Hypocalciëmie

Hypocalciëmie is een totale plasmacalciumconcentratie van minder dan 8,8 mg/dl (<2,20 mmol/l) bij normale plasma-eiwitconcentraties, of een geïoniseerd calciumgehalte van minder dan 4,7 mg/dl (<1,17 mmol/l). Mogelijke oorzaken zijn hypoparathyreoïdie, vitamine D-tekort en nierziekte.

Symptomen zijn onder andere paresthesie, tetanie en, in ernstige gevallen, epileptische aanvallen, encefalopathie en hartfalen. De diagnose wordt gesteld op basis van de calciumspiegel in het plasma. Behandeling van hypocalciëmie omvat de toediening van calcium, soms in combinatie met vitamine D.

[ 1 ], [ 2 ]

Oorzaken hypocalciëmie

Hypocalciëmie kent verschillende oorzaken. Hieronder worden er enkele genoemd.

Hypoparathyreoïdie

Hypoparathyreoïdie wordt gekenmerkt door hypocalciëmie en hyperfosfatemie, wat vaak chronische tetanie veroorzaakt. Hypoparathyreoïdie treedt op bij een tekort aan parathyroïdhormoon (PTH), vaak als gevolg van verwijdering of beschadiging van de bijschildklieren tijdens een thyreoïdectomie. Voorbijgaande hypoparathyreoïdie treedt op na een subtotale thyreoïdectomie. Permanente hypoparathyreoïdie komt voor bij minder dan 3% van de thyreoïdectomieën die worden uitgevoerd door ervaren chirurgen. Symptomen van hypocalciëmie ontwikkelen zich meestal binnen 24 tot 48 uur na de operatie, maar worden mogelijk pas na maanden of jaren duidelijk. PTH-tekort komt vaker voor na radicale thyreoïdectomie voor kanker of als gevolg van een operatie aan de bijschildklieren zelf (subtotale of totale parathyreoïdectomie). Risicofactoren voor ernstige hypocalciëmie na een subtotale parathyreoïdectomie zijn onder andere ernstige preoperatieve hypercalciëmie, verwijdering van een groot adenoom en verhoogde alkalische fosfatase.

Idiopathische hypoparathyreoïdie is een zeldzame, sporadische of erfelijke aandoening waarbij de bijschildklieren afwezig of geatrofieerd zijn. Het manifesteert zich in de kindertijd. De bijschildklieren ontbreken soms bij thymusaplasie en bij afwijkingen van de slagaders die ontspringen uit de bronchiale takken ( DiGeorge-syndroom ). Andere erfelijke vormen zijn onder andere het X-gebonden genetische hypoparathyreoïdiesyndroom, de ziekte van Addison en mucocutane candidiasis.

[ 3 ]

Pseudohypoparathyreoïdie

Pseudohypoparathyreoïdie omvat een groep aandoeningen die niet worden gekenmerkt door hormoondeficiëntie, maar door resistentie van het doelorgaan tegen PTH. Er is sprake van complexe genetische overdracht van deze aandoeningen.

Patiënten met pseudohypoparathyreoïdie type Ia (erfelijke osteodystrofie volgens Albright) hebben een mutatie in het Gsa1-stimulerende eiwit van het adenylaatcyclasecomplex. Dit resulteert in een falen van de normale renale fosfaturische respons of een toename van cAMP in de urine op PTH. Patiënten ontwikkelen meestal hypocalciëmie als gevolg van hyperfosfatemie. Secundaire hyperparathyreoïdie en botziekte kunnen zich ontwikkelen. Geassocieerde afwijkingen zijn onder andere een kleine gestalte, een rond gezicht, mentale retardatie met verkalking van de basale ganglia, verkorte middenvoetsbeentjes en middenhandsbeentjes, milde hypothyreoïdie en andere lichte endocriene afwijkingen. Omdat alleen het maternale allel van het gemuteerde gen tot expressie komt in de nier, zullen patiënten met het abnormale paternale gen geen hypocalciëmie, hyperfosfatemie of secundaire hyperparathyreoïdie ontwikkelen, ondanks somatische kenmerken van de ziekte; deze aandoening wordt soms beschreven als pseudohypoparathyreoïdie.

