Interferonen en multiple sclerose

Begin jaren tachtig begonnen de eerste onderzoeken naar interferonen bij de behandeling van multiple sclerose. Interferonen werden voor het eerst beschreven door Isaacs en Lindemann in 1957 als een oplosbare stof die cellen beschermt tegen virale infecties. Later bleek dat interferonen antiproliferatieve en immunomodulerende effecten hebben en kunnen dienen als een effectief antitumormiddel. Er zijn type I-interferonen, waaronder INFa (15 subtypes) en INFb* (1 subtype), en type II-interferonen, waaronder INFu. Daarnaast zijn er nog twee andere typen interferonen: INF-theta en INF-omega. Type I-interferonen hebben vergelijkbare structurele en functionele kenmerken en een gemeenschappelijke receptor. Type II-interferonen verschillen in structuur en interacteren met een andere receptor. Hun biologische werkingsmechanismen zijn echter vergelijkbaar. Interferonen binden zich aan receptoren op het celoppervlak en activeren een familie van transcriptionele agentia genaamd STAT-eiwitten (Signa1 Transducers en Activators of Transcription). Deze vormen een complex met een DNA-gebonden eiwit, waardoor ze naar de celkern worden getransporteerd en de transcriptie van interferon-gestimuleerde genen (ISG) moduleren. Interferonen van type I en II activeren eiwitten die betrokken zijn bij de tyrosine-afhankelijke fosforylering van STAT-eiwitten op verschillende manieren, wat de specificiteit van hun werking kan bepalen.

Type I interferonen. INFa en INFb* zijn glycoproteïnen die bestaan uit 166 aminozuren, waarvan 34% van de aminozuursequentie overeenkomt. Hun genen zijn gelokaliseerd op chromosoom 9. INFa wordt voornamelijk geproduceerd door leukocyten en INFb* door fibroblasten. Sommige cellen produceren echter beide typen interferonen. De interferonproductie wordt geïnduceerd door dubbelstrengs viraal DNA, INFa en INFu. Het antivirale effect wordt veroorzaakt door selectieve inductie van bepaalde enzymen, uitgevoerd via 2'5'-oligoadenylaat, een merker voor interferonactiviteit. Type I interferonen hebben ook een antiproliferatief effect en bevorderen celdifferentiatie.

De eerste belangrijke stap in de langetermijnbehandeling van multiple sclerose werd gezet in 1993, toen INFbeta1b het eerste niet-cytotoxische geneesmiddel werd dat een significant effect kon uitoefenen op het beloop van de ziekte en werd goedgekeurd voor gebruik bij multiple sclerose. De werkzaamheid van het geneesmiddel werd bewezen in een multicenter fase III-studie, waaruit bleek dat de behandeling de frequentie van exacerbaties, de duur van de periode vóór de eerste exacerbatie, evenals de ernst van de exacerbaties en de omvang van de hersenschade (volgens MRI) significant verminderde. Bovendien werd een tendens tot afname van de mate van functionele beperking waargenomen bij patiënten die met interferon werden behandeld in vergelijking met de controlegroep. MRI diende als een belangrijke aanvullende indicator voor werkzaamheid en toonde aan dat de behandeling met INFbeta gepaard ging met stabilisatie van het totale volume van de laesies die werden gedetecteerd op T2-gewogen beelden, terwijl in de controlegroep het aantal en volume van de laesies toenam.

Een tweede INF-β-medicijn (INF-β 1a) werd in 1996 goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met multiple sclerose op basis van de resultaten van een fase III-studie. Hieruit bleek dat het medicijn gedurende twee jaar een lichte vermindering van de functionele beperkingen opleverde. Ook werd een afname van de ziekteactiviteit waargenomen, gemeten aan de hand van het aantal gadoliniumversterkende laesies op MRI.

