Syndroom van Gilles de la Tourette - Wat is er aan de hand?

Pathogenese van het syndroom van Tourette

Genetica

Aangenomen wordt dat het syndroom van Tourette overerft als een monogene autosomaal dominante aandoening met een hoge (maar niet volledige) penetrantie en variabele expressie van het pathologische gen, dat niet alleen tot expressie komt bij het syndroom van Tourette, maar mogelijk ook bij OCD, chronische tics (XT) en voorbijgaande tics (TT). Genetische analyse toont aan dat XT (en mogelijk TT) een manifestatie kan zijn van hetzelfde genetische defect als het syndroom van Tourette. Een onderzoek bij tweelingen heeft aangetoond dat de concordantie hoger is bij monozygote paren (77-100% voor alle ticvarianten) dan bij dizygote paren (23%). Tegelijkertijd wordt er een significante discrepantie in de ernst van de tics waargenomen bij eeneiige tweelingen. Genetische koppelingsanalyse is momenteel gaande om de chromosomale lokalisatie van het mogelijke gen voor het syndroom van Tourette te identificeren.

Basale ganglia-disfunctie

Men neemt aan dat de basale ganglia primair betrokken zijn bij het pathologische proces van het syndroom van Gilles de la Tourette. Bewegingsstoornissen zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington worden geassocieerd met disfunctie van de basale ganglia. Gegevens uit neuroimagingonderzoeken stapelen zich op die wijzen op de aanwezigheid van structurele of functionele veranderingen in de basale ganglia bij patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette. Zo was het volume van de basale ganglia (met name de nucleus lentiformis, die de beweging reguleert) aan de linkerkant bij patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette iets kleiner dan in de controlegroep. Bovendien is bij veel patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette de asymmetrie van de basale ganglia die normaal gesproken wordt gedetecteerd, afwezig of omgekeerd. Een andere studie vond een significante afname van de activiteit in de basale ganglia aan de rechterkant bij 5 van de 6 patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette, maar bij geen van de gezonde controles. Een studie onder 50 patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette toonde hypoperfusie aan in de linker nucleus caudatus, de cingulate cortex anterior en de dorsolaterale prefrontale cortex aan de linkerkant.

In een kwantitatieve MRI-studie van monozygote paren die discordant waren voor de ernst van de tics, hadden tweelingen met een ernstigere vorm van de ziekte een relatieve afname in het volume van de rechter nucleus caudatus en de linker laterale ventrikel. De afwezigheid van normale asymmetrie van de laterale ventrikels werd ook vastgesteld. Het volume van andere hersenstructuren en de mate van hun asymmetrie verschilden niet tussen tweelingparen, maar alle tweelingen die concordant waren voor links- of rechtshandigheid, misten de normale asymmetrie van de nucleus caudatus. In een studie van monozygote paren die discordant waren voor de ernst van het syndroom van Gilles de la Tourette, was de mate van binding van het radiofarmaceutische iodobenamide, dat dopamine D2-receptoren blokkeert, in de nucleus caudatus van tweelingen met ernstigere symptomen significant hoger dan bij tweelingen met milde symptomen. Dit stelde ons in staat te suggereren dat de ernst van tics afhankelijk is van de overgevoeligheid van dopamine D2-receptoren. Aan de andere kant wijzen soortgelijke onderzoeken onder tweelingen op het belang van omgevingsfactoren bij de fenotypische expressie van het syndroom van Gilles de la Tourette.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Neurochemische hypothesen

De rol van dopaminerge disfunctie in de pathogenese van het syndroom van Gilles de la Tourette wordt ondersteund door de verlichting van symptomen onder invloed van dopaminereceptorblokkers en de versterking ervan onder invloed van stoffen die de activiteit van centrale monoaminerge systemen versterken (L-DOPA, psychostimulantia). Postmortem onderzoek wijst op een toename van het aantal dopaminerge neuronen zelf of presynaptische dopamineheropnamezones in de nucleus caudatus en het putamen. Deze bevindingen worden ondersteund door een studie die een toename van 37% aantoonde in de accumulatie van een ligand die specifiek bindt aan de presynaptische dopaminetransporter in het striatum. Een andere uitkomst die eveneens de betrokkenheid van dopaminerge systemen bevestigt, is een daling van de concentratie homovanillinezuur in de cerebrospinale vloeistof, wat mogelijk wijst op een afname van de dopaminecirculatie in het centrale zenuwstelsel.