Er is minder informatie beschikbaar over pseudohypoparathyreoïdie type lb. Deze patiënten hebben hypocalciëmie, hyperfosfatemie en secundaire hyperparathyreoïdie, maar geen andere geassocieerde afwijkingen.

Pseudohypoparathyreoïdie type II komt nog minder vaak voor dan type I. Bij deze patiënten verhoogt exogeen PTH de cAMP-spiegel in de urine, maar heeft het geen effect op de toename van plasmacalcium of fosfaat in de urine. Er wordt gedacht aan intracellulaire resistentie tegen cAMP.

Vitamine D-tekort

Vitamine D-tekort kan ontstaan als gevolg van een ontoereikende voedselinname of een verminderde absorptie als gevolg van lever- en galaandoeningen of intestinale malabsorptie. Het kan ook ontstaan als gevolg van een veranderd vitamine D-metabolisme, wat wordt waargenomen bij het gebruik van bepaalde medicijnen (bijv. fenytoïne, fenobarbital, rifampicine) of als gevolg van onvoldoende blootstelling aan de zon. Dit laatste is een veelvoorkomende oorzaak van verworven vitamine D-tekort bij ouderen in instellingen en bij mensen die in noordelijke klimaten wonen en beschermende kleding dragen (bijv. moslimvrouwen in Engeland). Bij type I vitamine D-afhankelijke rachitis (pseudovitamine D-deficiëntie rachitis), een autosomaal recessieve aandoening, treedt een mutatie op in het gen dat codeert voor het enzym 1-hydroxylase. Normaal gesproken is dit enzym in de nieren betrokken bij de omzetting van de inactieve vorm van 25-hydroxycholecalciferol in de actieve vorm 1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol). Bij vitamine D-afhankelijke rachitis type II zijn de doelorganen resistent tegen de actieve vorm van het enzym. Er wordt vitamine D-tekort, hypocalciëmie en ernstige hypofosfatemie waargenomen. Spierzwakte, pijn en typische botmisvormingen ontwikkelen zich.

Nierziekten

Niertubulaire aandoeningen, waaronder proximale tubulaire acidose door nefrotoxinen (bijv. zware metalen) en distale tubulaire acidose, kunnen ernstige hypocalciëmie veroorzaken als gevolg van abnormaal calciumverlies in de nieren en verminderde calcitriolvorming. Cadmium in het bijzonder veroorzaakt hypocalciëmie door proximale tubulaire cellen te beschadigen en de vitamine D-omzetting te belemmeren.

Nierfalen kan leiden tot hypocalciëmie doordat de calcitriolvorming afneemt als gevolg van directe schade aan de niercellen en doordat 1-hydroxylase wordt onderdrukt bij hyperfosfatemie.

Andere oorzaken van hypocalciëmie

Verlaagde magnesiumspiegels, zoals bij intestinale malabsorptie of een ontoereikende voedselinname, kunnen hypocalciëmie veroorzaken. Er is een relatief tekort aan PTH en resistentie van de eindorganen tegen de werking van PTH, wat resulteert in plasmamagnesiumconcentraties van minder dan 1,0 mg/dl (< 0,5 mmol/l); aanvulling van het tekort verbetert de PTH-spiegel en de calciumretentie in de nieren.

Acute pancreatitis veroorzaakt hypocalciëmie doordat de lipolytische stoffen die de ontstoken alvleesklier vrijgeeft, calcium cheleren.

Hypoproteïnemie kan de eiwitgebonden fractie van plasmacalcium verlagen. Hypocalciëmie als gevolg van verminderde eiwitbinding is asymptomatisch. Omdat de concentratie geïoniseerd calcium onveranderd blijft, wordt deze aandoening kunstmatige hypocalciëmie genoemd.

Verhoogde botvorming met verminderde calciumopname wordt waargenomen na chirurgische correctie van hyperparathyreoïdie bij patiënten met gegeneraliseerde fibreuze osteodystrofie. Deze aandoening wordt het hongerigebotsyndroom genoemd.