Interferon bèta-1b. INFbeta1b is een niet-geglycosyleerd eiwit, geproduceerd door Escherichia coli, dat het recombinante INFb-gen bevat. In het INFbeta1i-molecuul is positie 17 van de reeks vervangen door cysteïne, wat de stabiliteit ervan waarborgt. Bij patiënten met multiple sclerose wordt het geneesmiddel subcutaan toegediend in een dosis van 8 miljoen internationale eenheden (IE), oftewel 0,25 mg, om de dag. De serumconcentratie na toediening van 0,25 mg bereikt een piek in 8-24 uur en daalt vervolgens tot het beginniveau na 48 uur. De biologische activiteit van INFbeta1b wordt bepaald door de serumconcentratie van bèta2-microglobuline, neopterine en de activiteit van 2',5'-oligoadenylaatsynthetase in mononucleaire cellen uit perifeer bloed te meten. Bij gezonde personen veroorzaakt een enkele injectie met 8 MME een stijging van de waarden van deze biologische markers, met een piek na 48-72 uur. De waarden blijven stabiel verhoogd na 1 week behandeling, waarbij het geneesmiddel om de dag wordt toegediend. Na een enkele injectie bereikt de bèta2-microglobulinespiegel een piekconcentratie van 2 mg/ml en blijft deze stabiel verhoogd na 1 week behandeling.

De klinische werkzaamheid van IFN-bèta 1b bij de behandeling van multiple sclerose werd aangetoond in een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie met 372 patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in de groep was 36 jaar en de gemiddelde duur van de ziekte was 4 jaar. Gemiddeld hadden patiënten 3,5 exacerbaties in de 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie. Er werden drie groepen gevormd: in de ene groep kregen patiënten het geneesmiddel toegediend in een dosis van 8 MME, in de andere groep in een dosis van 1,6 MME en in de derde groep werd een placebo gebruikt. Na 2 jaar behandeling was het gemiddelde aantal exacerbaties per jaar significant hoger in de groep waarin patiënten een hogere dosis interferon kregen toegediend, vergeleken met de controlegroep. Bij patiënten die een lagere dosis van het geneesmiddel kregen, werden tussenliggende resultaten genoteerd (het gemiddelde aantal exacerbaties per jaar was 1,27 in de controlegroep, 1,17 met 1,6 MME en 0,84 met 8 MME). Bij patiënten die 8 MME kregen, werd een tweevoudige afname in de frequentie van matige en ernstige exacerbaties opgemerkt. Een groter deel van de patiënten die een hogere dosis kregen, had geen exacerbaties gedurende 2 jaar - respectievelijk 36 (8 MME) en 18 (placebo). MRI-gegevens bevestigden ook de werkzaamheid van het geneesmiddel. MRI werd jaarlijks uitgevoerd voor alle patiënten en elke 6 weken gedurende 1 jaar in een subgroep van 52 patiënten. In beide gevallen werd een statistisch significante afname in ziekteactiviteit opgemerkt in de groep die een hogere dosis interferon kreeg, uitgedrukt in een afname van het aantal nieuwe foci en het totale volume van de foci. Ondanks deze bevindingen veranderde de ernst van de functionele beperking, gemeten met de EDSS, gedurende drie jaar niet significant in de interferon- of controlegroep. Er was echter wel een trend naar afnemende functionele beperking in de groep met de hoge dosis interferon. De studie had daarom te weinig power om een bescheiden effect op de functionele beperking te detecteren.

In totaal trokken 16 proefpersonen zich terug uit het onderzoek vanwege bijwerkingen, waaronder 10 proefpersonen in de groep met hoge dosering interferon en 5 in de groep met lage dosering interferon. De redenen voor terugtrekking uit het onderzoek waren veranderingen in leverfunctietesten, pijn op de injectieplaats, vermoeidheid, abnormale hartritmes, allergische reacties, misselijkheid, hoofdpijn, griepachtig syndroom, malaise en verwardheid. Onder de patiënten die met INFbeta1b werden behandeld, was er ook één zelfmoord en vier zelfmoordpogingen. Over het algemeen kwamen bijwerkingen vaker voor in de groep met hoge dosering: reacties op de injectieplaats werden waargenomen in 69% van de gevallen, koorts in 58% van de gevallen en myalgie in 41% van de gevallen. Deze bijwerkingen namen over het algemeen af na 3 maanden behandeling en bereikten na 1 jaar de frequentie die in de controlegroep werd waargenomen.

