Interferonen en multiple sclerose

Voorproeven van interferonen bij de behandeling van multiple sclerose is ingeleid in de vroege jaren 1980. Interferonen werden eerst beschreven door Isaacs en Lindemann in 1957 als een oplosbare stof die cellen beschermt tegen virale infectie. Later bleek dat interferonen uitoefenen antiproliferatieve en immunomodulerende effect en kan een effectief middel tegen tumoren zijn. Scheiden type I interferonen, die Infa (15 subtypen) iINFb * (subtype 1) en type II interferonen zijn, waarbij Old omvatten. Daarnaast zijn er twee soorten interferonen - Interferon-theta en IFN-omega. Type I-interferonen hebben vergelijkbare structurele en functionele kenmerken en een gemeenschappelijke receptor. Type II-interferonen verschillen in structuur en hebben interactie met een andere receptor. Niettemin zijn de biologische mechanismen van hun actie vergelijkbaar. Interferonen binden aan celoppervlak receptoren en activeert een familie van transcriptionele middelen die STAT-eiwitten (Signa1 Transducers en Activators of Transcription - signaalgevers en activatoren van transcriptie) dat een complex met het DNA gebonden eiwit te vormen waarmee naar de kern en moduleert transcriptie van de interferon-stimulerende genen - ISG. I en II interferonen hebben verschillende soorten actieve eiwitten die betrokken zijn bij tyrosinefosforylering van STAT-afhankelijke eiwit dat de specificiteit van hun actie kan vooraf bepalen.

Type I-interferonen. INF en INFB * zijn glycoproteïnen, omvattende 166 aminozuren, waarbij 34% van de aminozuursequentie hetzelfde is. Hun genen zijn gelokaliseerd op het 9e chromosoom. Het INF wordt voornamelijk geproduceerd door leukocyten en INFB * is fibroblasten. Sommige cellen produceren echter beide soorten interferon. De interferonproductie wordt geïnduceerd door dubbel gekrompen viraal DNA, INF en INF. Het antivirale effect wordt geleverd door selectieve inductie van bepaalde enzymen, uitgevoerd door het 2'5'-oligoadenylaat, dat een marker is van interferonactiviteit. Type I-interferonen hebben ook een antiproliferatief effect en bevorderen celdifferentiatie.

De eerste belangrijke stap bij de langdurige behandeling van multiple sclerosis werd in 1993 de eerste INFbeta1b cytotoxische geneesmiddelen die in staat zijn een aanzienlijke invloed uit te oefenen op het verloop van de ziekte is en is goedgekeurd voor gebruik in multiple sclerose. Effectiviteit is aangetoond in een fase III multicenter studie toonde aan dat de behandeling met aanzienlijk verminderd exacerbatie frequentie, verminderen de duur van de eerste exacerbatie en verergering ernst en omvang van hersenletsel door MPT data. Bovendien was er een trend in de richting van een afname in de mate van functioneel defect bij patiënten behandeld met interferon, vergeleken met de controlegroep. MRI diende als een belangrijke marker van de doeltreffendheid van de steun en toonden aan dat de behandeling met INFb waargenomen stabilisatie van het totale volume van de laesies geïdentificeerd aan de T2-gewogen afbeeldingen, terwijl in de controlegroep - het aantal en de omvang van de brandpunten toegenomen.

Tweede medicament INFb (INFb 1a) is goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met multiple sclerose in 1996, op basis van de resultaten van fase III onderzoek bleek dat het geneesmiddel veroorzaakt een matige afname van de functionele gebreken binnen 2 jaar. Er was ook een afname van de activiteit van de ziekte, geschat op basis van het aantal gadoliniumcontrasten op MRI.

