Invasieve candidiasis: candidemie en acute gedissemineerde candidiasis

Candida-soorten zijn de meest voorkomende verwekkers van invasieve mycosen op de intensive care. Invasieve candidiasis komt meestal voor bij patiënten met risicofactoren en wordt gekenmerkt door ernstige klinische manifestaties en een hoge (10-49%) mortaliteit.

De meest voorkomende varianten van invasieve candidiasis zijn candidemie, acute gedissemineerde candidiasis (ADC) en candidaperitonitis. Andere varianten komen minder vaak voor en komen meestal voor bij patiënten met specifieke risicofactoren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Risicofactoren voor invasieve candidiasis

Bij volwassenen:

• langdurig verblijf op de intensive care,
• wijdverspreide (>2 loci) oppervlakkige kolonisatie met Candida spp.,
• gebruik van breedspectrumantibiotica, steroïden of immunosuppressiva,
• langdurig gebruik van CVC,
• de ernst van de toestand van de patiënt,
• perforatie of chirurgische behandeling van het maag-darmkanaal,
• geïnfecteerde pancreasnecrose,
• totale parenterale voeding,
• kunstmatige longbeademing,
• herhaalde bloedtransfusies,
• diabetes mellitus en ernstige neutropenie.

Oppervlakkige kolonisatie met Candida spp. wordt vastgesteld bij 40-80% van de patiënten op de intensive care.

Bij pasgeborenen:

• zwangerschapsduur minder dan 29 weken,
• geboortegewicht minder dan 1500 g,
• lage Apgar-score,
• het gebruik van antibiotica uit de carbapenem- en glycopeptidegroepen,
• wijdverspreide candidiasis van de huid en slijmvliezen,
• kolonisatie van het maag-darmslijmvlies door Candida spp.

Tot 10% van de gevallen van candidemie en ADC gaat gepaard met uitbraken van ziekenhuisinfecties, waarvoor mogelijk aanvullende maatregelen nodig zijn (identificatie van de infectiebron, onderzoek van de handen van medisch personeel, enz.). De belangrijkste bronnen van de ziekteverwekker zijn katheters in de centrale bloedvaten, het maag-darmkanaal en de urinewegen van de patiënt. Bijna alle patiënten ontwikkelen 5-6 dagen vóór invasieve candidiasis een oppervlakkige kolonisatie van Candida spp., vaak multifocaal.

Candidemie en acute gedissemineerde candidiasis

Candidemie en acute gedissemineerde candidiasis (d.w.z. candidemie in combinatie met een of meerdere diffusiehaarden) vormen 75-90% van alle gevallen van invasieve candidiasis. Candidemie en ADC ontwikkelen zich het vaakst bij patiënten op de intensive care, hematologie- en oncologieafdelingen, bij prematuren en bij patiënten met wijdverspreide brandwonden. De incidentie van candidemie en ADC op de intensive care varieert van 2 tot 200 per 1000 opgenomen patiënten, afhankelijk van de aanwezigheid van risicofactoren. Wanneer candidemie en ADC optreden, verdubbelt de kans op een fatale afloop tijdens de ziekenhuisopname, neemt de behandelingsduur toe met 3-30 dagen en de kosten van de behandeling met 2-5 keer.

De meerderheid (93-97%) van de verwekkers van candidemie en ODC zijn C. albicans (15-60%), C. parapsilosis (5-40%), C. glabrata (5-25%), C. tropicalis (5-15%) en C. krusei (3-7%). Ongeveer 3-7% van de verwekkers zijn C. lusitaniae, C. guillermondii, C. rugosa, C. kefyr, enz. Het spectrum van verwekkers van candidemie en ODC in verschillende medische instellingen varieert sterk en is afhankelijk van het aantal patiënten, de gebruikte behandelings- en preventiemethoden, de effectiviteit van methoden voor de bestrijding van nosocomiale infecties, enz. Het gebruik van azole-antimycotica voor preventie en empirische therapie leidt tot een afname van het aandeel C. albicans onder de verwekkers van invasieve candidiasis. Bij pasgeborenen met een laag geboortegewicht verschilt het spectrum van verwekkers van candidemie en ODC aanzienlijk van dat bij volwassenen. De meest frequent aangetroffen infecties zijn C. albicans (40-75%), C. parapsilosis (7-45%) en C. tropicalis (5-15%), minder frequent - C. glabrata, C. krusei, C. kefyr en C. guillermondii.