Op basis van de resultaten van deze studie werd INFbeta1b goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose die hun vermogen tot zelfstandig bewegen behielden. Vijf jaar follow-up van het eerste cohort patiënten toonde aan dat, hoewel de afname in de frequentie van exacerbaties behouden bleef, deze in het derde jaar statistisch significant verloor. Er werd opgemerkt dat patiënten in alle groepen die stopten met de studie een hogere frequentie van exacerbaties en een meer uitgesproken ziekteprogressie hadden volgens MRI-gegevens dan patiënten die de studie afmaakten. Verschillende studies hebben de werkzaamheid van het geneesmiddel bij secundair progressieve multiple sclerose beoordeeld. Eén van deze studies constateerde een afname van de progressiesnelheid, zowel volgens klinische gegevens als volgens MRI-gegevens, terwijl in een andere studie INFbeta1b de frequentie van exacerbaties verminderde en MRI-parameters verbeterde, maar geen statistisch significant effect had op de snelheid van accumulatie van functionele beperkingen.

Bijwerkingen van INFbeta1b

• Neutropenie 18%
• Menstruatiecyclusstoornissen 17%
• Leukopenie 16%
• Onwelzijn 15%
• Hartkloppingen 8%
• Kortademigheid 8%
• Necrose op de injectieplaats 2%
• Reacties op de injectieplaats 85%
• Complex van griepachtige symptomen 76%
• Koorts 59%
• Asthenie 49%
• Rillingen 46%
• Myalgie 44%
• Zweten 23%

Een aantal studies heeft geprobeerd het werkingsmechanisme van INFb bij multiple sclerose te ontrafelen. Er is vastgesteld dat het de secretie van gelatinase door geactiveerde T-lymfocyten in vitro remt, waardoor migratie door een kunstmatig basaalmembraan wordt geremd. Andere studies hebben aangetoond dat onder invloed van INFb de concentratie adhesiemoleculen afneemt, de secretie van IL-10 toeneemt, de activering van T-cellen wordt geremd, de TNF-spiegel afneemt en de productie van IL-6 wordt gestimuleerd.

Interferon-bèta1a. INFb 1a is een geglycosyleerd recombinant interferon met een volledige aminozuursequentie, geproduceerd door ovariumcellen van Chinese hamsters. Het medicijn wordt eenmaal per week intramusculair toegediend in een dosis van 6 MME1. Een enkele injectie van deze dosis bij gezonde personen verhoogt de serumspiegel van bèta2-microglobuline, die na 48 uur een piek bereikt en gedurende 4 dagen verhoogd blijft, zij het op een lager niveau. Deze dosis werd voor de studie gekozen omdat deze biologische markers induceerde. Bijwerkingen konden worden gecorrigeerd met paracetamol, waardoor het geblindeerde karakter van het experiment behouden kon blijven.

Een klinische studie die de werkzaamheid van INFb1a en het vermogen ervan om de progressie van neurologische tekorten te vertragen, evalueerde, gebruikte de tijd tot een afname van 1 punt in EDSS en het recidiefpercentage als primaire uitkomstmaten. De studie toonde aan dat aan het einde van het tweede jaar van de behandeling 34,9% van de patiënten in de placebogroep en 21,4% van de patiënten in de onderzoeksmedicatiegroep het vastgestelde eindpunt had bereikt (p = 0,02). Het recidiefpercentage was significant verminderd met 30% bij patiënten die de 2-jarige studie voltooiden, maar slechts met 18% bij alle patiënten. Meting van het aantal en volume van gadoliniumversterkende laesies, maar niet het totale laesievolume op T2-gewogen beelden, toonde een significante vermindering van deze parameters aan bij patiënten die met INFb1a werden behandeld. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met die van INFbeta1b en omvatten hoofdpijn, griepachtige symptomen, spierpijn, koorts, asthenie en koude rillingen.

Op basis van deze resultaten werd INFb1a goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose. Latere studies wezen ook op een gunstig effect van het medicijn bij secundair progressieve multiple sclerose, maar dit was minder doorslaggevend dan bij relapsing-remitting multiple sclerose. Onlangs is aangetoond dat INFb1a de progressie van klinisch significante multiple sclerose vertraagt bij patiënten met een eenmalige episode van demyeliniserende ziekte, gemanifesteerd door neuritis optica, myelitis of hersenstam-cerebellaire symptomen.

Andere interferonen. Hoewel INFa is getest bij zowel relapsing-remitting als secundair progressieve MS, is het in de Verenigde Staten niet goedgekeurd voor gebruik bij MS. Een kleinschalig onderzoek toonde een significante vermindering van het aantal terugvallen en de ziekteprogressie, gemeten met MRI.

