Leucopenie

Leukopenie of neutropenie is een syndroom waarbij het absolute aantal circulerende neutrofielen in het bloed lager is dan 1,5x109 ^/ l. De extreme manifestatie van leukopenie is agranulocytose - een aandoening waarbij het aantal granulocyten in het bloed lager is dan 0,5x109 ^/ l.

Synoniemen: neutropenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytose.

ICD-10-code

D70 leukopenie, agranulocytose.

Epidemiologie van leukopenie

De prevalentie van chemotherapie-geïnduceerde leukopenie en agranulocytose wordt bepaald door de epidemiologie van oncologische en hematologische aandoeningen. Ernstige chronische leukopenie komt voor met een frequentie van 1 per 100.000 inwoners, congenitale en idiopathische leukopenie met een frequentie van 1 per 200.000 inwoners en cyclische leukopenie met een frequentie van 1 per 1 miljoen inwoners. Leukopenie is een frequente manifestatie van aplastische anemie. In Europa worden jaarlijks 2 nieuwe gevallen van deze ziekte ontdekt per 1 miljoen inwoners, en in landen in Oost-Azië en Afrika met een frequentie van 2-3 keer zo hoog.

De incidentie van geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose, veroorzaakt door niet-chemotherapeutische geneesmiddelen, bedraagt in het Verenigd Koninkrijk jaarlijks 7 gevallen per 1 miljoen inwoners, in Europa 3,4-5,3 gevallen en in de VS 2,4 tot 15,4 gevallen per 1 miljoen inwoners. Het risico op het ontwikkelen van geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose neemt toe met de leeftijd: slechts in 10% van de gevallen komt het voor bij kinderen en jongeren, en in meer dan de helft van de gevallen bij mensen ouder dan 60 jaar. Bij vrouwen komt deze complicatie 2 keer vaker voor dan bij mannen. Vancomycine-geïnduceerde neutropenie wordt waargenomen bij 2% van de patiënten die het geneesmiddel krijgen, bij patiënten die antithyroidmedicatie gebruiken 0,23% van de gevallen en tijdens behandeling met clozapine 1% van de gevallen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Oorzaken van leukopenie

• Bij aangeboren vormen van leukopenie is de oorzaak van de ziekte een genetische afwijking die autosomaal recessief of autosomaal dominant wordt overgedragen. Er worden ook sporadische gevallen van de ziekte waargenomen.
• Bij oncologische ziekten, waaronder ook oncohematologische, is de oorzaak voor de ontwikkeling van leukopenie meestal de chemotherapie en radiotherapie (myelotoxische agranulocytose).
• Aplastische anemie, myelofibrose - verworven aplasie van de hematopoëse.
• Onderdrukking van de normale hematopoëse door tumorcellen - tumorziekten van het bloedvatenstelsel, tumormetastasen in het beenmerg (IDR).
• Stofwisselingsstoornissen, met name vitamine B12-tekort, foliumzuurtekort, kopertekort, kwashiorkor en glycogeenstapelingsstoornis type 2b leiden tot leukopenie.
• Infecties - ernstige sepsis, virusinfecties (Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, HIV, hepatitis, parvovirus B19, rubellavirus), schimmel- en protozoaire infecties (leishmaniasis, histoplasmose, malaria), tuberculose, brucellose - veroorzaken neutropenie.
• Niet-chemotherapeutische geneesmiddelen die in de klinische praktijk worden gebruikt, inclusief intensieve therapie, veroorzaken ernstige neutropenie - agranulocytose.