Invasieve candidiasis-pathogenen zijn significant vaker resistent tegen antischimmelmiddelen dan oppervlakkige candidiasis-pathogenen. Dit komt grotendeels door het hogere aandeel non-albicans Candida onder invasieve candidiasis-pathogenen, aangezien C. albicans significant minder vaak resistent zijn tegen antischimmelmiddelen dan andere (non-albicans) Candida-soorten. Daarnaast kan secundaire resistentie ontstaan als gevolg van profylactisch of empirisch gebruik van antischimmelmiddelen.

[ 8 ], [ 9 ]

Symptomen van invasieve candidiasis

De klinische symptomen van candidemie zijn niet-specifiek en verschillen niet van de symptomen van bacteriële sepsis. Een verhoging van de lichaamstemperatuur > 38 °C, die ongevoelig is voor breedspectrumantibiotica, wordt vastgesteld bij 90-96% van de patiënten, acute refluxziekte (AF) bij 15-21%, infectieuze toxische shock bij 15-20% en tekenen van schade aan diverse organen bij 30-40%. Om candidemie tijdig te kunnen detecteren, worden daarom bij alle patiënten met risicofactoren en vermoedelijke klinische symptomen een onderzoek uitgevoerd om de verspreidingshaarden te identificeren, worden herhaalde bloedkweken afgenomen en wordt materiaal van de geïdentificeerde haarden afgenomen.

ODC treedt op als gevolg van hematogene verspreiding van Candida-soorten in het lichaam. Bij ODC kunnen bijna alle organen en weefsels van het lichaam worden aangetast, maar meestal zijn de longen, nieren, gezichtsorganen, hersenen, hart, botten, huid en onderhuids vet bij het pathologische proces betrokken.

Nierschade treedt op bij 5-20% van de patiënten met candidemie en gaat meestal gepaard met de ontwikkeling van microabcessen. Patiënten ontwikkelen koorts, koude rillingen, pijn in de onderrug of buik en veranderingen in de urineanalyse. ARF ontwikkelt zich bij 5-15% van de patiënten met candidemie.

Schade aan het centrale zenuwstelsel (CZS) ontwikkelt zich bij 5-15% van de patiënten met ODC. Bij volwassenen komen vaker hersenabcessen voor, bij pasgeborenen meningitis. De klinische verschijnselen zijn niet-specifiek (hoofdpijn, fotofobie, misselijkheid, braken en focale neurologische symptomen).

Candida-endocarditis ontwikkelt zich bij 5-13% van de patiënten met ODC, myocarditis of pericarditis komen minder vaak voor. Bijkomende risicofactoren zijn de aanwezigheid van kunsthartkleppen of -vaten, en verslaving aan injecterende drugs. Klinische verschijnselen (koorts, hartkloppingen, kortademigheid en pijn in de hartstreek) en echocardiografische tekenen zijn niet-specifiek en verschillen niet van de symptomen van bacteriële endocarditis.

Bij 3-10% van de patiënten met ODC worden huid- en onderhuidse vetletsels waargenomen, gekenmerkt door het verschijnen van een papulaire huiduitslag met een diameter van 0,5-1,0 cm of de ontwikkeling van subcutane abcessen.

Visusverlies (candida-endoftalmitis) ontwikkelt zich bij 2-10% van de patiënten met ODC. Ernstige pijn, visusverlies en visusverlies zijn kenmerkend. Candida-retinitis kan een late complicatie zijn en zich ontwikkelen na systemische manifestaties van candidemie. Daarom wordt alle patiënten met candidemie aangeraden om tijdens het eerste onderzoek van de patiënt en ter beoordeling van de effectiviteit van de behandeling een oftalmoscopie met pupilverwijding te ondergaan.

Bij zuigelingen met een laag geboortegewicht varieert de incidentie van candidemie en ODC van 2 tot 6%, maar loopt op tot 12-32% bij patiënten met risicofactoren. Bij voldragen zuigelingen met een normaal geboortegewicht is invasieve candidiasis zeer zeldzaam. Afhankelijk van het tijdstip van infectie wordt onderscheid gemaakt tussen congenitale en verworven candidiasis. Congenitale candidiasis wordt gediagnosticeerd vanaf de eerste uren tot 6 dagen na de geboorte.

Congenitale candidiasis is een gevolg van een transplacentale of verticale (opstijgende) infectie van de foetus. Klinisch kunnen congenitale en verworven candidiasis zich manifesteren als laesies van de huid en slijmvliezen, candidemie, ODC en invasieve candidiasis van verschillende organen. Candidiasis van de huid en slijmvliezen wordt meestal gediagnosticeerd in de tweede levensweek (variërend van 6 tot 14 dagen) met een frequentie van 6 tot 8%. Candidiasis van de huid ziet er bij onderzoek uit als een erythemateuze diffuse uitslag die lijkt op een oppervlakkige brandwond. Laesies van de slijmvliezen - acute pseudomembraneuze candidiasis van de mondholte. Candidemie en ODC worden meestal gedetecteerd in de periode van de eerste 15 tot 33 dagen van het leven. De belangrijkste klinische manifestaties van candidemie en ODC zijn niet-specifiek en verschillen niet van bacteriële sepsis. Een hoge frequentie van candida-meningitis is kenmerkend (10-40%); Minder vaak worden de nieren, het endocard en de gezichtsorganen aangetast.

