Hunter-syndroom

Hunter-syndroom is een genetisch defect in de intracellulaire afbraak van koolhydraten (glycosaminoglycanen), dat door de kinderen, X-gebonden recessieve overerving en veroorzaken skeletafwijkingen, inwendige organen en mentale retardatie verzonden.

Dit syndroom wordt ook type II mucopolysaccharidose genoemd en wordt lysosomale accumulatieziekten genoemd. Volgens ICD-10 is deze congenitale fermentopathie geclassificeerd als een metabole stoornis en heeft code E76.1.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiologie

Volgens buitenlandse experts zijn er wereldwijd slechts ongeveer tweeduizend levende patiënten die lijden aan het Hunter-syndroom. 500 van hen wonen in de VS, 70 in Korea, 20 in de Filippijnen en 6 in Ierland. Eén levende patiënt werd geteld in Chili, Pakistan, India, Palestina, Saoedi-Arabië, Iran en Nieuw-Zeeland.

Een onderzoek naar morbiditeit bij Britse mannen toonde aan dat het niveau ongeveer één geval per 130.000 levend geboren jongens is.

Volgens andere bronnen wordt het Hunter-syndroom in Europese landen bij één jongen vastgesteld voor elke 140-156 duizend levendgeboren mannelijke kinderen.

Bij vrouwelijke kinderen zijn sporadische gevallen van deze ziekte uiterst zeldzaam.

[5]

Oorzaken hunter-syndroom

Genetica hebben vastgesteld dat de oorzaken van het Hunter-syndroom de mutaties zijn van het IDS-gen (gelokaliseerd op het X-chromosoom, locus Xq28), dat codeert voor het I2S-enzym.

Mucopolysacchariden, ook bekend als glycosaminoglycanen (GAG), zijn een koolhydraatcomponent van macromoleculen van complexe eiwitten van proteoglycanen die de ruimte tussen cellen vullen en een matrix vormen. Matrix omringt cellen en is in feite het "skelet" van weefsels. Maar, zoals vele andere biochemische componenten van het lichaam, ondergaan proteoglycanen metabolisme. In het bijzonder de moleculen van de twee soorten GAG - heparansulfaat en dermatansulfaat - moet via I2S enzym verwijderd sulfaat, in de samenstelling in de vorm van gesulfateerde a-L-iduronzuur.

Een tekort aan dit enzym bij het syndroom van Hunter leidt tot onvolledige hydrolyse dermatan- en heparansulfaat, en zij accumuleren in de lysosomen van cellen van vrijwel alle weefsels (huid, kraakbeen, pezen, tussenwervelschijven, bot, bloedvaten en wanden al.). Deze schending van de afbraak van glycosaminoglycanen leidt pathologische veranderingen in de structuur van het weefsel, en dit op zijn beurt, veroorzaakt de vorming van anatomische defecten en functionele aandoeningen van diverse systemen en organen.

[6], [7], [8], [9], [10]

Risicofactoren

De voor de hand liggende risicofactoren successierechten mucopolysaccharidosis type II Baby Reu: de aanwezigheid van een defect gen op het X-chromosoom moeder die gezond is (het heeft een tweede X-chromosoom compenseert voor de genmutatie), maar is een drager van het gewijzigde gen IDS.

[11], [12], [13], [14], [15]

Pathogenese

Verkennen de pathogenese van het syndroom van Hunter, endocrinologists gevonden bij patiënten met deze ziekte het ontbreken van een klasse van intracellulaire enzymen van lysosomale hydrolasen - iduronatsulfatazy (I2S), zorgt de werkwijze splitsen mucopolysacchariden.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Symptomen hunter-syndroom

De mate van overgang van de ziekte van de eerste naar de klinisch ernstige vorm varieert sterk en de symptomen van het Hunter-syndroom, dat wil zeggen hun aanwezigheid en mate van manifestatie, variëren in beide gevallen.

Deze congenitale ziekte verwijst naar progressieve pathologieën, zelfs wanneer de diagnose wordt geformuleerd als een verzwakte of milde vorm. Het is duidelijk dat de vorm van manifestatie van mucopolysaccharidose type II afhangt van de aard van de genetische mutaties en zowel de leeftijd van de manifestatie van de ziekte als de ernst van de pathologie bepaalt. Tekenen van ernstige vorm van Hunter-syndroom (type A) worden gemiddeld gezien op de leeftijd van twee en een half jaar en worden zeer snel versterkt. Bij patiënten met een verzwakte vorm (type B) kunnen symptomen verschijnen in vijf tot acht jaar (een gemiddelde van 4,5 jaar in statistieken) of zelfs in de adolescentie.