Niet-chemotherapeutische geneesmiddelen die agranulocytose veroorzaken

Klasse van geneesmiddelen	Voorbereidingen
Zware metalen	Preparaten die arseen, goud en kwik bevatten, diuretica
Pijnstillers NSAID's	Acetylsalicylzuur, paracetamol, diclofenac, indomethacine, ibuprofen, fenylbutazon, piroxicam, tenoxicam, fenazon
Antipsychotica, kalmeringsmiddelen, antidepressiva	Chloordiazepoxide, clozapine, diazepam, haloperidol, imipramine, meprobamaat, fenothiazine, risperidon, tiapride, barbituraten
Anticonvulsiva
Schildklierremmende medicijnen	Thiamazolkaliumperchloraat, thiouracilderivaten
Antihistaminica	Brompheniramine, mianserine
Verschillende LS	Acetazolamide, allopurinol, colchicine, famotidine, cimetidine, ranitidine, metoclopramide, levodopa, orale hypoglycemische middelen (glibenclamide), alle retinoïnezuur, tamoxifen, aminoglutethimide, flutamide, sulfasalazine, penicillamine, glucocorticoïden
Verschillende chemicaliën en medicijnen	Haarverf, insecticiden, mosterdgas, DCT, medicinale kruiden
Geneesmiddelen die in de cardiologie worden gebruikt	Captopril, flurbiprofen, furosemide, hydralazine, methyldopa, nifedipine, fenindione, procaïnamide, propafenon, propranolol, spironolacton, thiazidediuretica, lisinopril, ticlopidine, kinidine, ethambutol, tinidazol, gentamicine, isoniazide, lincomycine, metronidazol, nitrofuranen, penicilline, rifampicine, streptomycine, thioacetazon, vancomycine, flucytosine, dapson, chloroquine, hydroxychloroquine, levamisol, mebendazol, pyrimethamine, kinine, aciclovir, zidovudine, terbinafine, sulfonamiden (salazosulfapyridine, enz.)

Het risico op agranulocytose is vooral hoog bij gebruik van sulfasalazine, thyreostatica, ticlopidine, goudzouten, penicillamine, dipyridon, natriummetamizol, sulfamethoxazol + trimethoprim (biseptol). Bij sommige geneesmiddelen is het risico op agranulocytose geassocieerd met de aanwezigheid van een histocompatibiliteitsantigeen. Agranulocytose veroorzaakt door levamisol komt voor bij personen met HLA-B27. Bij Joden die clozapine gebruiken, is geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose geassocieerd met de haplotypen HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302, bij Europeanen die clozapine gebruiken, treedt agranulocytose op met HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. De ziekte waarbij agranulocytose ontstaat, is ook belangrijk. Het risico op het ontwikkelen van agranulocytose is hoog bij patiënten met reumatoïde artritis die captopril krijgen, en bij patiënten met nierfalen die probenecide krijgen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hoe ontstaat leukopenie?

Leukopenie kan optreden als gevolg van een verstoring in de productie, circulatie of herverdeling van neutrofielen. Neutrofielen in het lichaam zijn verdeeld over drie gebieden: beenmerg, perifeer bloed en weefsels. Neutrofielen worden geproduceerd in het beenmerg, van waaruit ze in het bloed terechtkomen. Er zijn twee neutrofielenpoelen in het bloed: vrij circulerende en marginale, aan de vaatwand gehechte neutrofielen. Deze laatste vormen ongeveer de helft van de neutrofielen in het bloed. Neutrofielen verlaten de bloedbaan binnen 6-8 uur en dringen door in de weefsels.

Tijdens chemotherapie en radiotherapie sterven jonge, actief prolifererende cellen af, oftewel de beenmergpool, en ontwikkelt zich myelotoxische agranulocytose. De hematopoëse in het beenmerg is ook verstoord in tumorlaesies van het beenmerg, waarbij de hematopoëse in het beenmerg wordt verdrongen en onderdrukt door tumorcellen. Bij aplastische anemie wordt een afname van het aantal myeloïde voorlopercellen waargenomen, en de resterende cellen zijn functioneel defect, missen voldoende proliferatief vermogen en ondergaan apoptose.