Candida peritonitis

Candidaperitonitis is verantwoordelijk voor 10-15% van alle gevallen van invasieve candidiasis. Het ontwikkelt zich meestal bij patiënten op de intensive care of als complicatie van de ziekte van Parkinson.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Risicofactoren

Maag-darmperforatie, geïnfecteerde pancreasnecrose, buikoperatie, PD De frequentie van resistentie van pathogenen die candida-peritonitis veroorzaken tegen fluconazol bedraagt 15-20%, in sommige ziekenhuizen is dit meer dan 30%.

Symptomen

De klinische symptomen van candida-peritonitis vertonen geen specifieke symptomen, behalve het uitblijven van een effect van antibacteriële therapie. Bij 90-100% van de patiënten worden antibioticaresistente koorts en andere tekenen van een systemische ontstekingsreactie waargenomen, evenals de aanwezigheid van purulente afscheiding uit de buikholte of troebelheid van het dialysaat. De incidentie van shock bij candida-peritonitis bedraagt meer dan 15%. Daarnaast is een hoge incidentie van candidemie en ADC met schade aan diverse organen en systemen kenmerkend.

Diagnostiek

De diagnose is gebaseerd op de detectie van Candida-soorten in het peritoneale vocht. Tijdens het onderzoek is het noodzakelijk om schade aan andere organen en systemen uit te sluiten. Diagnostische criteria zijn klinische, endoscopische of laboratoriumtekenen van peritonitis in combinatie met de detectie van Candida-soorten door microscopie en/of kweek van het peritoneale vocht.

[ 17 ], [ 18 ]

Behandeling van candida-peritonitis

De keuze van het geneesmiddel hangt af van het type pathogeen en de toestand van de patiënt. Er moet rekening worden gehouden met de hoge frequentie van resistentie van pathogenen van candida-peritonitis tegen fluconazol. Daarom worden geneesmiddelen met een lage frequentie van resistentie (caspofungine, amfotericine B) meestal als eerste voorgeschreven, en wordt fluconazol gebruikt nadat het type pathogeen is vastgesteld en de toestand van de patiënt is gestabiliseerd. Het gebruik van antimycotica wordt gedurende 2 weken voortgezet nadat de klinische en laboratoriumsymptomen van peritonitis zijn verdwenen. Intraperitoneale toediening van amfotericine B is gecontra-indiceerd vanwege de hoge kans op het ontwikkelen van chemische peritonitis. Een voorwaarde voor een succesvolle behandeling is een chirurgische ingreep, drainage van de buikholte en verwijdering van de katheter bij PD.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

CNS-candidiasis

CNS-candidiasis kan een manifestatie van ADC zijn of een complicatie bij te vroeg geboren baby's en baby's met een laag geboortegewicht met risicofactoren voor de ontwikkeling van invasieve candidiasis, bij neurochirurgische patiënten met ventriculoperitoneale shunts, bij drugsverslaafden die injecteren, etc.

[ 22 ]

Symptomen van CNS-candidiasis

Meestal is het beloop langdurig. Aanvankelijk overheersen de symptomen van het hypertensief-hydrocefalisch syndroom, later worden focale symptomen ontdekt.

Diagnostiek

De diagnose is gebaseerd op de detectie van Candida-soorten in het hersenvocht, een aspiraat uit een hersenabces. Het type ziekteverwekker en de gevoeligheid voor antimycotica worden bepaald. Algemeen klinisch onderzoek van het hersenvocht toont matige gemengde piëcytose en eiwit-celdissociatie. Tijdens het onderzoek is het noodzakelijk om schade aan het hersenweefsel, andere organen en systemen (MRI, CT, enz.) uit te sluiten.

Diagnostische criteria: detectie van Candida-soorten door microscopie en/of kweek van hersenvocht, materiaal uit een hersenabces.

