Idiopathische fibroserende alveolitis - Oorzaken en pathogenese

Oorzaken van idiopathische fibroserende alveolitis

De oorzaken van idiopathische fibroserende alveolitis zijn nog niet definitief vastgesteld. De volgende mogelijke etiologische factoren worden momenteel besproken:

• Virale infectie - de zogenaamde latente, "trage" virussen, voornamelijk het hepatitis C-virus en het humaan immunodeficiëntievirus. Een mogelijke rol van adenovirussen, waaronder het Epstein-Barr-virus, wordt ook verondersteld (Egan, 1995). Er bestaat een standpunt over de dubbele rol van virussen bij de ontwikkeling van idiopathische fibroserende alveolitis: virussen zijn de primaire triggers voor de ontwikkeling van longweefselschade en bovendien vindt virusreplicatie plaats in reeds beschadigd weefsel, wat van nature bijdraagt aan de progressie van de ziekte. Er is ook vastgesteld dat virussen interageren met genen die de celgroei reguleren en zo de collageenproductie en fibrovorming stimuleren. Virussen kunnen ook bestaande chronische ontstekingen intensiveren;
• Omgevings- en beroepsfactoren - er zijn aanwijzingen voor een verband tussen idiopathische fibroserende alveolitis en langdurig beroepsmatig contact met metaal- en houtstof, messing, lood, staal en sommige soorten anorganisch stof - asbest, silicaat. De etiologische rol van agressieve etiologische factoren wordt niet uitgesloten. Er moet echter worden benadrukt dat de bovengenoemde beroepsfactoren pneumoconiose veroorzaken en, in relatie tot idiopathische fibroserende alveolitis, waarschijnlijk als uitlokkende factoren kunnen worden beschouwd;
• Genetische aanleg - de rol van deze factor wordt bevestigd door de aanwezigheid van familiale vormen van de ziekte. Aangenomen wordt dat de basis van genetische aanleg voor idiopathische fibroserende alveolitis erfelijk polymorfisme is van genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de verwerking en presentatie van antigenen aan T-lymfocyten. De laatste jaren wordt een grote rol in de ontwikkeling van idiopathische fibroserende alveolitis toegeschreven aan een genetisch defect - een tekort aan a1-antitrypsine (dit draagt bij aan de vernietiging van interalveolaire septa, interstitieel weefsel en de ontwikkeling van longemfyseem) en een afname van de T-suppressorfunctie van T-lymfocyten (dit bevordert de ontwikkeling van auto-immuunreacties).

Pathogenese van idiopathische fibroserende alveolitis

De belangrijkste pathologische processen die bij idiopathische fibroserende alveolitis optreden, zijn een diffuse ontsteking van het interstitieel weefsel in de longen en de daaropvolgende ontwikkeling van een intensief en wijdverspreid fibrotisch proces.

Het longinterstitieel weefsel is de bindweefselmatrix van de alveolaire wand, voornamelijk bestaande uit collageen type I en omgeven door epitheel- en endotheelmembranen. De alveolaire wanden zijn gemeenschappelijk voor twee aangrenzende alveoli; het alveolaire epitheel bedekt de wand aan beide zijden. Tussen de twee lagen epitheelbekleding bevindt zich het interstitium, dat bundels collageen, reticulaire en elastische vezels bevat, evenals cellen - histiocyten, lymfocyten, neutrofielen, fibroblasten en een netwerk van bloedcapillairen. Het alveolaire epitheel en capillaire endotheel liggen op het basaalmembraan.

Momenteel zijn de volgende belangrijkste pathogene factoren van idiopathische fibroserende alveolitis bekend.

Ontwikkeling van aanhoudende auto-immuunprocessen in het longinterstitium

Onder invloed van een onbekende etiologische factor komen antigenen tot expressie op de celmembranen van de alveoli en het interstitieel weefsel van de longen. De volgende factoren kunnen als autoantigenen fungeren:

• Een eiwit van longweefsel met een gewicht van 70-90 kDa. Het is gelokaliseerd op de epitheelcellen van de alveoli, met name op type 2 alveolocyten;
• natuurlijk collageen.

