Idiopathische fibroserende alveolitis: oorzaken en pathogenese

Oorzaken van idiopathische fibroserende alveolitis

De oorzaken van idiopathische fibroserende alveolitis zijn niet volledig vastgesteld. De volgende mogelijke etiologische factoren worden momenteel besproken:

• virusinfectie - de zogenaamde latente, "langzame" virussen, voornamelijk het hepatitis C-virus en het humaan immunodeficiëntievirus. De mogelijke rol van adenovirussen, het Epstein-Barr-virus (Egan, 1995) wordt ook verondersteld. Er is een standpunt over de dubbele rol van virussen in de ontwikkeling van idiopathische fibrosing alveolitis - virussen zijn de belangrijkste triggers van longweefsel schade en bovendien is er een virus replicatie in de toch al beschadigde weefsel, wat natuurlijk bijdraagt aan de progressie van de ziekte. Er is ook vastgesteld dat de virussen interageren met de genen die de celgroei reguleren en zo de productie van collageen, de vorming van fibro-oocyten, stimuleren. Virussen kunnen ook de reeds bestaande chronische ontsteking verhogen;
• ecologische en professionele factoren - er zijn gegevens over de relatie van idiopathische fibroserende alveolitis met langdurig professioneel contact met metaal en houtstof, messing, lood, staal, sommige soorten anorganisch stof - asbest, silicaat. De etiologische rol van agressieve etiologische factoren is niet uitgesloten. Er moet echter worden benadrukt dat deze beroepsfactoren pneumoconiose veroorzaken en, met verwijzing naar idiopathische fibroserende alveolitis, waarschijnlijk als triggerfactoren kunnen worden beschouwd;
• Genetische aanleg - de rol van deze factor wordt bevestigd door de aanwezigheid van familiale vormen van de ziekte. Aangenomen wordt dat de basis voor een genetische aanleg voor acute interstitiële pneumonitis erfelijk polymorfisme van genen coderend voor eiwitten betrokken bij de verwerking en prezentatsiiantigenov T-lymfocyten. In de afgelopen jaren in de ontwikkeling van idiopathische fibrosing alveolitis grote rol genetisch defect - een tekort aan a1-antitrypsine (het bevordert de afbraak mezhalveolyarnyh partities, bindweefsel, de ontwikkeling van longemfyseem) en een daling van T-suppressor functie van T-lymfocyten (die de ontwikkeling van auto-immuunreacties bevordert).

Pathogenese van idiopathische fibroserende alveolitis

De belangrijkste pathologische processen die zich voordoen bij idiopathische fibroserende alveolitis zijn diffuse ontsteking van het interstitiële longweefsel en de daaropvolgende ontwikkeling van een intens en wijdverspreid fibrotisch proces.

Pulmonair interstitiaal weefsel is een bindweefselmatrix van de alveolaire wand, voornamelijk bestaande uit type I collageen en omgeven door epitheliale en endotheliale basale membranen. Alveolaire wanden zijn gemeenschappelijk voor twee aangrenzende longblaasjes, het alveolaire epitheel bedekt de wand vanaf twee zijden. Tussen de twee platen is de epitheliale bekleding van het interstitium, aangebrachte bundels van collageen, reticulum en elastische vezels en cellen - histiocyten, lymfocyten, polymorfonucleaire leukocyten, fibroblasten en het netwerk van bloedvaten. Alveolair epitheel en endotheel van haarvaten liggen op het basale membraan.

Op dit moment zijn de volgende belangrijke pathogenetische factoren van idiopathische fibroserende alveolitis bekend.

Ontwikkeling van persistente auto-immuunprocessen in pulmonaal interstitium

Onder invloed van een onbekende etiologische factor op de celmembranen van de longblaasjes en het interstitiële longweefsel, treedt antigeenexpressie op. De volgende kunnen dienen als autoantigenen:

• een eiwit van longweefsel met een gewicht van 70-90 kDa. Het is gelokaliseerd op epitheliale cellen van longblaasjes, in het bijzonder op alveolocyten van type 2;
• natief collageen.

Voor auto-antigenen worden antilichamen geproduceerd. Bij 80% van de patiënten met idiopathische fibroserende alveolitis worden auto-antilichamen tegen het eiwit van longweefsel en collagenen I-, P-, III- en IV-typen in het bloed gedetecteerd. Verder worden immuuncomplexen in de longen gevormd (autoantigenen + auto-antilichamen), het immuun-ontstekingsproces ontwikkelt zich in het pulmonaire interstitium en verkrijgt aanhoudende stroom.

