimozide en mogelijk flufenazine kunnen disfunctie van het cardiovasculaire systeem veroorzaken als gevolg van blokkade van calciumkanalen. Pimozide is gecontraïndiceerd bij het congenitale syndroom van QT-verlenging, hartritmestoornissen. Het kan niet worden gecombineerd met antibioticum-macroliden (clarithromycine, erytromycine, azithromycine, dirithromycine) of andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen

Giftig effect

Bij een overdosis antipsychotica zijn epileptische aanvallen, hartritmestoornissen en andere levensbedreigende aandoeningen mogelijk. Kwaadaardig neuroleptisch syndroom is zeldzaam, maar het is een ernstig gevaar en kan zich zelfs ontwikkelen bij het nemen van conventionele therapeutische doses medicijnen. Er kan ook een daling van de bloeddruk, sedatie en ernstige extrapiramidale complicaties zijn, zoals acute dystonie en stijfheid. Gevallen van plotselinge dood van patiënten met schizofrenie werden gemeld bij gebruik van pimoide in een hoge dosis (80 mg / dag).

[1], [2]

Agonist alfa2-adrenoreceptor

Clonidine en guanfacine worden voornamelijk gebruikt als antihypertensiva. Clonidine wordt echter al een aantal jaar gebruikt om tics en DVG te behandelen. In veel clinici wordt clonidine als de eerste keuze beschouwd omdat het geen ernstige neurologische complicaties veroorzaakt, zoals vroege extrapyramidale syndromen of tardieve dyskinesie. Niettemin heeft placebo-gecontroleerd onderzoek aangetoond dat het bij sommige patiënten niet effectief is of slechts een gedeeltelijk effect heeft. De grootste invloed clonidine heeft op motorische tics. Het effect van clonidine wordt vaak vertraagd en manifesteert zich pas na 3-6 weken. Maar het grootste voordeel van het gebruik van clonidine is het verbeteren van de daarmee gepaard gaande gedragsstoornissen, zoals hyperactiviteit, verhoogde kwetsbaarheid, slaapstoornissen, agressiviteit, die vaak worden aangetroffen bij patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette en DVG. Veel patiënten kunnen echter geen clonidine verdragen vanwege sedatie en orthostatische hypotensie. Van bijzonder belang is de mogelijkheid om ernstige symptomen te ontwikkelen met een plotselinge stopzetting van het medicijn (bijvoorbeeld vanwege slechte therapietrouw) en ook recente meldingen van plotselinge sterfgevallen van kinderen die clonidine gebruiken.

Onlangs is bewezen dat behandeling met het syndroom van Tourette en DVG met guanfacine effectiever kan zijn en minder bijwerkingen veroorzaakt dan clonidine. Het vermogen van guanfacine om gedragsstoornissen te verminderen en te begeleiden, werd niet alleen aangetoond in open, maar ook in placebogecontroleerde onderzoeken.

Werkingsmechanisme

In een lage dosis heeft clonidine een stimulerend effect op presynaptische alfa2-adrenerge receptoren, die als autoreceptoren dienen. In een hogere dosis stimuleert het ook postsynaptische receptoren. Het werkingsmechanisme van het geneesmiddel is geassocieerd met het vermogen om de afgifte van norepinefrine te remmen. Behalve dat het het noradrenerge systeem beïnvloedt, heeft het waarschijnlijk ook een indirect effect op de activiteit van dopaminerge systemen, zoals blijkt uit studies naar het gehalte aan homonylzuur - GMC.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van clonidine zijn slaperigheid, duizeligheid, bradycardie, constipatie, droge mond en gewichtstoename. Soms ontwikkelen kinderen kort na het begin van de behandeling prikkelbaarheid en dysforie. Er zijn gevallen geweest van het verschijnen of verergeren van depressie. Bij een plotselinge stopzetting van clonidine kunnen ricochet-arteriële hypertensie, tachycardie, psychomotorische agitatie, spierpijn, verhoogd zweten, kwijlen en mogelijk manisch-achtige aandoeningen optreden. Gevallen van sterke versterking van tics met de afschaffing van clonidine, die nog lang aanhield, ondanks de herhaalde toediening van clonidine, worden beschreven. Er zijn verschillende gevallen van plotselinge sterfte gerapporteerd bij kinderen met of zonder clonidine. In de meeste van deze gevallen konden echter andere factoren hebben bijgedragen tot de dood, terwijl de rol van clonidine onduidelijk bleef.