Behandeling

Bij de selectie van een antischimmelmiddel moet rekening worden gehouden met het type pathogeen en de gevoeligheid ervan, de toestand van de patiënt en de farmacokinetiek en farmacodynamiek van het geneesmiddel. Fluconazol en voriconazol passeren de BBB goed. De concentratie fluconazol in het hersenvocht van patiënten met fungale meningitis bedraagt 52-85% van de concentratie in het bloedplasma, en voriconazol ongeveer 50%. Bovendien creëert voriconazol hoge concentraties in het hersenweefsel. Itraconazol passeert de BBB slecht en creëert zeer lage concentraties in het hersenvocht. Amfotericine B passeert de BBB slecht; de effectiviteit ervan bij de behandeling van fungale meningitis wordt verklaard door de hoge concentratie in de meningeale membranen en de fungicide werking. Liposomaal amfotericine B creëert een lage concentratie in het hersenvocht en een hoge concentratie in het hersenweefsel. De concentratie caspofungine in het hersenvocht en het hersenweefsel is laag.

De voorkeursmedicijnen zijn voriconazol intraveneus 6 mg/kg in 2 doses op de eerste dag, vervolgens 4 mg/kg in 2 doses, amfotericine B 0,7-1,0 mg/(kg x dag). Fluconazol 6,0-12 mg/(kg x dag) wordt voorgeschreven nadat de toestand van de patiënt is gestabiliseerd en een gevoelige ziekteverwekker is geïdentificeerd, liposomale amfotericine B 3,0-5,0 mg/(kg x dag) - indien standaard amfotericine B niet effectief of toxisch is. De duur van het antischimmelmiddelgebruik is ten minste 4 weken nadat alle tekenen van infectie zijn verdwenen. Een voorwaarde voor een succesvolle behandeling is het verwijderen van katheters, shunts en soortgelijke instrumenten, en correctie van de intraperitoneale druk (ICP).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Candida-endocarditis, pericarditis en flebitis

Candida-endocarditis, pericarditis en flebitis zijn meestal een manifestatie van ODC. Geïsoleerde candida-endocarditis, pericarditis en flebitis ontwikkelen zich zelden, voornamelijk bij patiënten na een hartoperatie en bij drugsverslaafden.

Symptomen

De klinische verschijnselen van mycotische endocarditis zijn vergelijkbaar met die van endocarditis met bacteriële oorzaak: auscultatie met klepschade, toenemend hartfalen, antibioticaresistente koorts. De aorta- en mitralisklep zijn bij de laesie betrokken. EchoCG toont tekenen van wrattige endocarditis. Pericarditis en flebitis zijn zeldzaam en hebben geen klinische kenmerken, behalve het uitblijven van effect van de antibacteriële therapie.

Diagnostiek

De diagnose is gebaseerd op de detectie van Candida-soorten in het materiaal van de aangetaste hartkleppen, het endocard, enz. Serologische diagnostische methoden zijn nog niet ontwikkeld. Bovendien wordt de diagnose gesteld wanneer karakteristieke tekenen van cardiovasculaire schade worden vastgesteld bij patiënten met candidemie en ODC. Tijdens het onderzoek is het noodzakelijk schade aan andere organen en systemen uit te sluiten. Diagnostische criteria zijn klinische en instrumentele (echoCG, enz.) tekenen van endocarditis, pericarditis of flebitis in combinatie met de detectie van Candida-soorten tijdens bloedkweek, pericardvocht of tijdens histologisch onderzoek en biopsiekweek.

Behandeling

De basis van de behandeling is chirurgische verwijdering van geïnfecteerde hartkleppen, resectie van de aangetaste delen van de perifere aderen en het pericardium in combinatie met langdurig gebruik van antischimmelmiddelen. De optimale optie voor antischimmeltherapie is nog niet vastgesteld. Caspofungine, amfotericine B of fluconazol worden meestal voorgeschreven, afhankelijk van het type pathogeen en de toestand van de patiënt. De duur van het antischimmelgebruik is gewoonlijk 2 tot 12 maanden, ten minste 6 weken na de chirurgische behandeling. Indien het onmogelijk is om de aangetaste kleppen te verwijderen, is levenslange profylaxe tegen recidief met fluconazol in een dosering van 3 mg/kg per dag noodzakelijk. Na voltooiing van de behandeling is observatie van patiënten gedurende ten minste 1 jaar geïndiceerd.

[ 30 ]

Candida-endoftalmitis

Candida-endoftalmitis is een ontsteking van de binnenste oogmembranen, veroorzaakt door Candida-soorten, met de vorming van een abces in het glasvocht. Candida-endoftalmitis ontwikkelt zich als complicatie bij 2-10% van de patiënten met ODC. Geïsoleerde Candida-endoftalmitis komt zelden voor, bijvoorbeeld bij langdurig intraveneus gebruik van medicijnen of bij injecterende drugsgebruikers.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Klinisch beeld

De belangrijkste klachten zijn verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, matige zwelling van de oogleden en het bindvlies. Onderzoek toont hoornvliesoedeem, hypopyon of fibrineus exsudaat in de voorste oogkamer, witgele haarden met wazige randen op het netvlies, focale of diffuse vertroebeling van het glasvocht. Progressie kan leiden tot panoftalmitis, oogverlies en schade aan het centrale zenuwstelsel.