Bij sepsis veroorzaakt intravasculaire stimulatie van neutrofielen door geactiveerd complement 5 (C5a) en endotoxine een verhoogde migratie van neutrofielen naar het vasculaire endotheel en een afname van het aantal circulerende neutrofielen. Bij sepsis neemt ook de expressie van G-CSF-receptoren af en wordt de myeloïde differentiatie verstoord.

Bij sommige aangeboren vormen van leukopenie, aplastische anemie, acute leukemie en myelodysplastisch syndroom treedt er een verstoring van pluripotente myeloïde stamcellen op, wat leidt tot een afname van de neutrofielenproductie.

Leukopenie bij parasitaire infecties met splenomegalie (malaria, kala-azar) treedt op als gevolg van een verhoogde neutrofielenproductie in de milt. Bij een hiv-infectie worden hematopoëtische stamcellen en stromacellen in het beenmerg geïnfecteerd, wat leidt tot een afname van de neutrofielenproductie, de ontwikkeling van auto-antilichamen en een verhoogde apoptose van volwassen leukocyten.

Bij congenitale leukopenie is er sprake van een mutatie in het G-CSF-receptorgen, evenals een defect in andere moleculen die verantwoordelijk zijn voor signaaloverdracht wanneer G-CSF inwerkt. Hierdoor stimuleert G-CSF in fysiologische doses de granulocytopoëse niet. Cyclische neutropenie wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor neutrofiel elastase, waardoor de interactie tussen neutrofiel elastase, serpinen en andere stoffen die de hematopoëse beïnvloeden, verstoord raakt.

De ontwikkeling van geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose die niet gepaard gaat met chemotherapie, kan worden veroorzaakt door toxische, immuun- en allergische mechanismen.

Symptomen van leukopenie

Leukopenie kent geen specifieke manifestaties en kan asymptomatisch verlopen. De manifestaties ervan worden veroorzaakt door infectieuze complicaties, waarvan het risico op de ontwikkeling ervan afhangt van de diepte en duur van de leukopenie. Bij een aantal neutrofielen onder 0,1x109 ^/ l gedurende de eerste week wordt bij 25% van de patiënten een infectie vastgesteld en binnen 6 weken bij 100% van de patiënten. De snelheid waarmee leukopenie zich ontwikkelt, is belangrijk: patiënten bij wie het aantal neutrofielen snel afneemt, zijn vatbaarder voor infectieuze complicaties dan patiënten met langdurige neutropenie (bijvoorbeeld chronische neutropenie, aplastische anemie, cyclische neutropenie, enz.).

Het optreden van koorts bij leukopenie is het eerste en vaak het enige teken van infectie. Bij 90% van de patiënten met neutropenie is koorts een manifestatie van infectie; bij 10% treedt het op als gevolg van niet-infectieuze processen (reactie op geneesmiddelen, tumorkoorts, enz.). Bij patiënten die glucocorticoïdhormonen krijgen, kan een infectie optreden zonder dat de lichaamstemperatuur stijgt. Bijna de helft van de patiënten met leukopenie heeft koorts zonder een gespecificeerde infectiebron. Bij 25% van de patiënten met koorts en neutropenie is sprake van een microbiologisch bewezen infectie; de meesten van hen hebben bacteriëmie. Bij nog eens 25% van de patiënten wordt de infectie klinisch vastgesteld, maar kan deze niet microbiologisch worden bevestigd. Infectie bij patiënten met leukopenie treedt voornamelijk op als gevolg van de endogene flora die de infectiehaarden heeft gekoloniseerd.

