Syndroom van Gilles de la Tourette - Behandeling

Allereerst moet de arts beslissen of behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette geïndiceerd is voor de gegeven ernst van de symptomen. Medicatieonderzoek naar het syndroom van Gilles de la Tourette wordt gecompliceerd door het golfachtige verloop met exacerbaties en remissies, die niet noodzakelijkerwijs onder invloed van medicijnen optreden. Kortdurende schommelingen in de ernst van de symptomen vereisen niet noodzakelijkerwijs onmiddellijke aanpassingen in de behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette. Het algemene doel van de behandeling is om de symptomen gedeeltelijk te verlichten: volledige onderdrukking van tics door medicijnen is onwaarschijnlijk en gaat gepaard met het optreden van bijwerkingen.

Speciale educatieve programma's zijn nodig voor de patiënt, zijn familie en schoolpersoneel om het begrip van de ziekte te bevorderen en tolerantie voor symptomen te ontwikkelen. Comorbide stoornissen kunnen de belangrijkste oorzaak zijn van ongemak en verminderde sociale aanpassing. Adequate behandeling van comorbiditeit van ADHD, OCD, angst en depressie vermindert soms de ernst van tics, waarschijnlijk door verbetering van de psychische gesteldheid van de patiënt en stressvermindering.

Neuroleptica en andere antidopaminerge middelen

Dopamine D2-receptorantagonisten zoals haloperidol en pimozide vormen al bijna dertig jaar de hoeksteen van de behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette. Bij ongeveer 70% van de patiënten zorgen deze middelen in eerste instantie voor klinisch significante tic-onderdrukking. Langetermijnfollow-up laat echter zien dat slechts een minderheid een aanhoudende verbetering behoudt. Haloperidol was jarenlang de voorkeursbehandeling voor het syndroom van Gilles de la Tourette, deels omdat dit het middel was dat succesvol was gebleken bij het syndroom van Gilles de la Tourette en ook omdat het als veiliger werd beschouwd dan pimozide.

Het syndroom van Tourette wordt ook behandeld met andere effectieve antidopaminerge middelen, waaronder flufenazine en sulpiride, risperidon en tetrabenazine. Bemoedigende resultaten zijn verkregen in open studies met flufenazine, een neurolepticum dat behoort tot de groep fenothiazine. Sulytiride, een selectieve dopamine D2-receptorantagonist die structureel verwant is aan metoclopramide, is ook effectief gebleken bij tics. Bijwerkingen die gepaard gaan met een verhoogde prolactineproductie kunnen echter een aanzienlijk probleem vormen bij het gebruik van het geneesmiddel. Er zijn onduidelijke resultaten verkregen bij de behandeling van kinderen en adolescenten met het syndroom van Tourette met tiapride, dat structureel verwant is aan sulpiride. Tetrabenazine, dat de presynaptische monoaminevoorraden uitput, was matig effectief bij het syndroom van Tourette in een open studie. Er zijn echter significante bijwerkingen waargenomen bij het gebruik ervan: parkinsonisme in 28,5% van de gevallen en depressie in 15% van de gevallen.

Onlangs is een nieuwe generatie neuroleptica geïntroduceerd in de praktijk voor de behandeling van psychische aandoeningen. Deze groep omvat clozapine, risperidon, olanzapine, quetiapine en ziprasidon. De behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette met clozapine is ineffectief gebleken, maar verschillende open studies met risperidon hebben bemoedigende resultaten opgeleverd. De affiniteit van risperidon voor dopamine D2-receptoren is ongeveer 50 keer hoger dan die van clozapine. De incidentie van extrapiramidale bijwerkingen en tardieve dyskinesie met risperidon is lager dan met klassieke neuroleptica. Er is echter geen vergelijkend onderzoek uitgevoerd naar de effectiviteit van risperidon en andere neuroleptica. Het belangrijkste voordeel van risperidon is momenteel de betere verdraagbaarheid en de grotere veiligheid.

Een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toonde de werkzaamheid van olanzapine isiprasidon bij het syndroom van Gilles de la Tourette aan. Er zijn momenteel geen studies naar de werkzaamheid van quetiapine bij het syndroom van Gilles de la Tourette, hoewel sommige artsen succes hebben gemeld. De algehele rol van deze atypische antipsychotica bij de behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette blijft echter onduidelijk.