Diagnostiek

De diagnose wordt meestal gesteld door het vaststellen van karakteristieke veranderingen tijdens oftalmoscopie bij patiënten met candidemie en ODC. Geïsoleerde schade aan de visuele organen wordt minder vaak vastgesteld. In dergelijke gevallen is onderzoek geïndiceerd om uitzaaiingshaarden in andere organen te identificeren. De diagnostische criteria zijn klinische en oftalmoscopische tekenen van endoftalmitis in combinatie met de isolatie van Candida-soorten uit het glasvocht, bloed of andere uitzaaiingshaarden.

Behandeling

De basis van de behandeling is het langdurig gebruik van antischimmelmiddelen; bij schade aan het glasvocht is een chirurgische behandeling effectief. De keuze van het geneesmiddel hangt af van het type ziekteverwekker en de toestand van de patiënt. De duur van het gebruik van antischimmelmiddelen is gewoonlijk 6 tot 12 weken. De effectiviteit van de toediening van antischimmelmiddelen aan het glasvocht is niet vastgesteld.

[ 42 ]

Diagnose van invasieve candidiasis

Diagnostiek is gebaseerd op de detectie van Candida-soorten in bloed en andere normaal gesproken steriele substraten. Er zijn geen gestandaardiseerde serologische diagnostische methoden ontwikkeld. Bij patiënten met risicofactoren en vermoedelijke klinische tekenen van candidemie en ODC dienen onmiddellijk diagnostische maatregelen te worden genomen. Het is noodzakelijk om het type pathogeen te bepalen, aangezien de keuze van het antimycoticum hiervan afhangt. Het is zeer belangrijk om de prevalentie van het pathologische proces te beoordelen en de verspreidingshaarden te identificeren, aangezien dit de aard van de behandeling beïnvloedt.

Diagnostische methoden:

• herhaalde bloedkweken op gespecialiseerde media (Saburo, wortagar) - 2 keer per dag gedurende ten minste 3 dagen,
• centrum van het distale fragment van de intravasculaire katheter,
• microscopie en kweek van biosubstraten (materiaal uit de keelholte, urine, ontlasting, bronchiale lavagevloeistof, afscheiding uit afvoeren en wonden) om de mate van oppervlakkige kolonisatie te bepalen,
• CT- of röntgenfoto van de longen,
• CT of echo van de buikholte,
• oftalmoscopie met pupilverwijding,
• biopsie van laesies,
• microscopie, kweek, histologisch onderzoek van biopsiemateriaal,
• verplichte bepaling van het type ziekteverwekker dat tijdens het zaaien van elk normaal gesproken steriel biosubstraat is gedetecteerd.

Diagnostische criteria:

• candidemie - een enkele isolatie van Candida-soorten tijdens een bloedkweek van een patiënt met een lichaamstemperatuur > 38 °C of andere tekenen van een gegeneraliseerde ontstekingsreactie,
• acute gedissemineerde candidiasis - candidemie in combinatie met de detectie van Candida-soorten tijdens histologisch onderzoek en/of het zaaien van materiaal uit diepe weefsels (inclusief onderhuids weefsel) of de detectie van Candida-soorten tijdens histologisch onderzoek en/of het zaaien van materiaal uit diepe weefsels van twee of meer lokalisaties.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Behandeling van invasieve candidiasis

Indien tekenen van invasieve candidiasis worden vastgesteld, wordt onmiddellijk een antischimmelbehandeling gestart; late toediening van antimycotica, alleen na herhaalde isolatie van Candida-soorten uit bloed en andere substraten, verhoogt de mortaliteit. Geneesmiddelen voor de behandeling van invasieve candidiasis zijn caspofungine, fluconazol, voriconazol en amfotericine. De effectiviteit van deze middelen bij candidemie en ODC varieert van 66 tot 81%. Ketoconazol en itraconazol worden niet gebruikt vanwege de variabele biologische beschikbaarheid bij orale inname. Bij alle patiënten met invasieve candidiasis wordt aanbevolen om alle intravasculaire katheters en andere mogelijke bronnen van de ziekteverwekker (urinekatheters, shunts, prothesen, enz.) vroegtijdig te verwijderen (vervangen).

Een belangrijk onderdeel van de behandeling is het elimineren of verminderen van risicofactoren (stoppen of verlagen van de dosis glucocorticoïden, optimaliseren van het gebruik van antibacteriële geneesmiddelen, compenseren van diabetes mellitus, enz.).