Geïsoleerde leukopenie moet worden onderscheiden van neutropenie bij cytostatische ziekte veroorzaakt door chemotherapie. Cytostatische ziekte wordt veroorzaakt door het afsterven van delende cellen van het beenmerg, gastro-intestinaal epitheel, darmen en huid. Een frequente manifestatie van cytostatische ziekte is leverschade. Naast infectieuze complicaties worden bloedarmoede, trombocytopenie, hemorragisch syndroom, oraal syndroom (zwelling van het mondslijmvlies, ulceratieve stomatitis) en intestinaal syndroom (necrotische enteropathie of neutropenische enterocolitis) vastgesteld. Necrotische enteropathie is een acuut ontstekingsproces veroorzaakt door het afsterven van intestinale epitheelcellen, wat zich manifesteert als winderigheid, frequente dunne ontlasting en buikpijn. Enteropathie leidt tot de translocatie van microbiële flora met de daaropvolgende ontwikkeling van sepsis en septische shock. De ontwikkeling van septische shock in een toestand van agranulocytose wordt voorafgegaan door necrotische enteropathie bij 46% van de patiënten.

Het verloop van het infectieproces bij patiënten met leukopenie kent specifieke kenmerken.

Vergankelijkheid

Er gaan enkele uren voorbij tussen de eerste tekenen van infectie en de ontwikkeling van ernstige sepsis. Bij septische shock met agranulocytose begint een derde van de patiënten slechts een dag vóór het begin van arteriële hypotensie koorts te krijgen. De uitkomst van septische shock bij patiënten met hemoblastose met agranulocytose treedt twee keer sneller op dan bij dezelfde categorie patiënten zonder leukopenie.

Kenmerken van het ontstekingsproces bij leukopenie

Bij een infectie van het zachte weefsel is er geen sprake van ettervorming, lokale ontstekingsverschijnselen (roodheid, zwelling, pijn) kunnen onbeduidend zijn, terwijl algemene intoxicatie tot uiting komt. Necrotische enteropathie leidt vaak tot perianale schade en ontsteking, die bij 12% van de patiënten met agranulocytose worden vastgesteld. Pneumonie in de toestand van agranulocytose treedt op zonder neutrofiele infiltratie van het longweefsel. In 18% van de gevallen zijn er in de eerste 3 dagen van bacteriële pneumonie geen veranderingen op röntgenfoto's; het kan alleen worden vastgesteld met CT. Peritonitis, een complicerende factor bij necrotische enteropathie, treedt vaak op in een uitgewist stadium, zonder uitgesproken pijnsyndroom, en peritoneale symptomen kunnen afwezig zijn.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kenmerken van ziekteverwekkers

Bij agranulocytose kunnen, naast veel voorkomende bacteriële pathogenen, infectieuze complicaties worden veroorzaakt door pathogenen die zeldzaam zijn bij patiënten zonder leukopenie. Bij langdurige leukopenie kan spontane myoclostridiumnecrose optreden, wat zich manifesteert als spierpijn, oedeem, fulminante sepsis en septische shock. De diagnose wordt gesteld door het detecteren van vrij gas in het intermusculaire weefsel op een röntgenfoto of echografie, waardoor de pathogeen in het bloed en de aangetaste weefsels wordt geïdentificeerd. Herpesviruscomplicaties veroorzaakt door herpes simplexvirussen, cytomegalovirus en het Epstein-Barr-virus worden vaak geregistreerd. De frequentie van mycotische infecties veroorzaakt door Candida spp. en Aspergillus spp. is hoog. Bij één op de tien patiënten met ARF die zich ontwikkelde bij agranulocytose, is de oorzaak van longschade Pneumocystis carinii. Bij meer dan de helft van de patiënten met agranulocytose wordt pneumonie die leidt tot ARF veroorzaakt door meerdere pathogenen tegelijk.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Classificatie van leukopenie

Op duur:

• Acute leukopenie - duur niet langer dan 3 maanden.
• Chronische leukopenie: indien de duur ervan langer dan 3 maanden bedraagt.

Er zijn vier hoofdtypen chronische neutropenie:

1. aangeboren,
2. idiopathisch,
3. auto-immuun,
4. cyclisch.

Op tijdstip van optreden:

• Leukopenie kan aangeboren zijn (Kostmannsyndroom, cyclische neutropenie) of tijdens het leven worden verworven.