Septische shock kan hypocalciëmie veroorzaken door de afgifte van PTH te onderdrukken en de omzetting van de inactieve vorm van de vitamine in calcitriol te verminderen.

Hyperfosfatemie veroorzaakt hypocalciëmie via mechanismen die nog niet volledig begrepen zijn. Patiënten met nierfalen en daaropvolgende fosfaatretentie liggen meestal op hun rug.

Tot de geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, behoren voornamelijk de geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hypercalciëmie: anti-epileptica (fenytoïne, fenobarbital) en rifampicine; transfusie van meer dan 10 eenheden gecitreerd bloed; radiocontrastmiddelen die de bivalente chelerende stof ethyleendiaminetetraacetaat bevatten.

Hoewel overmatige calcitonine-secretie theoretisch gezien hypocalciëmie zou moeten veroorzaken, hebben patiënten met grote hoeveelheden calcitonine in het bloed als gevolg van medullair schildkliercarcinoom zelden een laag calciumgehalte in het plasma.

Symptomen hypocalciëmie

Hypocalciëmie verloopt vaak asymptomatisch. Hypoparathyreoïdie wordt vaak vermoed op basis van klinische verschijnselen (bijv. cataract, basale ganglia-verkalking, chronische candidiasis bij idiopathische hypoparathyreoïdie).

Symptomen van hypocalciëmie worden veroorzaakt door een verstoring van het membraanpotentiaal, wat leidt tot neuromusculaire prikkelbaarheid. Spierkrampen in rug en benen worden het vaakst waargenomen. Geleidelijk ontwikkelende hypocalciëmie kan milde diffuse encefalopathie veroorzaken; dit moet worden vermoed bij patiënten met onverklaarde dementie, depressie of psychose. Soms is er zwelling van de oogzenuw; bij langdurige hypocalciëmie kan cataract ontstaan. Ernstige hypocalciëmie met een plasmacalciumspiegel lager dan 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) kan tetanie, laryngospasme en gegeneraliseerde epileptische aanvallen veroorzaken.

Tetanie ontwikkelt zich bij ernstige hypocalciëmie, maar kan ook ontstaan als gevolg van een afname van de geïoniseerde fractie van plasmacalcium zonder significante hypocalciëmie, zoals waargenomen bij ernstige alkalose. Tetanie wordt gekenmerkt door sensorische symptomen, waaronder paresthesie van de lippen, tong, vingers en voeten; carpopedale spasmen, die langdurig en pijnlijk kunnen zijn; algemene spierpijn en spasmen van de gezichtsspieren. Tetanie kan openlijk zijn met spontane symptomen of latent, waarbij provocatieve tests nodig zijn om het op te sporen. Latente tetanie wordt vaker waargenomen bij plasmacalciumwaarden van 7-8 mg/dl (1,75-2,20 mmol/l).

De Chvostek- en Trousseau-tekens kunnen eenvoudig aan het bed worden uitgevoerd om latente tetanie op te sporen. Het Chvostek-teken is een onwillekeurige samentrekking van de gezichtsspieren als reactie op een zachte tik met een hamer in het gebied van de aangezichtszenuw vóór de uitwendige gehoorgang. Het is positief bij < 10% van de gezonde personen en bij de meeste patiënten met acute hypocalciëmie, maar is vaak negatief bij chronische hypocalciëmie. Het Trousseau-teken is een bevinding van carpopedale spasmen wanneer de bloedtoevoer naar de arm wordt verminderd door een tourniquet of bloeddrukmanchet die gedurende 3 minuten op de onderarm wordt geplaatst met lucht die is opgeblazen tot 20 mmHg boven de bloeddruk. Het Trousseau-teken wordt ook gezien bij alkalose, hypomagnesiëmie, hypokaliëmie, hyperkaliëmie en bij ongeveer 6% van de mensen zonder elektrolytenstoornis.

Patiënten met ernstige hypocalciëmie ervaren soms hartritmestoornissen of hartblokkades. Bij hypocalciëmie vertoont het ECG meestal een verlenging van het QT- en ST-interval. Er zijn ook repolarisatieveranderingen in de vorm van een piekende T-golf.