Interferon bèta-1b. INFBeta1b is een niet-geglycosyleerd eiwit geproduceerd door Escherichia co1i dat een recombinant INFBb-gen bevat. In het molecuul wordt INFFet1i op de 17e positie van de serie vervangen door cysteïne, wat de stabiliteit ervan garandeert. Bij patiënten met multiple sclerose wordt het geneesmiddel subcutaan toegediend in een dosis van 8 miljoen internationale eenheden (MME) of 0,25 mg om de andere dag. De concentratie van het geneesmiddel in het serum na de introductie van 0,25 mg bereikt een piek na 8-24 uur en neemt dan 48 uur af tot de basislijn. De biologische activiteit wordt bepaald door meting INFbeta1b serum beta2-microglobuline, neopterine en activiteit in perifere bloed mononucleaire cellen 2', 5'-oligoadenylaatsynthetase. Bij gezonde individuen 8MME enkele toediening van het geneesmiddel veroorzaakt een toename van de niveaus van deze biomarkers, met een piek na 48-72 uur. Blijft het niveau stabiel verhoogd na behandeling van 1 week met de introductie van het geneesmiddel door de dag. Na een enkele injectie bereikt het niveau van beta2-microglobuline een piekconcentratie van 2 mg / ml, en na 1 week behandeling blijft het stabiel verhoogd.

Klinische werkzaamheid van IFN-beta-1b multiple sclerose is aangetoond in een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies met 372 patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in de groep was 36 jaar en de gemiddelde duur van de ziekte was 4 jaar. Gemiddeld hadden de patiënten 3,5 exacerbaties in de 2 jaar voorafgaand aan opname in het onderzoek. Er werden drie groepen gevormd - in één patiënt werd het medicijn toegediend in een dosis van 8 MME, in een andere - in 1,6 MMU, in de derde placebo werd gebruikt. Na 2 jaar van de behandeling, het gemiddelde aantal exacerbaties per jaar was significant hoger in de groep waar patiënten kregen een hogere dosis van interferon - in vergelijking met de controlegroep. Bij patiënten behandeld met de lagere dosering van het geneesmiddel, aangeduid tussenresultaten (het gemiddelde aantal exacerbaties per jaar was 1,27 in de controlegroep, op de achtergrond van 1,6 MME- 1,17, op de achtergrond van de MME 8-0,84). Bij patiënten die 8 MME injecteerden, was er een tweevoudige afname van de frequentie van matige en ernstige exacerbaties. Een groter aantal patiënten met een hogere dosis had geen exacerbaties in 2 jaar, 36 (8 MME) en 18 (placebo, respectievelijk). MRI-gegevens bevestigden ook de effectiviteit van het medicijn. MRI werd jaarlijks uitgevoerd voor alle patiënten en in een subgroep van 52 patiënten - elke 6 weken gedurende 1 jaar. In beide gevallen in de groep een hogere dosering van het interferon toegediend, een statistisch significante vermindering van de ziekteactiviteit, uitgedrukt in vermindering van het aantal nieuwe laesies en de totale laesies. Ondanks deze gegevens veranderde de ernst van het functionele defect, gemeten met EDSS, niet significant gedurende de 3 jaar, noch in de groepen die interferon injecteerden, noch in de controlegroep. Desalniettemin was er een tendens naar een afname van het functionele defect in de groep waar hoge doses interferon werden gebruikt. Het onderzoek was dus ontoereikend om een matig effect op de conditie van het functionele defect te onthullen.

Vanwege de bijwerkingen kwamen 16 mensen uit de studie, 10 van hen uit de groep waar interferon werd gebruikt in hoge doses en 5 uit de groep, waarbij een lage dosis interferon werd gebruikt. De reden voor terugtrekking uit de studie waren veranderingen in leverfunctieparameters, pijn op de injectieplaats, vermoeidheid, hartritme stoornissen, allergische reacties, misselijkheid, hoofdpijn, griepachtige symptomen, malaise, verwarring. Onder de patiënten behandeld met INFBeta1b, werden ook een zelfmoord en vier suïcidale pogingen opgemerkt. In het algemeen zijn de bijwerkingen kwamen vaker voor in de groep waarin het geneesmiddel wordt toegepast in een hoge dosering: injectieplaats waargenomen bij 69% van de gevallen, koorts - 58%, myalgie - in 41% van de gevallen. Deze bijwerkingen hadden de neiging om te verzwakken na 3 maanden behandeling en de frequentie bereikt die werd waargenomen in de controlegroep na 1 jaar.