Mogelijke disfunctie van noradrenerge systemen wordt gesuggereerd door het therapeutische effect van α2-adrenerge receptoragonisten en andere neurochemische studies. Kinderen en volwassenen met het syndroom van Gilles de la Tourette hebben een afgeplatte groeihormoonsecretiecurve als reactie op clonidine. Patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette hebben ook verhoogde NA-waarden en de belangrijkste metaboliet 3-methoxy-4-hydroxyfenylglycol (MHPG) in het cerebrospinaalvocht vergeleken met patiënten in de controlegroep en bij patiënten met OCD. Bovendien waren de plasma-adrenocorticotroop hormoon (ACTH)-waarden vóór en na de lumbaalpunctie en de NA-uitscheiding in de urine bij patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette hoger dan normaal. NA-waarden in de urine correleerden met de ernstscores van de tics.

Wetenschappers hebben significant hogere concentraties corticotropine-releasing factor (CRF) gevonden in het hersenvocht van patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette, vergeleken met de norm en vergelijkbare indicatoren bij patiënten met OCD. De interactie tussen CRF en NA bij het ontwikkelen van een stressreactie kan de toename van tics bij verhoogde angst en stress verklaren.

De betrokkenheid van het opioïde systeem bij de pathogenese van het syndroom van Gilles de la Tourette is mogelijk via beschadiging van endogene opioïde projecties van het striatum naar het pallidum en de substantia nigra. Deze mening wordt ondersteund door gegevens die wijzen op de expressie van dynorfine (een endogeen opioïde) door GAM-erge projectieneuronen van het striatum, evenals op de mogelijke inductie van het prodynorfinegen via D1-achtige dopaminereceptoren. Aan de andere kant staat het gen dat codeert voor prepro-enkefaline onder de tonische remmende invloed van dopamine D1-receptoren. Veranderingen in het dynorfinegehalte zijn waargenomen bij patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette. Andere neurotransmittersystemen zijn ook betrokken bij de pathogenese van het syndroom van Gilles de la Tourette: serotonerge, cholinerge, evenals exciterende en remmende routes met aminozuurmediatoren.

Exogene factoren

Een onderzoek naar monozygote tweelingen met een afwijkende ernst van de symptomen van het syndroom van Gilles de la Tourette toonde aan dat de tweeling met de ernstigste symptomen een lager geboortegewicht had dan de tweeling met de mildere symptomen. Andere exogene factoren, met name factoren die in de perinatale periode optreden (waaronder toxische stoffen, medicatie van de moeder, stress van de moeder), evenals oververhitting, cocaïne, psychostimulantia of anabole steroïden, kunnen ook van invloed zijn op de fenotypische expressie van het syndroom van Gilles de la Tourette. Infecties, met name groep A bètahemolytische streptokokken, kunnen ook een rol spelen.

Sommige wetenschappers geloven dat een auto-immuun neuropsychiatrische stoornis een gedeeltelijke uiting kan zijn van de chorea van Sydenham, die zich extern manifesteert als het syndroom van Gilles de la Tourette. De kenmerken van deze stoornis zijn onder andere: een plotseling begin van de ziekte met de ontwikkeling van OCD-symptomen, overmatige bewegingen en/of hyperactiviteit, een golvend verloop met afwisselende exacerbaties en remissies, de aanwezigheid van anamnestische of klinische tekenen van een recente streptokokkeninfectie van de bovenste luchtwegen. Tijdens de acute fase kan neurologisch onderzoek spierhypotonie, dysartrie en choreiforme bewegingen aan het licht brengen. Observaties hebben een verhoogde concentratie antineuronale antilichamen tegen de nucleus caudatus aangetoond bij patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette, wat consistent is met Husby's ontdekking van een verhoogde concentratie antineuronale antilichamen bij de chorea van Sydenham. Recente studies hebben aangetoond dat sommige patiënten met OCD en tics die in de kindertijd begonnen, een B-celmarker hebben die eerder bij reuma werd aangetroffen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]