Proliferatie en activering van alveolaire macrofagen

Momenteel wordt de alveolaire macrofaag beschouwd als de centrale cel van ontsteking. Alveolaire macrofagen worden geactiveerd door immuuncomplexen en vervullen de volgende rol bij de ontwikkeling van idiopathische fibroserende alveolitis;

• actief deelnemen aan de ontwikkeling van een ontsteking in de long interstitiële weefsel produceren interleukine-1 en chemoattractant voor neutrofielen, waardoor de ophoping en toename van de activiteit, alsmede de verdeling leukotrieen B4 hebben uitgesproken pro-inflammatoire effecten;
• bevordering van de groei en proliferatie van fibroblasten en andere mesenchymale cellen, de ontwikkeling van fibrose in het interstitiële longweefsel. Alveolaire macrofagen geven groeifactoren af (bloedplaatjes, insuline-achtige groeifactor, transformerende groeifactor), evenals fibronectine. Onder invloed van groeifactoren is er een activatie en proliferatie van fibroblasten, fibronectine heeft een chemotactisch effect op fibroblasten. Geactiveerde fibroblasten synthetiseren intensief collageenmatrix, elastine, remmer van proteolytische enzymen en veroorzaken aldus de ontwikkeling van fibrose;
• Isoleer zuurstofradicalen die een schadelijk effect hebben op het pulmonaire parenchym.

Activatie en proliferatie van neutrofiele leukocyten, eosinofielen, mestcellen

Naast activering van alveolaire macrofagen, activering en proliferatie van andere cellen die een belangrijke rol spelen in de pathogenese van ELISA:

• activering van neutrofiele leukocyten - neutrofielen hopen zich op in alveolaire septa, direct in de alveoli zelf, ze worden beschouwd als de belangrijkste effectorcellen bij idiopathische fibroserende alveolitis. Neutrofielen geven een aantal schadelijke factoren vrij - proteasen (collagenase, elastase), zuurstofradicalen;
• eosinofielactivering - vergezeld van het vrijkomen van een aantal stoffen die het effect van schadelijk en proinflammatoire hebben, (leukotriënen, protease, zuurstofradicalen, eosinofiel kationisch proteïne, grote basisch eiwit en anderen).
• accumulatie en activering van mestcellen - op het gebied van fibrose neemt het aantal mestcellen dramatisch toe, wat wijst op hun rol in fibrosering; Daarnaast mestcellen degranuliruyut en scheiden een aantal ontstekingsmediatoren af - leukotriënen, histamine, pro-inflammatoire prostaglandinen, enz.

Schade aan epitheliale alveolaire cellen

Het werk van Adamson et al. (1991) vond dat schade aan cellen van het alveolaire epitheel de ontwikkeling van het onderliggende bindweefsel en interstitiële fibrose bevordert. Dit komt door het feit dat naast schade alveolocytes gaan regeneratie en regeneratieve epitheelcellen, vooral alveolocytes type 2 produceren fibrozogennye factoren: transformerende groeifactor, tumornecrosefactor ..

De betrokkenheid van lymfocyten bij de ontwikkeling en progressie van de ziekte

Lymfocyten nemen als volgt deel aan de pathogenese:

• een onbalans in de verhouding van T-helpers en T-suppressors met een duidelijke afname in activiteit van de laatste ontwikkelt zich. Dientengevolge worden T-lymfocyten-helpers en B-lymfocyten geactiveerd en bijgevolg worden gunstige omstandigheden gecreëerd voor de productie van auto-antilichamen en de ontwikkeling van auto-immuunreacties;
• cytotoxische T-lymfocyten worden significant geactiveerd; ze worden gevormd uit rustende T-celvoorlopers door de werking van interleukine-2, geproduceerd door T-helpercellen, en de differentiërende factor van T-cellen. Geactiveerde cytotoxische T-lymfocyten werken rechtstreeks in op wisselwerking met autoantigenen in het interstitiële weefsel, ondersteunen het ontstekingsproces en stimuleren de ontwikkeling van fibrose. Het gamma-interferon geproduceerd door T-lymfocyten activeert ook macrofagen, waarvan de rol in de ontwikkeling van ELISA hierboven wordt genoemd;
• de rol van lymfocyten in de ontwikkeling van pulmonaire fibrose neemt toe. Normaal gesproken geven lymfocyten een migrerende remmende factor vrij die de synthese van collageen met 30-40% remt. Met ELISA wordt de productie van deze factor aanzienlijk verminderd of volledig stopgezet. Samen met dit produceren lymfocyten een groot aantal lymfokinen die de proliferatie van fibroblasten bevorderen en het vermogen van alveolaire macrofagen om collageen te synthetiseren activeren.

Overtredingen in het systeem "proteolytische activiteit - antiproteolyse"

Voor de idiopathische fibroserende alveolitis is een hoge activiteit van proteolytische enzymen kenmerkend. De bronnen van proteasen zijn voornamelijk neutrofielen - ze geven collageen vrij, collageen en elastase. Collagenolytische activiteit wordt ook bezeten door cellen die deelnemen aan het proces van fibrose - alveolaire macrofagen, monocyten, fibroblasten, eosinofielen. Intensieve collageenafbraak, voornamelijk onder invloed van neutrofielcollagenase, stimuleert de versterkte hersynthese van pathologisch collageen in het pulmonaire interstitiële weefsel. Antiproteoliticheskaya systeem niet in staat om hoge niveaus van proteasen, in het bijzonder collagenase bovendien inactiveren, dat remmende effect van a1-antitrypsine primair gericht op elastase, en in mindere mate - door collagenase.