Er moet rekening worden gehouden met het feit dat de eerste tekenen van het Hunter-syndroom ten tijde van de geboorte van het kind zich niet manifesteren, maar na het eerste levensjaar merkbaar beginnen te worden. Symptomen van deze niet-specifieke - frequente infecties van de bovenste luchtwegen, ontsteking van de oren, inguinale of navelstreng hernia, dus het is moeilijk om onmiddellijk een diagnose te stellen.

Naarmate de accumulatie van glycosaminoglycanen in de cellen van verschillende weefsels aanhoudt, zijn er dergelijke klinische symptomen van het Hunter-syndroom als:

• vergroting en verruwing van gelaatstrekken als gevolg van meerdere dysostoses (volle lippen, grote ronde wangen, brede neus met afgeplatte neusrug, verdikte tong);
• grote kop (macrocephaly);
• verkorting van de cervicale wervelkolom;
• vergrote buik maat;
• lage hees stem (als gevolg van het verbreden van de stembanden);
• piepende ademhaling (hijgende ademhaling);
• apneu (stoppen met ademen in een droom);
• onjuiste vorming van het gebit (grote interdentale afstanden, verdikt tandvlees);
• verdikking en vermindering van huidelasticiteit;
• papulaire huidlaesies van ivoor in de vorm van een netwerkstructuur tussen de schouderbladen op de rug, op de zijkanten van de borst, op de handen en voeten (deze tekenen zijn praktisch pathognomonisch voor het Hunter-syndroom);
• progressieve slechthorendheid;
• vergroting van de lever en milt (hepatosplenomegalie);
• achterblijvende groei (vooral merkbaar veld van drie jaar);
• leidend tot ataxiebeperking van mobiliteit van gewrichten (flexiecontracturen vanwege de misvormingen van multiplex en nuances in de structuur van kraakbeen en pezen);
• mentale retardatie;
• mentale stoornissen in de vorm van aandachtstekort, aanvallen van agressie en angst, slaapstoornissen, compulsieve stoornissen, etc.

[22], [23]

Complicaties en gevolgen

De gevolgen en complicaties van de verdere accumulatie van GAG in lysosoomcellen beïnvloeden:

• functie van het hart (als gevolg van de verdikking van de kleppen en het myocardium, ontwikkelen cardiomyopathieën en valvulaire anomalieën);
• luchtwegen (ontwikkeling van obstructie als gevolg van accumulatie van heparan en dermataansulfaat in tracheale weefsels);
• gehoor (totale doofheid);
• musculoskeletaal systeem (spinale deformiteit, bekken- of femorale botdysplasie, polsbeenderen, vroege osteoartritis, bewegingsproblemen);
• intellect en cognitieve functies (met onomkeerbare achteruitgang van de mentale ontwikkeling);
• CNS en psyche (gedragsproblemen).

Bij het Hunter-syndroom type B kan één orgaan pathologisch worden veranderd en de intellectuele vermogens worden bijna niet beïnvloed: de meest vaak geschonden kan zijn het beheersen van verbale vaardigheden en leren lezen. De gemiddelde leeftijd van de dodelijke afloop van milde ziekte is 20-22 jaar, maar er is een levensverwachting van ongeveer 40 jaar of meer.

Ernstige vorm van het syndroom leidt tot een eerdere mortaliteit (12-15 jaar) - als gevolg van cardiorespiratoire complicaties.

[24], [25], [26]

Diagnostics hunter-syndroom

Tot op heden omvat de diagnose Hunter-syndroom:

• Onderzoek en detectie van zichtbare tekenen van de ziekte;
• analyses: urine op het niveau van glycosaminoglycanen en bloed op de activiteit van het enzym I2S;
• huidbiopsie voor de aanwezigheid van iduronaatsulfatase in fibroblasten en de bepaling van de functionele bruikbaarheid ervan.

Genetische analyse (prenatale diagnose) wordt uitgevoerd in gevallen van familiegeschiedenis van het syndroom, waarvoor een punctie van de blaas wordt gemaakt en de enzymatische activiteit van I2S in het vruchtwater wordt onderzocht. Er zijn ook manieren om de activiteit van dit enzym in de foetale navelstreng of in het chorion villus weefsel te bepalen (door cordocentese en biopsie).