Werkingsmechanisme

Hoewel antipsychotica complexe effecten hebben op vele soorten receptoren die behoren tot verschillende neurotransmittersystemen, houdt hun primaire werkingsmechanisme bij het syndroom van Gilles de la Tourette waarschijnlijk verband met de blokkade van dopamine D2-receptoren in de hersenen. Dit vermogen is inherent aan alle antipsychotica die tics onderdrukken. Pimozide en flufenazine blokkeren ook calciumkanalen - dit zou de reden kunnen zijn voor de ECG-veranderingen die worden waargenomen bij behandeling met deze middelen. Risperidon heeft een twee keer lagere affiniteit voor dopamine D2-receptoren, maar is 500 keer krachtiger in het blokkeren van serotonine 5-HT2-receptoren dan haloperidol. Tetrabenazine vermindert de dopaminevoorraad in presynaptische blaasjes.

Bijwerkingen

Bijwerkingen beperken vaak het therapeutisch potentieel van neuroleptica en zijn de reden voor lage therapietrouw en stopzetting van de behandeling. Bijwerkingen zoals vermoeidheid, intellectuele afstomping en geheugenverlies kunnen de oorzaak zijn van slechte prestaties en schoolprestaties. Gewichtstoename vergroot de ontevredenheid van de patiënt over zijn of haar uiterlijk (naast de problemen die door de ziekte zelf worden veroorzaakt). Leverfunctiestoornissen zijn recent gemeld bij jonge mannen die risperidon gebruikten, en ontwikkelden zich na het begin van overgewicht. Echografie toonde tekenen van leververvetting. Extrapiramidale bijwerkingen houden kennelijk verband met blokkade van dopamine D2-receptoren in de nucleus caudatus en de substantia nigra en omvatten acathiase, parkinsonisme en spierdystonie. In studies bij volwassenen werden extrapiramidale bijwerkingen relatief zelden waargenomen, terwijl een verhoogd risico op dystopie werd gevonden bij kinderen. De prolactinesecretie staat onder de remmende tonische controle van het dopaminerge systeem en wordt versterkt door het gebruik van dopaminereceptorblokkers. Verhoogde prolactinespiegels kunnen borstzwelling, galactorroe, amenorroe en seksuele disfunctie veroorzaken. Prolactinespiegels kunnen een nuttige leidraad zijn voor de behandeling met pimozide: ze maken het mogelijk de dosering tijdig te beperken en extrapiramidale bijwerkingen te voorkomen. Bij gebruik van neuroleptica langer dan 1 jaar ontwikkelt zich tardieve dyskinesie bij 10-20% van de patiënten. Het risico is hoger bij kinderen, oudere vrouwen, Afro-Amerikanen en patiënten met stemmingsstoornissen. Tardieve dyskinesie kan moeilijk te herkennen zijn tegen de achtergrond van tics. Er zijn gevallen van schoolfobie bij kinderen beschreven na de start van de behandeling met neuroleptica. Dysforie is een veelvoorkomende bijwerking van neuroleptica, maar echte depressie is alleen een significant probleem bij gebruik van tetrabenazine. Bij gebruik van pimozide zijn ECG-veranderingen (verlenging van het QTc-interval) waargenomen. Dit heeft ertoe geleid dat experts regelmatige ECG-monitoring aanbevelen en de dagelijkse dosis van het geneesmiddel beperken tot maximaal 10 mg. Bovendien neemt het risico op epileptische aanvallen toe wanneer u pimozide in een dosering hoger dan 20 mg/dag inneemt.

Contra-indicaties

Neuroleptica zijn gecontra-indiceerd bij de ziekte van Parkinson, depressie van het centrale zenuwstelsel en overgevoeligheid voor geneesmiddelen. Het gebruik van neuroleptica tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt afgeraden. In deze gevallen mogen de geneesmiddelen alleen worden gebruikt bij zeer ernstige tics, wanneer het voordeel van de onderdrukking ervan opweegt tegen het risico voor het kind. Pimozide en mogelijk ook flufenazine kunnen cardiovasculaire disfunctie veroorzaken als gevolg van calciumkanaalblokkade. Pimozide is gecontra-indiceerd bij het congenitale lange-QT-syndroom en hartritmestoornissen. Het mag niet worden gecombineerd met macrolide antibiotica (claritromycine, erytromycine, azitromycine, diritromycine) of andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen.