Antilichamen worden geproduceerd tegen autoantigenen. Bij 80% van de patiënten met idiopathische fibroserende alveolitis worden autoantilichamen tegen longweefseleiwit en collageen type I, II, III en IV in het bloed aangetroffen. Vervolgens worden in de longen immuuncomplexen gevormd (autoantigenen + autoantilichamen), waardoor een immuun-ontstekingsproces in het longinterstitium ontstaat dat een chronisch verloop krijgt.

Proliferatie en activering van alveolaire macrofagen

Momenteel wordt de alveolaire macrofaag beschouwd als de centrale ontstekingscel. Alveolaire macrofagen worden geactiveerd door immuuncomplexen en spelen de volgende rol bij de ontwikkeling van idiopathische fibroserende alveolitis:

• actief deelnemen aan de ontwikkeling van het ontstekingsproces in het interstitieel weefsel van de longen, door interleukine-1 en chemoattractanten voor neutrofiele leukocyten te produceren, waardoor hun accumulatie en verhoogde activiteit ontstaat, en door ook leukotrieen B4 vrij te geven, dat een uitgesproken pro-inflammatoir effect heeft;
• Bevorderen de groei en proliferatie van fibroblasten en andere mesenchymale cellen, wat leidt tot de ontwikkeling van fibrose in het interstitiële weefsel van de longen. Alveolaire macrofagen scheiden groeifactoren uit (bloedplaatjes, insuline-achtige groeifactor, transformerende groeifactor) en fibronectine. Onder invloed van groeifactoren vindt activering en proliferatie van fibroblasten plaats, fibronectine heeft een chemotactisch effect op fibroblasten. Geactiveerde fibroblasten synthetiseren intensief matrixcollageen, elastine, een remmer van proteolytische enzymen en veroorzaken zo de ontwikkeling van fibrose;
• geven zuurstofradicalen af die een schadelijk effect hebben op het longparenchym.

Activering en proliferatie van neutrofielen, eosinofielen en mestcellen

Naast de activering van alveolaire macrofagen vindt er ook activering en proliferatie plaats van andere cellen die een belangrijke rol spelen in de pathogenese van IFA:

• Activering van neutrofiele leukocyten - neutrofielen hopen zich op in de alveolaire septa, direct in de alveoli zelf, en worden beschouwd als de belangrijkste effectorcellen bij idiopathische fibroserende alveolitis. Neutrofielen geven een aantal schadelijke stoffen af - proteasen (collagenase, elastase) en zuurstofradicalen;
• Activering van eosinofielen - gepaard gaande met de vrijgave van een aantal stoffen die een pro-inflammatoir en schadelijk effect hebben (leukotriënen, proteasen, zuurstofradicalen, eosinofiele kationische eiwitten, grote basische eiwitten, enz.);
• ophoping en activering van mestcellen - in gebieden met fibrose is het aantal mestcellen sterk toegenomen, wat wijst op hun rol bij het ontstaan van fibrose; bovendien degranuleren mestcellen en geven ze een aantal ontstekingsmediatoren af - leukotriënen, histamine, pro-inflammatoire prostaglandinen, enz.

Schade aan alveolaire epitheelcellen

Het werk van Adamson et al. (1991) toonde aan dat beschadiging van alveolaire epitheelcellen de ontwikkeling van onderliggend bindweefsel en interstitiële fibrose bevordert. Dit komt doordat er samen met beschadiging van alveolocyten regeneratieprocessen plaatsvinden en regenererende epitheelcellen, voornamelijk type 2 alveolocyten, fibrosogene factoren produceren: transformatiefactor en tumornecrosefactor.