Instrumentale diagnostiek wordt uitgevoerd:

• Röntgenfoto van alle botten (om de anomalieën van ossificatie en botmisvormingen te bepalen);
• Echografie van de buikholte;
• spirometrie;
• ECG (voor de detectie van hartstoornissen);
• EEG, CT en MRI van de hersenen (om cerebrale veranderingen te detecteren).

[27], [28], [29]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose beoogt Hunter-syndroom van andere soorten mukopolisaharidozaov (syndroom van Hurler, Sheye, Hurler et al.), Lipohondrodistrofiey (gargoilizmom), meerdere sulfatase deficiëntie (mukosulfatidozom) etc.

Behandeling hunter-syndroom

Vanwege de inherente aard van de pathologie, richt de behandeling van Hunter-syndroom zich op palliatieve therapie - om de effecten van achteruitgang van veel lichaamsfuncties te verminderen. Dat wil zeggen, ondersteunende en symptomatische behandeling richt zich vaak op cardiovasculaire complicaties en problemen met de luchtwegen. Chirurgische behandeling in de vorm van amandelen en adenoïden kan bijvoorbeeld de luchtwegen van het kind openen en de ademhalingscomplicaties helpen verlichten. Echter, de ziekte vordert en de weefsels worden niet normaal, dus problemen kunnen terugkeren.

Lange tijd was de meest effectieve benadering transplantatie van beenmergtransplantatie of hematopoëtische stamcellen - als een nieuwe bron van het ontbrekende enzym I2S. Een beenmergtransplantatie kan de progressie van sommige lichamelijke symptomen in de beginstadia van de ziekte verbeteren of stoppen, maar met progressieve cognitieve stoornissen is deze methode nutteloos. Daarom zijn dergelijke operaties met het Hunter-syndroom zeldzaam.

Nu ligt de nadruk op enzymvervangingstherapie, dat wil zeggen, langdurige (en in dit geval levenslange) toediening van het exogene I2S-enzym. Het belangrijkste medicijn voor dit syndroom is de bereiding van Elapraza (ELAPRASE), dat een soortgelijk endogeen recombinant lysosomaal enzym aan idursulfase bevat. Dit medicijn werd klinisch getest in 2006 en goedgekeurd door de FDA.

Patiënten in de kindertijd en adolescentie Elaprazu moet eenmaal per week in de ader worden ingebracht - met een snelheid van 0,5 mg per kilogram lichaamsgewicht. Mogelijke bijwerkingen manifesteren huidreacties, hoofdpijn en duizeligheid, tremor, opvliegers aan het hoofd, onregelmatige bloeddruk, hartslag stoornissen, ademnood, bronchiale spasmen, pijn in de gewrichten en de buikstreek van zacht weefsel zwelling, en anderen.

Een belangrijk onderdeel van de behandeling van het syndroom van Hunter is een fysiotherapeutische behandeling: een juist gekozen set van fysieke therapie helpt om beweeglijkheid van het gewricht in de vroege stadia van de ziekte, en elektroforese te behouden, magnetische therapie kan bijdragen tot het verminderen van de intensiteit van de pijn in de gewrichten. Symptomatische medicijnen en vitamines worden ook voorgeschreven om de werking van het cardiovasculaire systeem, de longen, lever, darmen, enz. Te ondersteunen.

Het voorkomen

Preventie van congenitale syndromen, die de mucopolysaccharidosen omvatten, is alleen mogelijk door middel van prenatale diagnostiek en genetische testen van de ouders bij het plannen van een zwangerschap en begeleiding van gezinnen waar er al een ziek kind.

Voor sommige kinderen met het Hunter-syndroom kan vroege diagnose de preventie of vertraging in de ontwikkeling van ernstige gevolgen van pathologie zijn, hoewel zelfs enzymvervangende therapie een genetisch defect niet kan genezen.

[30], [31], [32], [33]

Prognose

Hoewel behandeling de levensverwachting van kinderen met deze pathologie kan verhogen en de kwaliteit ervan kan verbeteren, overlijden patiënten met een ernstig Hunter-syndroom vóór 15 jaar. En bij afwezigheid van psychische symptomen, kunnen dergelijke patiënten met ernstige beperkingen twee keer zo lang leven.