Vanwege de onvoldoende efficiëntie van de diagnostiek en de hoge toerekenbare mortaliteit van invasieve candidiasis, wordt op grote schaal empirische antimycotische therapie toegepast: het voorschrijven van antimycotica aan patiënten met een hoog risico op invasieve candidiasis voordat de diagnose in het laboratorium is bevestigd.

De keuze van het antischimmelmedicijn hangt af van de klinische toestand en de leeftijd van de patiënt, evenals van het type ziekteverwekker en de gevoeligheid van de patiënt voor antischimmelmiddelen.

Keuze van antischimmelmedicijn voor de behandeling van candidemie, acute gedissemineerde candidiasis

De toestand van de patiënt is onstabiel (shock, convulsieve ademhalingsinsufficiëntie, enz.)	Caspofungine intraveneus 70 mg/dag op dag 1, daarna 50 mg/dag intraveneus op de daaropvolgende dagen, amfotericine B 0,6 mg/(kg x dag), voriconazol intraveneus 6 mg/kg in 2 doses op dag 1, daarna 4 mg/kg in 2 doses
Pasgeborenen met een zeer laag geboortegewicht	Amfotericine B 0,6-1,0 mg/(kg dag), fluconazol 5-12 mg/(kg dag)
Het type ziekteverwekker is niet vastgesteld.	Caspofungine intraveneus 70 mg/dag op dag 1, op de daaropvolgende dagen 50 mg/dag intraveneus amfotericine B 10 mg/(kg x dag)
Pathogeen C. glabrata	Amfotericine B 0,8-1,0 mg/(kg x dag), caspofungine intraveneus 70 mg/dag op de 1e dag, op de volgende dagen 50 mg/dag intraveneus fluconazol 12 mg/(kg x dag)
De veroorzaker is C. krusei	Caspofungine intraveneus 70 mg/dag op dag 1, daarna 50 mg/dag intraveneus op de daaropvolgende dagen, voriconazol intraveneus 6 mg/kg in 2 doses op dag 1 en daarna 4 mg/kg in 2 doses
De veroorzaker is C. lusitaniae C. guillermondii	Fluconazol 6,0 mg/(kg x dag), caspofungine intraveneus 70 mg/dag op dag 1, 50 mg/dag intraveneus op de daaropvolgende dagen, voriconazol intraveneus 6 mg/kg in 2 doses op dag 1, vervolgens 4 mg/kg in 2 doses
Pathogeen C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis	Fluconazol 6,0 mg/(kg x dag), amfotericine B 0,6 mg/kg/dag, caspofungine intraveneus 70 mg/dag op dag 1, vervolgens 50 mg/dag intraveneus op de daaropvolgende dagen, voriconazol intraveneus 6 mg/kg in 2 doses op dag 1, vervolgens 4 mg/kg in 2 doses

Bij klinisch instabiele patiënten, en totdat de ziekteverwekker is geïdentificeerd, dient een antischimmelmiddel met een laag risico op resistentie van de ziekteverwekker (bijv. caspofungine of amfotericine B) te worden voorgeschreven. Bij dergelijke patiënten is het gebruik van fluconazol niet geïndiceerd vanwege de mycostatische werking en een hoge kans op resistentie van de ziekteverwekker tegen fluconazol. Fluconazol wordt gebruikt nadat de toestand van de patiënt is gestabiliseerd en de ziekteverwekker, die doorgaans gevoelig is voor fluconazol, is geïdentificeerd (C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. guillermondii).

Bij pasgeborenen zijn de meeste pathogenen gevoelig voor amfotericine B en fluconazol, en de nefrotoxiciteit van amfotericine B is lager dan bij volwassenen. De voorkeursgeneesmiddelen zijn amfotericine B en fluconazol; bij gebruik van fluconazol dient rekening te worden gehouden met de farmacokinetische eigenschappen van prematuren. Fluconazol wordt niet voorgeschreven aan patiënten die dit middel eerder profylactisch hebben gekregen. Als amfotericine B of fluconazol niet effectief of toxisch is, kan caspofungine worden gebruikt.

Bovendien moet bij het voorschrijven van antischimmelmiddelen rekening worden gehouden met de lokale epidemiologische situatie. Als de frequentie van detectie van non-albicans Candida-soorten in een medische instelling of afdeling hoog is, wordt eerst een breedspectrummedicijn, zoals caspofungine of amfotericine B, voorgeschreven. Nadat de toestand van de patiënt is gestabiliseerd en de ziekteverwekker is geïdentificeerd, wordt fluconazol voorgeschreven. De keuze van het geneesmiddel wordt ook beïnvloed door eerdere antischimmelprofylaxe of empirische therapie. Als de patiënt fluconazol of itraconazol heeft gekregen vóór het begin van invasieve candidiasis, worden andere geneesmiddelen voorgeschreven, zoals caspofungine of amfotericine B.

