Hyperimmunoglobulinemie M-syndroom

Hyper-IgM-syndroom (HIGM) is een groep primaire immuundeficiënties die worden gekenmerkt door normale of verhoogde serumconcentraties van immunoglobuline M en een duidelijke afname of volledige afwezigheid van immunoglobulinen van andere klassen (G, A, E). Hyper-IgM-syndroom is een zeldzame immuundeficiëntie met een populatiefrequentie van maximaal 1 geval per 100.000 pasgeborenen.

Geschiedenis van de ziekte

De eerste beschrijvingen van dit syndroom verschenen in 1961. F. Rosen et al. publiceerden een klinisch geval van recidiverende purulente infecties bij twee broers, en vervolgens beschreef P. Burtin een andere casus van een vergelijkbare mannelijke patiënt. Alle patiënten hadden een lage IgG-spiegel tegen een achtergrond van verhoogde IgM. Omdat de patiënten een dissociatie vertoonden tussen normale of verhoogde IgM en verlaagde of ondetecteerbare IgG, werd dit syndroom aangeduid als "dysgammaglobulinemie".

In 1974, tijdens een bijeenkomst van de werkgroep van de Wereldgezondheidsorganisatie over immunodeficiënties, werd deze ziekte aangeduid als immunodeficiëntie met hoog IgM-syndroom of hyper-IgM-syndroom (HIGM). Meer dan tien jaar lang bleef de aard van het cellulaire defect bij deze ziekte onduidelijk. Er werd aangenomen dat de oorzaak lag bij B-lymfocyten met een intern defect in de wisseling van immunoglobuline-isotypen, en de immunodeficiëntie werd geclassificeerd als humoraal. Het defect in de antilichaamproductie kon echter de hoge gevoeligheid van patiënten voor opportunistische infecties niet verklaren, wat duidde op verstoringen in de cellulaire link van de immuniteit. Dit werd bevestigd door de resultaten van studies die aantoonden dat B-lymfocyten van patiënten met hyper-IgM-syndroom kunnen differentiëren tot IgG-producerende cellen wanneer ze in vitro worden gekweekt met allogene T-lymfocyten. Bij contact met T-lymfocyten of andere cellen kan stimulatie van B-lymfocyten via de CD40-receptor proliferatie of apoptose activeren, afhankelijk van het stadium van B-celdifferentiatie. CD40-expressie is breed vertegenwoordigd in verschillende cellen van het immuunsysteem: voornamelijk in B-lymfocyten, macrofagen, dendritische cellen, sommige epitheel- en endotheelcellen, en ook in carcinoomcellen. De interactie tussen CD40 en zijn ligand (CD40L) is noodzakelijk voor de terminale differentiatie van B-cellen in de terminale centra van lymfeklieren en is een belangrijke factor bij de wisseling van immunoglobuline-isotypen. Verstoring van verschillende stadia van deze signaalcascade leidt tot het klinische en laboratoriumbeeld van het hyper-IgM-syndroom.

Het is nu bekend dat het hyper-IgM-syndroom een heterogene aandoening is die voortkomt uit diverse moleculaire defecten. Tot op heden zijn er vier moleculair genetische defecten geïdentificeerd die leiden tot de ontwikkeling van het hyper-IgM-syndroom. Er zijn echter patiënten beschreven bij wie geen van de bekende genetische defecten kon worden vastgesteld. Daarnaast zijn er varianten van het secundaire hyper-IgM-syndroom beschreven die geassocieerd zijn met congenitale rubella, kwaadaardige tumoren en het gebruik van anti-epileptica.

Volgens de huidige classificatie worden alleen HIGM1 en HIGM3 geclassificeerd als immunodeficiënties met een gecombineerd defect van T- en B-lymfocyten/

Kenmerken van hyper-IgM-syndroomvarianten

Ziekte	Gen	Soort erfenis	Serumimmunoglobulinen	Cellulaire immuniteit
HIGM1	CD40L	HS	IgM is verhoogd of normaal, andere niveaus zijn verlaagd	Lijden
NUM2	HULP	AR	IgG en IgA zijn verminderd	Intact
HIGM3	CD40	AR	IgM is verhoogd of normaal, de rest is sterk verlaagd	Lijden
HI6M4	UNG	AR	IgG en IgA zijn verminderd	Intact
HIGM5?	?	Sporadische AR	IgG en IgA zijn verminderd	Intact

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]