INFt verschilt van type I interferonen doordat de secretie ervan minder intens wordt geïnduceerd door virussen of dubbelstrengs DNA. Het is minder toxisch en de synthese ervan duurt langer. Het werd voor het eerst geïdentificeerd als een hormonale marker voor dracht bij herkauwers zoals schapen en koeien. INFt heeft, net als type I interferonen, een immunomodulerende werking en blokkeert de ontwikkeling van EAE, geïnduceerd door activering van superantigenen.

Behandeling van patiënten met interferonen. Indicaties voor het gebruik van INFb bij multiple sclerose worden geformuleerd op basis van het ontwerp van klinische studies. Zo wordt INFb 1b aanbevolen voor gebruik bij patiënten met recidiverende multiple sclerose die nog zelfstandig kunnen bewegen, om de frequentie van klinische exacerbaties te verminderen. INFb 1a wordt aanbevolen voor de behandeling van patiënten met een recidiverende vorm van multiple sclerose om de ontwikkeling van een functioneel defect te vertragen en de frequentie van klinische exacerbaties te verminderen. Geen van de geneesmiddelen is officieel goedgekeurd voor gebruik bij secundair progressieve of primair progressieve multiple sclerose. Bovendien bestaat er, hoewel deze geneesmiddelen verschillen in frequentie en ernst van bijwerkingen, dosering en toedieningsweg, geen consensus over wanneer het ene of het andere geneesmiddel de voorkeur verdient.

In 1994 werd een speciale deskundigengroep bijeengeroepen om te beslissen of het passend was om INFb 1b voor te schrijven aan patiënten met een ernstigere ziekte of met andere ziektevormen dan die welke in de studie waren opgenomen. De groep concludeerde dat INFb 1b nuttig kan zijn bij relapsing-remitting multiple sclerose, wanneer de patiënt ouder is dan 50 jaar of het vermogen om zelfstandig te bewegen heeft verloren, en frequente exacerbaties ervaart. De groep concludeerde ook dat interferonbehandeling ook effectief kan zijn bij patiënten met een progressief-recidiverend beloop. Er wordt opgemerkt dat dezelfde criteria als in de studie kunnen worden gebruikt als criteria voor het stoppen van de behandeling met INFb 1b.

Bijwerkingen. Bijwerkingen van interferonen zijn dosisafhankelijk en nemen doorgaans af bij voortzetting van de behandeling. Deze omvatten reacties op de injectieplaats, griepachtige verschijnselen, stemmingsstoornissen, een verlaagd aantal bloedcellen en verhoogde leverenzymen. Geleidelijke dosisverhogingen, training van de patiënt of verzorger in de juiste injectietechniek en frequentere controle van patiënten aan het begin van de behandeling dragen bij aan het succes van de interferonbehandeling. Reacties op de injectieplaats zijn vaak bijzonder hinderlijk voor patiënten. Ze variëren van mild erytheem tot huidnecrose. Biopsie van de injectieplaats heeft leukocytaire infiltraten en vasculaire trombose aan het licht gebracht. Opwarming van de oplossing en een lagere injectiesnelheid verminderen het daarmee gepaard gaande ongemak. Griepachtige verschijnselen kunnen worden verminderd door paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of pentoxifylline te gebruiken en het geneesmiddel toe te dienen op een moment dat de patiënt minder actief is (bijvoorbeeld voor het slapengaan). Lichte depressie kan worden behandeld met farmacologische middelen. De arts dient echter alert te zijn op aanhoudende of ernstige depressie of emotionele labiliteit. Kortdurende medicatiepauzes zullen helpen bij het bepalen van de bijdrage van interferon aan de ontwikkeling van stemmingsstoornissen. Als een van de INFb-medicijnen niet verdragen wordt, kan de patiënt overstappen op een ander middel.

De deskundigengroep stelde voor dat interferon 1 b nuttig kan zijn bij patiënten die hulp nodig hebben of die hun bewegingsvermogen verloren hebben, evenals bij patiënten met een progressief-recidiverend beloop en die ouder zijn dan 50 jaar.