Giftig effect

Overdosering met neuroleptica kan leiden tot epileptische aanvallen, hartritmestoornissen en andere levensbedreigende aandoeningen. Het maligne neuroleptisch syndroom is zeldzaam, maar ernstig en kan zich zelfs bij normale therapeutische doses ontwikkelen. Een bloeddrukdaling, sedatie en ernstige extrapiramidale complicaties zoals acute dystonie en rigiditeit zijn ook mogelijk. Gevallen van plotseling overlijden bij patiënten met schizofrenie zijn gemeld bij gebruik van pimoeide in hoge doses (80 mg/dag).

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa2-adrenerge receptoragonisten

Clonidine en guanfacine worden voornamelijk gebruikt als antihypertensiva. Clonidine wordt echter al een aantal jaren gebruikt voor de behandeling van tics en ADHD. Veel clinici beschouwen clonidine als het middel van eerste keus omdat het geen ernstige neurologische complicaties veroorzaakt, zoals vroege extrapiramidale syndromen of tardieve dyskinesie. Placebogecontroleerde studies hebben echter aangetoond dat het bij sommige patiënten niet of slechts gedeeltelijk effectief is. Clonidine heeft het grootste effect op motorische tics. Het effect van clonidine treedt vaak pas na 3-6 weken op en wordt pas merkbaar. Het belangrijkste voordeel van clonidine is echter de verbetering van geassocieerde gedragsstoornissen zoals hyperactiviteit, verhoogde kwetsbaarheid, slaapstoornissen en agressie, die vaak voorkomen bij patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette en ADHD. Veel patiënten verdragen clonidine echter niet vanwege het sederende effect en de orthostatische hypotensie. Bijzonder zorgwekkend is de kans op ernstige symptomen als het medicijn plotseling wordt stopgezet (bijvoorbeeld vanwege slechte therapietrouw van de patiënt). Ook zijn er recente meldingen van plotseling overlijden bij kinderen die clonidine gebruikten.

Recent is aangetoond dat de behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette en ADHD met guanfacine effectiever kan zijn en minder bijwerkingen kan veroorzaken dan clonidine. Het vermogen van guanfacine om geassocieerde gedragsstoornissen te verminderen, is niet alleen bewezen in open, maar ook in placebogecontroleerde studies.

Werkingsmechanisme

In lage doses heeft clonidine een stimulerend effect op presynaptische alfa-2-adrenoreceptoren, die functioneren als autoreceptoren. In hogere doses stimuleert het ook postsynaptische receptoren. Het werkingsmechanisme van het geneesmiddel is gekoppeld aan het vermogen om de afgifte van noradrenaline te remmen. Naast het effect op het noradrenerge systeem heeft het waarschijnlijk ook een indirect effect op de activiteit van dopaminerge systemen, zoals blijkt uit studies naar de concentratie homovanillinezuur (HMA).

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van clonidine zijn slaperigheid, duizeligheid, bradycardie, constipatie, een droge mond en gewichtstoename. Prikkelbaarheid en dysforie ontwikkelen zich soms kort na aanvang van de behandeling bij kinderen. Er zijn gevallen gemeld van depressie die ontstond of verergerde. Abrupt stoppen met clonidine kan leiden tot een reboundstijging van de bloeddruk, tachycardie, psychomotorische agitatie, spierpijn, toegenomen zweten, speekselvloed en mogelijk een manisch-achtige toestand. Er zijn gevallen beschreven van een sterke toename van tics na stopzetting van clonidine, die lange tijd aanhielden ondanks herintroductie van clonidine. Er zijn enkele gevallen van plotseling overlijden bij kinderen gemeld tijdens of na het gebruik van clonidine. In de meeste van deze gevallen kunnen echter andere factoren hebben bijgedragen aan het overlijden, en de rol van clonidine blijft onduidelijk.