De rol van lymfocyten bij de ontwikkeling en progressie van de ziekte

Lymfocyten spelen een rol bij de pathogenese op de volgende manieren:

• Er ontstaat een onevenwicht in de verhouding tussen T-helpers en T-suppressoren, met een duidelijke afname van de activiteit van laatstgenoemde. Hierdoor worden T-helperlymfocyten en B-lymfocyten geactiveerd en ontstaan er gunstige omstandigheden voor de productie van auto-antilichamen en het ontstaan van auto-immuunreacties;
• Cytotoxische T-lymfocyten worden significant geactiveerd; ze worden gevormd uit rustende T-precursorcellen onder invloed van interleukine-2, geproduceerd door T-helpers, en de T-celdifferentiatiefactor. Geactiveerde cytotoxische T-lymfocyten interageren direct met autoantigenen in het interstitiële weefsel, ondersteunen het ontstekingsproces en stimuleren de ontwikkeling van fibrose. Gamma-interferon, geproduceerd door T-lymfocyten, activeert ook macrofagen, waarvan de rol bij de ontwikkeling van ELISA hierboven is besproken;
• De rol van lymfocyten bij de ontwikkeling van longfibrose neemt toe. Normaal gesproken scheiden lymfocyten een migrerende remmende factor uit, die de collageensynthese met 30-40% remt. Met ELISA wordt de productie van deze factor aanzienlijk verminderd of volledig stopgezet. Tegelijkertijd produceren lymfocyten een groot aantal lymfokines, die de proliferatie van fibroblasten bevorderen en het vermogen van alveolaire macrofagen om collageen te synthetiseren activeren.

Verstoringen in het systeem "proteolytische activiteit - antiproteolyse"

Een hoge activiteit van proteolytische enzymen is kenmerkend voor idiopathische fibroserende alveolitis. Neutrofielen zijn de belangrijkste bronnen van proteasen – ze scheiden collagenase af, dat collageen en elastase afbreekt. Collagenolytische activiteit is ook aanwezig in cellen die betrokken zijn bij het fibroseproces – alveolaire macrofagen, monocyten, fibroblasten en eosinofielen. Intensieve collageenafbraak, voornamelijk onder invloed van neutrofiel collagenase, stimuleert een verhoogde resynthese van pathologisch collageen in het longweefsel. Het antiproteolytische systeem is niet in staat hoge niveaus van proteasen, met name collagenase, te inactiveren, vooral omdat het remmende effect van α1-antitrypsine primair gericht is op elastase en in veel mindere mate op collagenase.

Door het onevenwicht in het protease-antiproteasesysteem ontstaan omstandigheden waarin collageen wordt afgebroken en, in nog sterkere mate, fibrose ontstaat in het interstitieel weefsel van de longen.

Activering van lipideperoxidatie

Activering van lipideperoxidatie (LPO) is zeer kenmerkend voor idiopathische fibroserende alveolitis. Door intensieve LPO worden vrije zuurstofradicalen en peroxiden gevormd, die een schadelijk effect hebben op longweefsel, de permeabiliteit van lysosomale membranen verhogen, de afgifte van proteolytische enzymen daaruit bevorderen en de ontwikkeling van fibrose stimuleren. Samen met de activering van LPO wordt de activiteit van het antioxidantsysteem dat LPO remt, aanzienlijk verminderd.

Door de werking van de hierboven genoemde pathogene factoren ontstaan beschadigingen en ontstekingen van de epitheel- en endotheelcellen van het longparenchym, gevolgd door proliferatie van fibroblasten en het ontstaan van fibrose.