Chronische hypocalciëmie kan vele andere problemen veroorzaken, zoals een droge, schilferige huid, broze nagels en stug haar. Candidiasis wordt soms gezien bij hypocalciëmie, maar vaker bij patiënten met idiopathische hypoparathyreoïdie. Langdurige hypocalciëmie leidt tot de ontwikkeling van cataract.

[ 4 ]

Diagnostics hypocalciëmie

Hypocalciëmie - de diagnose is gebaseerd op een totale plasmacalciumspiegel < 8,8 mg/dl (< 2,20 mmol/l). Aangezien lage plasma-eiwitwaarden echter het totale calcium, maar niet het geïoniseerde calcium, kunnen verlagen, dient geïoniseerd calcium te worden geschat met behulp van albumine (Kader 1561). Bij een vermoeden van een lage geïoniseerde calciumspiegel dient dit direct te worden gemeten, ondanks een normale totale plasmacalciumspiegel. Bij patiënten met hypocalciëmie dienen de nierfunctie (bijv. ureumstikstof in het bloed, creatinine), serumfosfaat, magnesium en alkalische fosfatase te worden beoordeeld.

Als de oorzaak van hypocalciëmie niet duidelijk is (bijv. alkalose, nierfalen, massale transfusie), is verder onderzoek noodzakelijk. Omdat hypocalciëmie de belangrijkste stimulus is voor PTH-secretie, moeten de PTH-waarden bij hypocalciëmie verhoogd zijn. Lage of normale PTH-waarden wijzen op hypoparathyreoïdie. Hypoparathyreoïdie wordt gekenmerkt door een laag calciumgehalte in het plasma, een hoog fosfaatgehalte in het plasma en een normale alkalische fosfatase. Hypocalciëmie met een hoog fosfaatgehalte in het plasma wijst op nierfalen.

Pseudohypoparathyreoïdie type I kan worden herkend aan de aanwezigheid van hypocalciëmie ondanks normale of verhoogde circulerende PTH-waarden. Ondanks de aanwezigheid van hoge circulerende PTH-waarden zijn cAMP en fosfaat afwezig in de urine. Provocatietests met injecties met bijschildklierextracten of recombinant humaan PTH veroorzaken geen verhoging van cAMP in plasma of urine. Patiënten met pseudohypoparathyreoïdie type Ia hebben ook vaak skeletafwijkingen, waaronder een kleine lichaamslengte en verkorting van de eerste, vierde en vijfde middenhandsbeentjes. Patiënten met type Ib hebben nierafwijkingen zonder skeletafwijkingen.

Bij pseudohypoparathyreoïdie type II verhoogt exogeen PTH de cAMP-spiegel in de urine, maar veroorzaakt geen fosfaturie of verhoogde plasmacalciumconcentraties. Vitamine D-deficiëntie moet worden uitgesloten voordat de diagnose pseudohypoparathyreoïdie type II wordt gesteld.

Bij osteomalacie of rachitis zijn typische skeletveranderingen zichtbaar op röntgenfoto's. De plasmafosfaatspiegels zijn vaak licht verlaagd en de alkalische fosfatasespiegels zijn verhoogd, wat wijst op een verhoogde calciummobilisatie uit het bot. Plasmaspiegels van actieve en inactieve vitamine D kunnen helpen bij het onderscheiden van vitamine D-deficiëntie en vitamine D-afhankelijke aandoeningen. Familiaire hypofosfatemische rachitis is te herkennen aan het bijbehorende fosfaatverlies in de nieren.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandeling hypocalciëmie

Tetanie wordt behandeld met 10 ml 10% calciumgluconaatoplossing intraveneus. De respons kan volledig zijn, maar houdt slechts enkele uren aan. Herhaalde infusies van 20-30 ml 10% calciumgluconaatoplossing in 1 liter 5% dextrose-oplossing of de toevoeging van een continue infusie kunnen nodig zijn gedurende de volgende 12-24 uur. Calciuminfusies zijn gevaarlijk bij patiënten die digoxine krijgen en dienen langzaam te worden toegediend met constante ECG-bewaking. Als tetanie gepaard gaat met hypomagnesiëmie, kan een voorbijgaande reactie op calcium of kalium optreden, maar volledig herstel kan alleen optreden door het magnesiumtekort aan te vullen.