Het effect van antischimmeltherapie bij uitblijven van een snelle verslechtering van de toestand van de patiënt wordt beoordeeld op dag 4-7. Ineffectiviteit van candidemie en ODC-behandeling kan te wijten zijn aan resistentie van de ziekteverwekker tegen het antischimmelmiddel, kolonisatie van de intravasculaire en urinekatheter, vaatprothesen of hartkleppen, aanhoudende immunosuppressie, de aanwezigheid van verspreidingshaarden die chirurgische behandeling vereisen (endocarditis, flebitis, abcessen, enz.). Daarom wordt, indien de initiële behandeling niet effectief is, een antischimmelmiddel van een andere klasse voorgeschreven. Hierbij wordt rekening gehouden met het type en de gevoeligheid van de ziekteverwekker. De patiënt wordt opnieuw onderzocht om verspreidingshaarden te identificeren, mogelijke infectiebronnen worden verwijderd en, indien nodig, een chirurgische behandeling wordt uitgevoerd.

De antischimmeltherapie wordt gedurende ten minste 2 weken voortgezet nadat alle klinische tekenen van invasieve candidiasis zijn verdwenen en de laatste detectie heeft plaatsgevonden.

Candida-soorten in bloed en biosubstraatculturen van laesies. Na voltooiing van de behandeling is observatie gedurende ten minste 2 maanden geïndiceerd om het optreden van late foci van hematogene verspreiding, waaronder retinitis, osteomyelitis, enz., uit te sluiten.

Antischimmelpreventie van invasieve candidiasis

Het gebruik van antimycotica voor primaire preventie van invasieve candidiasis is alleen geïndiceerd voor patiënten met een hoog (ten minste 10%) risico op deze complicatie. De incidentie van invasieve mycosen wordt alleen verminderd door profylactisch gebruik van systemische antimycotica in adequate doses (bijvoorbeeld fluconazol), en het gebruik van niet-absorbeerbare orale polyenen (nystatine, natamycine, levorine) is niet effectief.

Het profylactische gebruik van lage doses fluconazol en antischimmelprofylaxe bij patiëntengroepen met een laag risico op invasieve candidiasis zijn nutteloos en schadelijk, omdat ze leiden tot bijwerkingen en geneesmiddelinteracties, bijdragen aan de selectie van pathogenen die resistent zijn tegen antischimmelmiddelen en de behandelingskosten verhogen.

Belangrijke voorwaarden voor het terugdringen van de incidentie van invasieve candidiasis zijn, naast het gebruik van antischimmelmiddelen, het strikt naleven van aseptische regels (waaronder grondig handen wassen), optimale verzorging van vaat- en urinekatheters en het adequaat gebruiken van antibacteriële medicijnen.

Primaire profylaxe van oppervlakkige candidiasis is niet geïndiceerd. Er zijn geen effectieve methoden ontwikkeld voor primaire antimycotische profylaxe van invasieve aspergillose en andere mycosen bij patiënten op de intensive care.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Preventie van invasieve candidiasis na een operatie

Antimycotische profylaxe op de IC zou geen routine moeten zijn. Het zou gereserveerd moeten blijven voor afdelingen met een hoge incidentie van invasieve candidiasis, ondanks aseptische technieken, nauwgezette katheterzorg en geoptimaliseerd antibacterieel gebruik.

Antimycotische profylaxe is alleen geschikt voor patiëntengroepen met een frequentie van invasieve candidiasisontwikkeling van meer dan 10%, bijvoorbeeld bij patiënten met herhaalde gastro-intestinale perforatie. Daarnaast worden de volgende combinaties van risicofactoren gebruikt om patiënten met een risico op invasieve candidiasis van meer dan 10% te identificeren. Een belangrijke voorspeller van invasieve candidiasis bij patiënten op de intensive care is multifocale, oppervlakkige kolonisatie van Candida-soorten op slijmvliezen en huid, die zich bij bijna alle patiënten 5-6 dagen vóór invasieve candidiasis ontwikkelt.

Het middel van eerste keus voor antimycotische profylaxe op de intensive care is fluconazol in een dosering van 400 mg per dag. Dit wordt gebruikt totdat de toestand van de patiënt stabiliseert en de risicofactoren voor de ontwikkeling van invasieve candidiasis zijn verdwenen.