Om de kans op bijwerkingen te verkleinen, wordt aanbevolen om het medicijn gedurende de eerste 2-4 weken van de behandeling met de helft van de dosering toe te dienen, 4 uur vóór de injectie, tijdens de injectie en 4 uur erna een koortsverlagend/pijnstillend middel (paracetamol, aspirine of een ander niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel) voor te schrijven en het medicijn 's avonds toe te dienen. Patiënten moeten de juiste injectietechniek aangeleerd krijgen.

Tijdelijke stopzetting van het geneesmiddel is mogelijk bij een lichte stijging van de transaminaseactiviteit totdat deze terugkeert naar het oorspronkelijke niveau. Daarna wordt de behandeling hervat met een kwart van de volledige dosis en kan de dosis worden verhoogd afhankelijk van de verdraagbaarheid. Bij aanhoudende en sterke stijging van de transaminasewaarden (tien of meer keer hoger dan de norm) is stopzetting van het geneesmiddel noodzakelijk.

Bij patiënten die gedurende een jaar continu behandeld zijn en vaker exacerbaties vertonen of hun toestand op een andere manier verslechtert, is een neutraliserende antilichaamtest geïndiceerd (de testkit wordt geproduceerd door het laboratorium van Veleh). Twee positieve resultaten met een tussenpoos van drie maanden duiden op de productie van neutraliserende antilichamen.

Lichtere depressie kan worden behandeld met antidepressiva en psychotherapie. Selectieve serotonineheropnameremmers kunnen nuttig zijn omdat ze minder vermoeidheid veroorzaken.

Als er een lichte reactie op de injectieplaats optreedt, kan de behandeling worden voortgezet. Regelmatig dient een gekwalificeerde zorgverlener te controleren of de injecties correct worden toegediend. Huidnecrose op de injectieplaats of andere ernstige reacties op de injectieplaats (bijv. fasciitis) vereisen tijdelijke of volledige stopzetting van het geneesmiddel.

Neutraliserende antilichamen tegen cIFN/f. Neutraliserende antilichamen komen voor bij zowel cIFNbeta1b als cIFNb1a. In klinische onderzoeken werden neutraliserende antilichamen gedetecteerd bij 38% van de patiënten die met cIFNbeta1b werden behandeld. De frequentie van exacerbaties bij patiënten met antilichamen is gelijk aan of hoger dan de frequentie van exacerbaties in de placebogroep. Het percentage patiënten met neutraliserende antilichamen is ongeveer hetzelfde bij patiënten die met cIFNb 1b werden behandeld in doses van 1,6 MME en 8 MME. Bijwerkingen bij patiënten met antilichamen kwamen met dezelfde frequentie voor als bij patiënten bij wie geen antilichamen werden gedetecteerd. Bij patiënten die met cIFNb worden behandeld, wordt aanbevolen een onderzoek naar neutraliserende antilichamen uit te voeren in gevallen waarin de behandeling 1 jaar wordt voortgezet en er frequente exacerbaties optreden of ziekteprogressie wordt opgemerkt. Als de uitslag van het eerste onderzoek positief of twijfelachtig is, wordt een herhalingsonderzoek na 3 maanden aanbevolen.

Bij de behandeling met INFb1a werden neutraliserende antilichamen gedetecteerd bij 14% van de patiënten aan het einde van jaar 1 en bij 22% van de patiënten aan het einde van jaar 2 van de studie – en slechts bij 4% van de patiënten in de placebogroep. Volgens voorlopige gegevens neemt de effectiviteit van INFb1a, zowel klinisch als op basis van MRI-gegevens, af in gevallen waarin neutraliserende antilichamen worden gedetecteerd.

Er is vastgesteld dat het risico op exacerbaties toeneemt aan het begin van de INFb-behandeling, mogelijk als gevolg van de inductie van INFy-secretie. Deze aanname is gebaseerd op gegevens die een toename laten zien van het aantal INFy-afscheidende mononucleaire cellen in het perifere bloed, wat wordt gedetecteerd in de eerste twee maanden na aanvang van de INFb 1b-behandeling. In de eerste drie maanden van de INFb 1a-behandeling wordt ook een toename in de frequentie van exacerbaties en het verschijnen van nieuwe foci op MRI waargenomen. In een klinische studie met INFbSh werd een afname in de frequentie van exacerbaties waargenomen slechts twee maanden na aanvang van de behandeling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]