Bij voorbijgaande hypoparathyreoïdie na thyreoïdectomie en partiële parathyreoïdectomie kan oraal calcium voldoende zijn. Hypocalciëmie kan echter bijzonder ernstig en langdurig zijn na subtotale parathyreoïdectomie bij patiënten met chronisch nierfalen of terminale nierziekte. Na de operatie kan langdurige parenterale calciumtoediening nodig zijn; 1 g calcium per dag kan nodig zijn gedurende 5 tot 10 dagen. Een stijging van de plasma alkalische fosfatase kan in deze gevallen wijzen op een snelle opname van calcium in het bot. De behoefte aan grote hoeveelheden parenteraal calcium houdt meestal aan totdat de alkalische fosfatasespiegel is gedaald.

Bij chronische hypocalciëmie zijn orale calcium en soms vitamine D meestal voldoende. Calcium kan worden toegediend als calciumgluconaat (90 g elementair calcium/1 g) of calciumcarbonaat (400 mg elementair calcium/1 g) om één tot twee gram elementair calcium per dag te leveren. Hoewel elke vorm van vitamine D kan worden gebruikt, zijn analogen van de actieve vorm van de vitamine het meest effectief: 1-gehydroxyleerde verbindingen, evenals synthetische calcitriol [1,25(OH)2D] en pseudohydroxyleerde analogen (dihydrotachysterol). Deze preparaten zijn actiever en worden sneller uit het lichaam verwijderd. Calcitriol is vooral nuttig bij nierfalen omdat het geen metabole veranderingen vereist. Patiënten met hypoparathyreoïdie reageren meestal op orale doses van 0,5-2 mcg/dag. Bij pseudohypoparathyreoïdie kan soms alleen oraal calcium worden gebruikt. Het effect van calcitriol wordt bereikt door inname van 1-3 mcg/dag.

Vitamine D-suppletie is niet effectief zonder voldoende calcium (1-2 g elementair calcium/dag) en fosfaatinname. Vitamine D-toxiciteit met ernstige symptomatische hypercalciëmie kan een ernstige complicatie zijn van behandeling met vitamine D-analogen. Zodra de calciumspiegels gestabiliseerd zijn, dienen de plasmacalciumspiegels de eerste maand dagelijks te worden gecontroleerd en vervolgens met tussenpozen van 1-3 maanden. De onderhoudsdosis calcitriol of dihydrotachysterol wordt gewoonlijk in de loop van de tijd afgebouwd.

Rachitis als gevolg van vitamine D-tekort wordt meestal behandeld met 400 IE/dag vitamine D (als vitamine D2 of D3); bij osteomalacie wordt gedurende 6 tot 12 weken 5000 IE/dag vitamine D gegeven, waarna de dosering wordt afgebouwd tot 400 IE/dag. In de beginfase van de behandeling wordt 2 gram extra calcium per dag aanbevolen. Bij patiënten met rachitis of osteomalacie als gevolg van onvoldoende blootstelling aan de zon, kan blootstelling aan de zon of het gebruik van ultraviolette lampen voldoende zijn.

Bij vitamine D-afhankelijke rachitis type I is 0,25-1,0 mcg calcitriol per dag effectief. Bij patiënten met vitamine D-afhankelijke rachitis type II is vitamine D niet effectief voor de behandeling [een begrijpelijkere term is erfelijke resistentie tegen 1,25(OH)2D].

Hypocalciëmie wordt behandeld afhankelijk van de ernst van de botschade. In ernstige gevallen is een dagelijkse dosis van maximaal 6 mcg/kg lichaamsgewicht of 30-60 mcg calcitriol met toevoeging van maximaal 3 g elementair calcium nodig. Bij behandeling met vitamine D moet de calciumspiegel in het plasma worden gecontroleerd; hypercalciëmie, die soms ontstaat, reageert meestal snel op veranderingen in de vitamine D-dosis.