Op basis van de resultaten van deze studie INFbeta1b werd voor gebruik bij patiënten goedgekeurd met recidiverende vormen van multiple sclerose, met behoud van het vermogen van onafhankelijke reizen. Een vijf jaar durende follow-up van het eerste cohort van patiënten toonde aan dat hoewel de vermindering van de frequentie van exacerbaties aanhoudt, deze in het derde jaar statistisch significanter wordt. Opgemerkt wordt dat de drop-out van de studie patiënten van alle groepen, was er een hogere frequentie van exacerbaties en meer uitgesproken progressie van de ziekte op MRI dan patiënten die de studie afgerond. In verschillende onderzoeken werd de werkzaamheid van het geneesmiddel ook geëvalueerd in secundair progressieve multiple sclerose. In een daarvan werd een daling progressie, zowel in de klinische gegevens en MRI data met andere - INFbeta1b verminderde de frequentie van exacerbaties en MRI parameters verbeteren) maar had geen statistisch significant effect op de snelheid van accumulatie van het functionele defect.

Bijwerkingen van INFBET1b

• Neutropenie 18%
• Aandoeningen van de menstruatiecyclus 17%
• Leukopenie 16%
• Een malaise van 15%
• Palpitatie 8%
• Kortademigheid 8%
• Necrose op de injectieplaats 2%
• Reacties op de injectieplaats 85%
• Complex van influenza-achtige symptomen van 76%
• Koorts 59%
• Asthenia 49%
• Chilliness 46%
• Myalgie 44%
• Zweten met 23%

Een aantal studies hebben geprobeerd het werkingsmechanisme van INFBb bij multiple sclerose op te helderen. Opgemerkt wordt dat het de afscheiding van gelatinase remt door geactiveerde T-lymfocyten in vitro, waardoor migratie door een kunstmatig basaal membraan wordt geremd. In andere studies werd gevonden dat, onder invloed van INFP, een afname van de concentratie van adhesieve moleculen, verhoogde uitscheiding van IL-10, remming van T-celactivering, een afname in TNF-niveau en stimulering van IL-6-productie.

Interferoi-beta 1. INFB la is een geglycosyleerd recombinant interferon met een volledige aminozuursequentie geproduceerd door ovariumcellen van de Chinese hamster. Het geneesmiddel wordt eenmaal per week intramusculair toegediend in een dosis van 6 MMU1. Een eenmalige injectie van deze dosis aan gezonde personen verhoogt het niveau van bèta-2-microglobuline in het serum, dat 48 uur piekt en gedurende 4 dagen verhoogd blijft, hoewel op een lager niveau. Deze dosis werd gekozen voor het onderzoek, omdat het biologische markers induceerde. Bijwerkingen konden worden gecorrigeerd met acetaminophen (paracetamol), waardoor het blinde karakter van het experiment kon worden behouden.

In een klinische studie evalueerde de werkzaamheid en INFb1a zijn vermogen te vertragen de progressie van de neurologische defect, als de belangrijkste resultaat indices gebruikt tijd, waarin er een afname van EDSS evaluatie van 1 punt, en de frequentie van exacerbaties. De studie toonde aan dat eind van het 2 jaar behandelen 34,9% van de patiënten in de groep waarin de placebogroep werd aangebracht, en 21,4% van de patiënten in de groep behandeld met de proefpreparaten het eindpunt (p = 0,02) bereikt. De frequentie van exacerbaties was significant verminderd met 30% bij patiënten die de 2-jarige studie hadden voltooid, en slechts 18% bij alle patiënten. Het meten van het aantal en de omvang van de laesies in contrast gadolinium, maar niet de totale laesie-on T2-gewogen beelden toonden een significante daling van deze parameters bij patiënten behandeld INFb1a. Bijwerkingen waren vergelijkbaar met die waargenomen met INFBet1b en omvatten hoofdpijn, griepachtige symptomen, spierpijn, koorts, asthenie en koude rillingen.

Op basis van deze resultaten werd INF 1b goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met een remitterende vorm van multiple sclerose. In daaropvolgende onderzoeken was er een bepaald positief effect van het geneesmiddel en met de secundair progressieve vorm van multiple sclerose, maar het was minder specifiek dan in de remitterende vorm. Recent werd aangetoond dat INFb1a vertraagt de ontwikkeling van klinisch definitieve multipele sclerose bij patiënten met een enkele episode demieliniziruyushego ziekte gekenmerkt door optische neuritis, myelitis of stam-cerebellaire symptomen.

Andere interferonen. Hoewel de INF werd getest bij patiënten met remittentie en bij patiënten met een secundair progressieve vorm van multiple sclerose, is het niet toegestaan voor gebruik in MS in de Verenigde Staten. De resultaten van een kleine studie wijzen op een significante afname van de frequentie van exacerbaties en een afname van de progressie van de ziekte, geschat op basis van de MRI-gegevens.