Contra

Clonidinetoediening moet worden vermeden bij patiënten met myocardiale of hartaandoeningen (met name met beperkte linkerventrikelejectie), syncopale aandoeningen en bradycardie. Relatieve contra-indicatie is een nierziekte (vanwege het verhoogde risico op hart- en vaatziekten). Vóór de behandeling is een grondig onderzoek noodzakelijk om cardiovasculaire aandoeningen te identificeren, en tijdens de behandeling wordt regelmatige monitoring van de pols, bloeddruk en ECG aanbevolen.

Giftig effect

Ernstige bijwerkingen kunnen optreden bij plotseling stoppen of een overdosis clonidine. Bij kinderen zijn vooral ernstige complicaties in deze situaties mogelijk. Het ontwenningssyndroom treedt vaak op als ouders het belang van strikte naleving van de aanbevelingen van de arts niet begrijpen en het kind verschillende van de medicijnen mist. Overdosering kan optreden omdat de clonidine-tabletten worden verward met tabletten van een ander geneesmiddel, bijvoorbeeld methylfenidaat, waardoor het kind drie tabletten inneemt in plaats van één. Toxisch effect bij kinderen kan zelfs een minimale dosis clonidine hebben (bijvoorbeeld 0,1 mg). Symptomen van overdosering zijn bradycardie, CZS-depressie, hypertensie, afgewisseld met hypotensie, ademhalingsdepressie en hypothermie.

[3], [4]

Behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette met andere medicijnen

Hoewel tricyclische antidepressiva de tics slechts licht verzwakken, zijn ze nuttig bij de behandeling van patiënten met milde tics die ook lijden aan DVG, depressie of angst. Tricyclische antidepressiva worden ook aanbevolen in gevallen waarin tics gepaard gaan met nachtelijke enuresis of slaapstoornissen. Wanneer ze worden gebruikt, is het mogelijk om tachycardie en ECG-veranderingen te ontwikkelen (toename van QRS, PR, QTc-intervallen) met een mogelijk risico op cardiotoxische effecten. Daarom is regelmatige monitoring van het ECG, het niveau van het geneesmiddel in het plasma, vitale indicatoren vereist. Het is noodzakelijk om rekening te houden met de mogelijkheid van interactie van tricyclische antidepressiva met andere geneesmiddelen. Er werden zeven gevallen van plotse dood gemeld, mogelijk in verband met het gebruik van desipramine en imipramine. Selegiline kan ook nuttig zijn bij het combineren van tics en DVG.

In open studies is aangetoond dat nicotine de werking van neuroleptica op motorische en vocale tics in het Tourette-syndroom kan versterken. Wetenschappers constateerden een significante afname van de ernst van de tics na 24 uur gebruik van een patch met nicotine. De verbetering duurde gemiddeld 11 dagen (als de behandeling van het Tourette-syndroom niet werd verstoord). In andere open onderzoeken werden vergelijkbare resultaten verkregen met het gebruik van een nicotinepleister als monotherapie voor het syndroom van Gilles de la Tourette. Het is bekend dat nicotine vele neurotransmittersystemen beïnvloedt. Door nicotine-acetylcholinereceptoren te stimuleren, verbetert het de afgifte van beta-endorfine, dopamine, serotonine, norepinefrine, acetylcholine en corticosteroïden. Het mechanisme waardoor nicotine de werking van neuroleptica in het Tourette-syndroom versterkt, blijft echter onduidelijk. Het versterkende effect van nicotine kan worden geblokkeerd door een nicotinereceptorantagonist met meqylamine.

Behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette met benzodiazepine is het meest effectief bij gebruik van clonazepam. Clonazepam mag worden gebruikt:

1. als monotherapie voor het onderdrukken van tics, in het bijzonder motoriek;
2. voor de behandeling van bijkomende angststoornissen, inclusief paniekaanvallen;
3. als middel om het effect van neuroleptica te vergroten.

In open studies werd een positief effect op het syndroom van Gilles de la Tourette opgemerkt in verschillende andere geneesmiddelen: naloxon, anti-androgene middelen, calcium-, lithium- en carbamazepine-antagonisten. In dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies werd matige werkzaamheid van baclofen en een pergolide dopaminereceptoragonist opgemerkt. Botulinumtoxine-injecties werden gebruikt om verschillende gevallen van ernstige coprolathie te behandelen.