Als een resultaat van een onbalans in het protease-antiprotease-systeem worden omstandigheden gecreëerd voor de splitsing van collageen en, nog meer, voor de ontwikkeling van fibrose in het interstitiële longweefsel.

Activatie van lipide peroxidatie

Activatie van lipide peroxidatie (LPO) is uitermate kenmerkend voor idiopathische fibroserende alveolitis. Door intensieve lipideperoxidatie vorming van vrije zuurstofradicalen, peroxiden die schadelijk zijn voor longweefsel, verhoogde doorlaatbaarheid van lysosomale membranen en de uitgang van deze proteolytische enzymen vergemakkelijken, stimuleren de ontwikkeling van fibrose. Samen met de activering van LPO wordt de activiteit van het antioxidantensysteem dat LPO remt aanzienlijk verminderd.

Als gevolg van de bovengenoemde pathogenetische factoren ontwikkelen zich beschadiging en ontsteking van de epitheliale en endotheelcellen van het pulmonaire parenchym, gevolgd door proliferatie van fibroblasten en de ontwikkeling van fibrose.

Pathomorphology

De moderne classificatie van Katzenstein (1994, 1998) identificeert 4 morfologische vormen:

1. Gebruikelijke interstitiële longontsteking - de meest voorkomende vorm (90% van alle gevallen van idiopathische fibrosing alveolitis). In de beginfase van het ziekteproces morfologisch patroon wordt gekenmerkt door oedeem, ernstige infiltratie van de alveolaire wanden van lymfocyten, monocyten, plasmacellen, eosinofielen en het ontstaan van clusters van fibroblasten synthetiseren collageen. In latere stadia van de ziekte in de beschadigde alveolaire gedetecteerde afval eiwit, mucine, macrofagen, cholesterol gevormde kristallen cystic uitgebreide gebied van pneumatische bekleed balk alvéolaire epitheel substitutie voorkomt alveolocytes 1 alveolocytes type 2 diabetes. Normale longparenchym wordt vervangen door vezelig bindweefsel. Macroscopisch onderzoek onthult zegel krimp van longweefsel en het schilderij "grindnesten".
2. Desquamative interstitial pneumonia - de frequentie van deze vorm is 5% van alle vormen van idiopathische fibroserende alveolitis. Het leidende pathomorfologische kenmerk van deze vorm is de aanwezigheid in de holte van de longblaasjes van een groot aantal alveolaire macrofagen, de longblaasjes zijn bekleed met hyperplastische alveolocyten van type 2. De interalveolaire septa wordt geïnfiltreerd door lymfocyten, eosinofielen, fibroblasten, maar fibrose is minder uitgesproken in vergelijking met andere vormen van idiopathische fibroserende alveolitis. Desquamative interstitial pneumonia wordt gekenmerkt door een goede respons op de behandeling met glucocorticoïden, letaliteit is niet hoger dan 25%.
3. Acute interstitiële pneumonie - deze vorm werd voor het eerst beschreven door Hamman en Rich in 1935 en het is deze vorm die gewoonlijk de naam van deze onderzoekers wordt genoemd (het Hamman-Rich syndroom). Morfologische veranderingen in deze vorm tot op zekere hoogte vergelijkbaar met de gebruikelijke interstitiële vorm (uitgedrukt ontstekingen en pulmonaire interstitiële oedeem, diffuse alveolaire beschadiging, proliferatie alveolocytes type 2, de ontwikkeling van interstitiële fibrose). De ziekte wordt echter gekenmerkt door een ernstig fulminant verloop, heeft een zeer slechte prognose, letaliteit bereikt 90%.
4. Niet-specifieke interstitiële pneumonie / fibrose wordt beschreven door Katzenstein en Fiorell in 1994 en is goed voor 5% van alle vormen van idiopathische fibroserende alveolitis. Deze vorm wordt gekenmerkt door de homogeniteit van het morfologische patroon, de intensiteit van ontsteking en fibrose in pulmonair interstitium is redelijk uniform, d.w.z. Zijn in hetzelfde stadium van de ontwikkeling, in tegenstelling tot, bijvoorbeeld, de meest voorkomende vorm van idiopathische fibrosing alveolitis, gebruikelijk interstitiële pneumonie, waarin de ontsteking wordt gedomineerd in de vroege stadia, later - een intense fibrose. Waarschijnlijk wordt, in verband met dergelijke morfologische kenmerken, niet-specifieke interstitiële pneumonie gekenmerkt door subacute stroom, bij 80% van de patiënten wordt stabilisatie of zelfs regressie van het pathologische proces waargenomen, letaliteit is 11-17%.

Generaliseren morfologische foto idiopathische fibrose alveolitis mogelijk, zoals voorgesteld door M. Ilkovich en Novikova LN (1998), veranderingen in longparenchym deze aandoening vertegenwoordigd drie onderling stappen (fasen): interstitiële (minder alveolair) oedeem , interstitiële ontsteking (alveolitis) en interstitiële fibrose, het centrale orgaan alveolitis. De belangrijkste pathologische veranderingen gedetecteerd in het perifere (subpleural) longen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]