INFT verschilt van Type I-interferonen doordat de secretie niet zo intensief wordt geïnduceerd door virussen of dubbel gekrompen DNA. Het is minder toxisch en de synthese ervan is langer. Het werd voor het eerst geïdentificeerd als een hormonale marker voor zwangerschap bij herkauwers, zoals een schaap of een koe. INFT heeft immunomodulerende activiteit, zoals type I-interferonen, en blokkeert de ontwikkeling van EAE geïnduceerd door super-antigeenactivering.

De behandeling van patiënten met interferonen. Indicaties voor het gebruik van INFBb met multiple sclerose zijn geformuleerd op basis van het ontwerp van klinische onderzoeken. Daarom wordt INFBb 1b aanbevolen voor gebruik bij patiënten met relapsing multiple sclerose, die het vermogen om zelfstandig te bewegen behielden, om de frequentie van klinische exacerbaties te verminderen. INFB 1a wordt aanbevolen voor de behandeling van patiënten met een remitterende vorm van multiple sclerose om de ontwikkeling van een functioneel defect te vertragen en de frequentie van klinische exacerbaties te verminderen. Geen van de medicijnen is officieel goedgekeurd voor gebruik in secundair progressieve of primair progressieve multiple sclerose. Bovendien, hoewel deze geneesmiddelen verschillen in de frequentie en de ernst van bijwerkingen, dosis en route van toediening, is er geen consensus over welke gevallen dit of een ander medicijn de voorkeur verdient.

In 1994 werd een panel van deskundigen speciaal georganiseerd om te beslissen of het raadzaam is om IFNbb 1b toe te dienen aan patiënten met een meer ernstige ziekte of met andere vormen van de ziekte dan die welke in het onderzoek waren opgenomen. De groep concludeerde dat INFBb 1b nuttig kan zijn bij het herstellen van multiple sclerose, wanneer de leeftijd van de patiënt langer is dan 50 jaar of het vermogen om zelfstandig te bewegen heeft verloren als ze frequente exacerbaties ervaren. De groep concludeerde ook dat bij patiënten met een progressief recidiverend beloop, de behandeling met interferon ook effectief kan zijn. Opgemerkt wordt dat dezelfde criteria als in het onderzoek kunnen worden gebruikt als criteria voor het stoppen van de behandeling van INFBb 1b.

Nadelige effecten. De bijwerkingen van interferonen zijn dosisafhankelijk en hebben de neiging om te verzwakken bij voortzetting van de behandeling. Deze omvatten reacties op de injectieplaats, griepachtige symptomen, affectieve stoornissen, een afname van het aantal bloedcellen, een verhoging van het niveau van leverenzymen. Geleidelijke dosisverhoging, training van patiënten of zorgverleners, juiste injectietechnieken, frequentere monitoring van patiënten aan het begin van de behandeling, dragen bij tot een succesvolle behandeling met interferonen. Reacties op de injectieplaats veroorzaken vaak bijzondere zorg aan patiënten. Ze variëren van mild erytheem tot huidnecrose. Bij een biopsie op een plaats van introductie worden leucoclastische infiltraten en trombose van bloedvaten onthuld. De verwarming van de oplossing en de langzamere injectiesnelheid verminderen het bijbehorende ongemak. Griepachtige symptomen kunnen worden verminderd door acetaminofen (paracetamol), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of pentoxifylline and Drug Administration in de periode dat de patiënt minder actief (bijvoorbeeld voor het slapengaan). Gemakkelijke depressie kan worden gecorrigeerd met behulp van farmacologische middelen. De arts moet echter op zijn hoede zijn voor een aanhoudende of ernstige vorm van depressie of emotionele labiliteit. Geneesmiddelenvrije vakanties op korte termijn zullen helpen bij het bepalen van de bijdrage van interferon aan de ontwikkeling van affectieve stoornissen. Als een van de geneesmiddelen niet verdraagt, kan de INFF van de patiënt worden overgezet op een ander medicijn.

De deskundigengroep suggereerde dat interferon 1b nuttig kan zijn bij patiënten die bewegen of hun vermogen om te bewegen hebben verloren, en ook bij patiënten met een progradient-relapsing-verloop en ouder dan 50 jaar.