Volgens de ernst van de leukopenie:

• De mate van daling van het neutrofielengehalte bepaalt het risico op het ontstaan van infectieuze complicaties.

Classificatie van leukopenie naar ernst

Absoluut aantal neutrofielen	Graad van leukopenie	Risico op infectieuze complicaties
1-1,5x10 9 /l	Eenvoudig	Minimum
0,5-1x10 9 /l	Gematigd	Gematigd
<0,5x10 9 /l	Ernstig (agranulocytose)	Hoog risico

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Etiopathogenetische classificatie van leukopenie

Verminderde vorming van neutrofielen in het beenmerg

• erfelijke ziekten (aangeboren, cyclische leukopenie),
• tumorziekten,
• sommige medicijnen (medicijnen), straling,
• vitamine B12- of foliumzuurtekort,
• aplastische anemie.

Verhoogde vernietiging van neutrofielen

• auto-immuun leukopenie,
• chemotherapie,
• opslag van neutrofielen - in het kunstmatige circulatieapparaat, in het "kunstmatige nier"-apparaat tijdens de ziekte van Huntington,
• leukopenie bij virale infecties.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Diagnose van leukopenie

Om leukopenie te diagnosticeren, is het noodzakelijk om het absolute aantal neutrofielen in het bloed te tellen; het bepalen van het aantal leukocyten alleen is niet voldoende. Bij een aantal ziekten kan het absolute aantal neutrofielen sterk dalen, terwijl het aantal leukocyten in het bloed normaal blijft of zelfs toeneemt, bijvoorbeeld door lymfocyten, blastcellen, enz. Bereken hiervoor de leukocytenformule, tel vervolgens het percentage van alle granulocyten op en deel de resulterende som door 100, vermenigvuldigd met het aantal leukocyten. Neutropenie wordt gediagnosticeerd wanneer het aantal neutrofielen lager is dan 1,5 x 10 ⁹ /l. Het is ook nodig om erytrocyten en bloedplaatjes te tellen. De associatie van leukopenie met bloedarmoede en trombocytopenie wijst op een mogelijke tumorziekte van het bloedsysteem. De diagnose wordt bevestigd door de detectie van blastcellen in het perifere bloed of beenmerg.

Het onderzoek van beenmergpunctie en trepanbiopsie maakt differentiële diagnose mogelijk en het mechanisme van de ontwikkeling van leukopenie kan worden vastgesteld (verminderde productie van neutrofielen in het beenmerg, verhoogde afbraak in het bloed, detectie van atypische of blastcellen, enz.).

Als de diagnose onduidelijk is, is het noodzakelijk om aanvullend bloedonderzoek te doen naar antinucleaire antilichamen, reumafactor, antigranulocytenantilichamen, levertesten uit te voeren (transaminasen, bilirubine, markers van virale hepatitis, enz.) en de waarden van vitamine B12 en foliumzuur te bepalen.

Er kunnen problemen ontstaan bij het diagnosticeren van geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose die niet gepaard gaat met chemotherapie. Bijna twee derde van de patiënten gebruikt meer dan twee geneesmiddelen, waardoor het altijd moeilijk is om duidelijk vast te stellen welke van de twee tot agranulocytose heeft geleid.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Criteria voor niet-chemotherapeutische geneesmiddel-geïnduceerde agranulocytose