Contra-indicaties

Clonidine dient te worden vermeden bij patiënten met een myocard- of hartklepaandoening (met name met een beperking van de linker ventrikel output), syncope en bradycardie. Nieraandoeningen (vanwege een verhoogd risico op hart- en vaatziekten) vormen een relatieve contra-indicatie. Zorgvuldig onderzoek naar cardiovasculaire aandoeningen is noodzakelijk vóór de behandeling, en regelmatige controle van de pols, bloeddruk en ECG wordt aanbevolen tijdens de behandeling.

Giftig effect

Ernstige bijwerkingen kunnen optreden bij plotseling stoppen of overdosering van clonidine. Kinderen lopen in deze situaties mogelijk een bijzonder groot risico. Ontwenningsverschijnselen treden vaak op wanneer ouders het belang van het strikt opvolgen van de instructies van de arts niet begrijpen en het kind meerdere doses van het geneesmiddel mist. Overdosering kan optreden wanneer clonidinetabletten worden verward met tabletten van een ander geneesmiddel, zoals methylfenidaat, waardoor het kind drie tabletten inneemt in plaats van één. Zelfs minimale doses clonidine (bijv. 0,1 mg) kunnen een toxisch effect hebben bij kinderen. Symptomen van overdosering zijn onder andere bradycardie, depressie van het centrale zenuwstelsel, hypertensie afgewisseld met hypotensie, ademhalingsdepressie en hypothermie.

[ 3 ], [ 4 ]

Behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette met andere medicijnen

Hoewel tricyclische antidepressiva tics slechts licht verminderen, zijn ze nuttig bij de behandeling van patiënten met milde tics die ook lijden aan VHD, depressie of angst. Tricyclische antidepressiva worden ook aanbevolen wanneer tics gepaard gaan met bedplassen of slaapstoornissen. Het gebruik ervan kan tachycardie en ECG-veranderingen (verhoogde QRS-, PR- en QTc-intervallen) veroorzaken met een potentieel risico op cardiotoxiciteit. Daarom is regelmatige controle van het ECG, plasmamedicatiespiegels en vitale functies vereist. De mogelijkheid van interacties tussen tricyclische antidepressiva en andere geneesmiddelen moet ook in overweging worden genomen. Er zijn zeven gevallen van plotseling overlijden gemeld, mogelijk in verband met het gebruik van desipramine en imipramine. Selegiline kan ook nuttig zijn bij de combinatie van tics en VHD.

Open studies hebben aangetoond dat nicotine het effect van neuroleptica op motorische en vocale tics bij het syndroom van Gilles de la Tourette kan versterken. Wetenschappers merkten een significante vermindering van de ernst van de tics op na 24 uur gebruik van een nicotinepleister. De verbetering hield gemiddeld 11 dagen aan (als de behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette niet werd onderbroken). In andere open studies werden vergelijkbare resultaten verkregen met een nicotinepleister als monotherapie voor het syndroom van Gilles de la Tourette. Het is bekend dat nicotine veel neurotransmittersystemen beïnvloedt. Door nicotine-acetylcholinereceptoren te stimuleren, verhoogt het de afgifte van bèta-endorfine, dopamine, serotonine, noradrenaline, acetylcholine en corticosteroïden. Het mechanisme waarmee nicotine het effect van neuroleptica bij het syndroom van Gilles de la Tourette versterkt, blijft echter onduidelijk. Het versterkende effect van nicotine kan worden geblokkeerd door de nicotinereceptorantagonist mecamylamine.

De behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette met benzodiazepines is het meest effectief bij gebruik van clonazepam. Clonazepam kan worden gebruikt:

1. als monotherapie om tics te onderdrukken, vooral motorische;
2. voor de behandeling van gelijktijdig optredende angststoornissen, waaronder paniekaanvallen;
3. als middel om de werking van neuroleptica te versterken.

Verschillende andere geneesmiddelen hebben in open studies ook een gunstig effect op het syndroom van Gilles de la Tourette aangetoond: naloxon, antiandrogenen, calciumantagonisten, lithium en carbamazepine. Baclofen en de dopaminereceptoragonist pergolide bleken matig effectief in dubbelblinde, placebogecontroleerde studies. Botulinetoxine-injecties zijn gebruikt voor de behandeling van enkele gevallen van ernstige coprolalie.