Het gebruik van lage doses fluconazol, evenals andere azolen (ketoconazol, itraconazol) of polyenen (nystatine, enz.) is ineffectief en leidt tot de selectie van Candida-soorten die resistent zijn tegen antischimmelmiddelen. Indicaties voor profylaxe:

• herhaalde perforatie van het maag-darmkanaal,
• geïnfecteerde pancreasnecrose,
• de aanwezigheid van twee of meer risicofactoren voor invasieve candidiasis (intraveneuze katheter, gebruik van breedspectrumantibiotica, pancreatitis, HD, parenterale voeding, gebruik van systemische steroïden binnen 3 dagen vóór de IC, gebruik van immunosuppressiva binnen 7 dagen vóór de IC), in combinatie met wijdverspreide (twee of meer niet-verwante loci) oppervlakkige kolonisatie met Candida spp.
• IC-verblijf langer dan 3 dagen, aanwezigheid van drie risicofactoren voor invasieve candidiasis (intraveneuze katheter, mechanische beademing, gebruik van breedspectrumantibiotica langer dan 3 dagen), in combinatie met één van de volgende risicofactoren: buikoperatie, parenterale voeding, HD, pancreatitis, gebruik van systemische steroïden binnen 3 dagen vóór de IC, gebruik van immunosuppressiva binnen 7 dagen vóór de IC.

Het beste antischimmelmiddel is fluconazol 400 mg/dag, totdat de toestand van de patiënt stabiel is.

Preventie van invasieve candidiasis bij prematuren met een zeer laag geboortegewicht

Antimycotische profylaxe wordt gebruikt op afdelingen met een hoge incidentie van invasieve candidiasis, ondanks naleving van aseptische regels, zorgvuldige zorg voor katheters en optimalisatie van het gebruik van antibacteriële middelen. De effectiviteit van antimycotische profylaxe is vastgesteld in gecontroleerde klinische studies. Bij dergelijke patiënten leidt profylactisch gebruik van fluconazol tot een afname van de toerekenbare mortaliteit.

De toedieningsfrequentie van fluconazol is afhankelijk van de leeftijd van het kind. De antimycotische profylaxe wordt voortgezet gedurende de gehele periode dat het kind op de intensive care verblijft.

Indicaties voor profylaxe: pasgeborenen met een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken en een lichaamsgewicht van minder dan 1500 g bij de geboorte.

De keuze voor het antischimmelmiddel is fluconazol 3 mg/kg gedurende 1-2 weken - elke 72 uur, gedurende 3-4 weken - elke 48 uur, vanaf de 5e week van het leven - elke 24 uur.

Preventie van invasieve candidiasis bij levertransplantatieontvangers

De effectiviteit van antimycotische profylaxe is vastgesteld in gecontroleerde klinische studies. Profylaxe wordt toegepast als de levertransplantatieontvanger risicofactoren heeft. De gebruiksduur van liposomale amfotericine B is 5 dagen, fluconazol 10 weken of totdat de risicofactoren zijn verlicht.

Indicaties voor preventie:

• de aanwezigheid van twee of meer van de bovengenoemde risicofactoren bij levertransplantatieontvangers,
• herhaalde levertransplantatie,
• creatininegehalte boven 2,0 mg,
• choledochojejunostomie,
• gebruik van meer dan 40 eenheden bloedcomponenten tijdens een operatie,
• detectie van oppervlakkige kolonisatie met Candida spp. binnen twee dagen vóór en drie dagen na de operatie.

Een antischimmelmedicijn kiezen:

• fluconazol 400 mg/dag,
• liposomaal amfotericine B 1 mg/(kg x dag).

Wat is de prognose van invasieve candidiasis?

Er werd gevonden dat bij candidemie de kans op een fatale afloop van patiënten tijdens ziekenhuisopname met 1,8-2,5 keer toeneemt. Bij volwassenen is de totale mortaliteit binnen 30 dagen na detectie van candidemie en ADC 30-70%, de toerekenbare mortaliteit is 10-49%. Tegelijkertijd overlijdt ongeveer de helft van de patiënten in de eerste 14 dagen na detectie van candidemie. Er werd gevonden dat de totale en toerekenbare mortaliteit significant afneemt bij verwijdering (vervanging) van de CVC, vroege en verlengde antimycotische therapie. Prognostisch ongunstige factoren zijn de APACHE-index en meer dan 18, maligne neoplasma, gebruik van urinaire en arteriële katheter, mannelijk geslacht, gebruik van glucocorticoïden. Bij prematuren is de totale mortaliteit binnen 30 dagen na detectie van candidemie en ADC 32-40%. Het type pathogeen heeft ook prognostische betekenis. Candidaemie en C. krusei, C. glabrata en C. albicans veroorzaken bijvoorbeeld een hogere algehele en toerekenbare mortaliteit vergeleken met C. parapsilosis.