• Neutrofielenaantal <0,5x109 ^/ L met of zonder koorts, klinische tekenen van infectie en/of septische shock.
• Begin van agranulocytose tijdens de behandeling of binnen 7 dagen na de eerste dosis van het geneesmiddel en volledig herstel van de granulocytopoëse (>1,5x10 ⁹ /l neutrofielen in het bloed) uiterlijk één maand na stopzetting van het geneesmiddel.
• Uitsluitingscriteria: voorgeschiedenis van congenitale of immuunleukopenie, recente infectieziekte (in het bijzonder een virusinfectie), recente chemotherapie of radiotherapie, immuuntherapie, bloedziekten.
• Bij geneesmiddelgeïnduceerde niet-cytotoxische agranulocytose zijn het aantal bloedplaatjes, rode bloedcellen en hemoglobinegehalte doorgaans normaal. Beenmergonderzoek kan andere mogelijke oorzaken van agranulocytose uitsluiten.
• Bij geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose bevat het beenmerg doorgaans een normale of matig verminderde totale cellulariteit en zijn er geen myeloïde voorlopercellen.
• In sommige gevallen wordt een tekort aan rijpe myeloïde cellen waargenomen, terwijl onrijpe vormen (tot aan het myelocytenstadium) behouden blijven - de zogenaamde "myeloïde blokkade". Dit kan een gevolg zijn van de selectieve interactie van het geneesmiddel/antilichaam op rijpe cellen of het beginstadium van herstel vormen.
• Omdat er geen myeloïde voorlopercellen aanwezig zijn, duurt het minimaal 14 dagen voordat de leukocyten in het perifere bloed zijn hersteld.
• Bij een myeloïde blokkade daarentegen kan men verwachten dat het aantal witte bloedcellen binnen 2 tot 7 dagen weer zal herstellen.

Het optreden van koorts bij patiënten met agranulocytose is een indicatie voor diagnostisch onderzoek naar de infectieuze agens. Microbiologische diagnostiek bepaalt de keuze van adequate antibacteriële therapie. Infectie bij patiënten met agranulocytose is vaak polyetiologisch van aard, daarom mag de detectie van slechts één pathogeen het diagnostisch onderzoek niet stoppen. Naast traditioneel microbiologisch onderzoek omvat het onderzoek van een patiënt met agranulocytose:

• detectie van schimmelantigenen (mannanen, galactomannanen) in bloed, BAL, CSF,
• detectie van herpes simplex-virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus en antilichamen daartegen in het bloedserum van bloedcellen, spoelvloeistof en hersenvocht.

De diagnose van sepsis bij deze categorie patiënten is vaak gebaseerd op probabilistische gegevens. Een betrouwbare diagnose van sepsis is gebaseerd op de volgende symptomen:

• klinische manifestaties van infectie of isolatie van de ziekteverwekker,
• SSVR,
• identificatie van laboratoriummarkers van systemische ontsteking.

Echter, 44% van de patiënten met agranulocytose ontwikkelt koorts zonder een vastgestelde infectiebron, en slechts 25% van de koortsige patiënten met neutropenie heeft een microbiologisch bewezen infectie. Een van de SIRS-criteria, neutropenie, is altijd aanwezig bij deze patiënten. Het ontwikkelen van koorts bij een patiënt met agranulocytose, zelfs bij afwezigheid van een infectiebron, moet worden beschouwd als een mogelijke manifestatie van sepsis. Een dergelijke laboratoriummarker van de ontstekingsreactie als bloedprocalcitonine kan worden gebruikt om sepsis te diagnosticeren bij patiënten met agranulocytose. Echter, de toevoeging van schimmel- of virusinfecties, die optreden met een klinisch beeld van ernstige sepsis, kan gepaard gaan met een normale of licht verhoogde bloedprocalcitoninespiegel.

De meest voorkomende infectieuze complicatie bij patiënten met agranulocytose is pneumonie. De diagnose van infectieuze longlaesies bij patiënten met agranulocytose dient ook de meest waarschijnlijke pathogenen te omvatten.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Leukopenie screening

Tellen van het aantal leukocyten in het bloed, leukocytenformule, absoluut aantal granulocyten in het bloed.

Behandeling van leukopenie

De patiënt wordt op een aparte afdeling (isolatiekamer) geplaatst. Bij het contact met de patiënt moet het personeel de aseptische en antiseptische maatregelen nauwgezet in acht nemen (het dragen van mondkapjes, het wassen van de handen met antiseptica, enz.).