Pathomorfologie

De moderne classificatie van Katzenstein (1994, 1998) onderscheidt 4 morfologische vormen:

1. De gebruikelijke interstitiële pneumonie is de meest voorkomende vorm (90% van alle gevallen van idiopathische fibroserende alveolitis). In de vroege stadia van het pathologische proces wordt het morfologische beeld gekenmerkt door oedeem, sterke infiltratie van de alveolaire wanden door lymfocyten, monocyten, plasmacellen, eosinofielen en de aanwezigheid van fibroblastclusters die collageen synthetiseren. In latere stadia van de ziekte worden eiwitdetritus, mucine, macrofagen en cholesterolkristallen aangetroffen in de beschadigde alveoli, waarbij cystisch verwijde luchtvelden worden gevormd, bekleed met kubisch alveolair epitheel, en type 1 alveolocyten worden vervangen door type 2 alveolocyten. Normaal longparenchym wordt vervangen door grof bindweefsel. Macroscopisch onderzoek toont verdichting en rimpeling van het longweefsel en een beeld van een "honingraatlong".
2. Desquamatieve interstitiële pneumonie - de frequentie van deze vorm is 5% van alle vormen van idiopathische fibroserende alveolitis. Het belangrijkste pathomorfologische teken van deze vorm is de aanwezigheid van een groot aantal alveolaire macrofagen in de alveolaire holte; de alveoli zijn bekleed met hyperplastische alveolocyten van type 2. De interalveolaire septa zijn geïnfiltreerd met lymfocyten, eosinofielen en fibroblasten, maar de fibrose komt minder sterk tot uiting in vergelijking met andere vormen van idiopathische fibroserende alveolitis. Desquamatieve interstitiële pneumonie wordt gekenmerkt door een goede respons op behandeling met glucocorticoïden; het sterftecijfer bedraagt maximaal 25%.
3. Acute interstitiële pneumonie - deze vorm werd voor het eerst beschreven door Hamman en Rich in 1935 en het is deze vorm die doorgaans de naam van deze onderzoekers draagt (Hamman-Rich-syndroom). De morfologische veranderingen bij deze vorm lijken in zekere mate op de gebruikelijke interstitiële vorm (ernstige ontsteking en oedeem van het longinterstitium, diffuse schade aan de longblaasjes, proliferatie van type 2-alveolocyten, ontwikkeling van interstitiële fibrose). De ziekte wordt echter gekenmerkt door een ernstig, fulminant beloop, heeft een zeer slechte prognose en de mortaliteit bereikt 90%.
4. Niet-specifieke interstitiële pneumonie/fibrose - beschreven door Katzenstein en Fiorell in 1994 en vertegenwoordigt 5% van alle vormen van idiopathische fibroserende alveolitis. Deze vorm wordt gekenmerkt door een homogeen morfologisch beeld; de intensiteit van ontsteking en fibrose in het pulmonale interstitium is vrij gelijkmatig, d.w.z. ze bevinden zich in hetzelfde ontwikkelingsstadium, in tegenstelling tot bijvoorbeeld de meest voorkomende vorm van idiopathische fibroserende alveolitis, de gebruikelijke interstitiële pneumonie, waarbij ontsteking in de vroege stadia overheerst en intense fibrose in de latere stadia. Waarschijnlijk wordt niet-specifieke interstitiële pneumonie, vanwege dergelijke morfologische kenmerken, gekenmerkt door een subacuut beloop; bij 80% van de patiënten is er sprake van stabilisatie of zelfs regressie van het pathologische proces; het sterftecijfer bedraagt 11-17%.

Samenvattend kunnen we het morfologische beeld van idiopathische fibroserende alveolitis, zoals gesuggereerd door MM Ilkovich en LN Novikova (1998), samenvatten: veranderingen in het longparenchym bij deze ziekte kunnen zich presenteren in de vorm van drie onderling samenhangende stadia (fasen): interstitieel (in mindere mate alveolair) oedeem, interstitiële ontsteking (alveolitis) en interstitiële fibrose, waarbij alveolitis een centrale rol speelt. De meest uitgesproken pathomorfologische veranderingen worden waargenomen in de perifere (subpleurale) delen van de longen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]