Om de kans op bijwerkingen aanbevolen tijdens de eerste 2-4 weken van de behandeling toegediend in halve dosis medicatie verminderen antipyretische / pijnstiller (paracetamol, aspirine of andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddel) aan voor 4 uur voor injectie op het moment van injectie en 4 uur na de injectie injecteer het geneesmiddel in de avond. Patiënten moeten de juiste injectietechniek worden geleerd.

Het is mogelijk om het geneesmiddel tijdelijk te annuleren met een lichte toename van de activiteit van transaminasen voordat het terugkeert naar de basislijn, waarna de behandeling wordt hervat vanaf een kwart van de volledige dosis, waardoor de dosis verder wordt verhoogd afhankelijk van de verdraagbaarheid. Met een aanhoudende en hoge toename in het niveau van transaminasen (10 en meer keer hoger dan normaal), is het noodzakelijk om het medicijn te annuleren.

Patiënten die gedurende 1 jaar permanent worden behandeld met verhoogde exacerbaties of andere verslechtering van de aandoening bleken neutraliserende antilichamen te bestuderen (de testkit is verkrijgbaar bij het Velekh-laboratorium). Twee positieve resultaten met een interval van 3 maanden duiden op de productie van neutraliserende antilichamen.

Een gemakkelijkere mate van depressie kan worden gecorrigeerd met antidepressiva en psychotherapie. Selectieve serotonineheropnameremmers kunnen een voordeel hebben, omdat ze minder snel vermoeidheid veroorzaken.

Met een milde reactie op de injectieplaats kan de behandeling worden voortgezet. Periodiek moet een gekwalificeerde gezondheidswerker de juistheid van de injecties controleren. Necrose van de huid op de injectieplaats of andere tot expressie gebrachte reacties op de injectieplaats (bijv. Fasciitis) vereisen een tijdelijke of volledige stopzetting van het geneesmiddel.

Neutraliserende antilichamen van cINF / f. Neutraliserende antilichamen komen voor na toediening van zowel INFBeta1b als INFP1a. In klinische studies werden neutraliserende antilichamen gedetecteerd bij 38% van de patiënten behandeld met INFBeta1b. De frequentie van exacerbaties bij patiënten met antilichamen is gelijk aan of groter dan de frequentie van exacerbaties in de groep die met placebo wordt behandeld. Het percentage patiënten met neutraliserende antilichamen is ongeveer hetzelfde bij patiënten die werden behandeld met INFBb 1b in doses van 1,6 miljoen IE en 8 MME. Bijwerkingen bij patiënten met antilichamen traden op met de frequentie dat patiënten met antilichamen niet werden gedetecteerd. Bij patiënten die in behandeling zijn met INFB wordt aanbevolen om een onderzoek uit te voeren naar neutraliserende antilichamen in gevallen waar het 1 jaar duurt, met frequente exacerbatie of progressie van de ziekte. Als het resultaat van de eerste studie positief of twijfelachtig was, wordt na 3 maanden een vervolgonderzoek aanbevolen.

Bij de behandeling van INFB1a werden neutraliserende antilichamen gedetecteerd bij 14% van de patiënten aan het einde van 1 jaar en bij 22% van de patiënten aan het einde van het tweede jaar van het onderzoek - en slechts 4% van de patiënten in de met placebo behandelde groep. Volgens voorlopige gegevens, wanneer neutraliserende antilichamen worden gedetecteerd, is de effectiviteit van INFB1a in zowel klinische als MRI-gegevens ook verminderd.

Er werd opgemerkt dat het risico van exacerbaties toeneemt aan het begin van de behandeling van INFBb, mogelijk als gevolg van de inductie van secretie van INF. Deze aanname is gebaseerd op gegevens die wijzen op een toename van het aantal INF-secreterende mononucleaire cellen in het perifere bloed dat wordt gedetecteerd in de eerste 2 maanden na de start van de behandeling van INFBb 1b. In de eerste 3 maanden vertoont de behandeling van INF 1a ook een toename in de frequentie van exacerbaties en het verschijnen van nieuwe foci op MRI. In de klinische studie van INFIb werd slechts 2 maanden na het begin van de behandeling een vermindering van de frequentie van exacerbaties waargenomen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]