In de meeste gevallen van leukopenie en agranulocytose is er geen specifieke behandeling nodig. De belangrijkste preventieve en therapeutische maatregelen beperken zich tot het voorkomen van infectie, het behandelen van reeds ontstane infectieuze complicaties en de onderliggende ziekte die tot leukopenie heeft geleid. Transfusies van volbloed of rode bloedcelmassa, leukocytensuspensie en toediening van glucocorticoïdhormonen ter behandeling van leukopenie dienen als onjuist te worden beschouwd. Dit laatste kan alleen worden toegepast als onderdeel van de behandeling van de onderliggende ziekte die tot de ontwikkeling van leukopenie heeft geleid, zoals systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis, sommige vormen van acute leukemie, auto-immuunleukopenie, enz. Er dient rekening mee te worden gehouden dat toediening van glucocorticoïden bij agranulocytose het risico op infectieuze complicaties aanzienlijk verhoogt. Afhankelijk van de onderliggende ziekte (bijvoorbeeld aplastische anemie, syndroom van Felty, auto-immuun agranulocytose) kunnen splenectomie en immunosuppressieve therapie (cyclosporine, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, enz.) worden gebruikt om leukopenie te behandelen.

Bij een foliumzuurtekort zijn vitamine B12, vitamine B12 en foliumzuur in een dosis tot 1 mg/dag en leucovorine in een dosis van 15 mg per dag geïndiceerd. Bij geneesmiddelgeïnduceerde, niet-chemotherapeutische agranulocytose is het noodzakelijk om het geneesmiddel dat dit kan veroorzaken, te staken.

Kenmerken van de behandeling van infectieuze complicaties

De belangrijkste methode om complicaties veroorzaakt door neutropenie te bestrijden, is het nemen van maatregelen gericht op het voorkomen en behandelen van infecties. Patiënten met agranulocytose moeten in geval van infectieuze complicaties op een geïsoleerde afdeling worden geplaatst. In de meeste gevallen is de bron van de infectie, voornamelijk bacteriële en fungale oorzaken, het maag-darmkanaal. Daarom worden de darmen gedecontamineerd wanneer agranulocytose optreedt. Hiervoor worden antibacteriële middelen gebruikt die gevoelig zijn voor gramnegatieve flora (ciprofloxacine), trimethoprim/sulfamethoxazol. Dit laatste is ook werkzaam tegen pneumocystis-infectie.

Bij afwezigheid van een bacteriële infectie worden geen antibiotica voorgeschreven voor profylactische doeleinden. Wanneer tekenen van infectie optreden, wordt onmiddellijk een empirische antibacteriële therapie gestart, die vervolgens kan worden aangepast op basis van de klinisch geïdentificeerde infectiebron en/of microbiologisch bevestigde pathogenen. Vertraagde toediening van antibiotica bij agranulocytose, met name bij gramnegatieve infecties, verhoogt de mortaliteit door sepsis en septische shock aanzienlijk.

De behandeling van sepsis en septische shock wordt uitgevoerd volgens de gangbare regels. Bij septische shock wordt, om invasieve monitoring uit te voeren, zelfs bij aanwezigheid van trombocytopenie na transfusie van bloedplaatjesconcentraat, de radiale of femorale arterie gekatheteriseerd en is de centrale vena verplicht. Voor invasieve monitoring bij deze patiënten, ondanks leukopenie, kan katheterisatie van de pulmonalisarterie met een Swan-Ganz-katheter of transpulmonale thermodilutie met een speciale arteriële katheter worden toegepast.

Bij 16% van de patiënten die aan septische shock zijn overleden, worden bij een toestand van agranulocytose massale bloedingen in de bijnieren vastgesteld; bij de overgrote meerderheid van de patiënten die chemotherapie met glucocorticoïden kregen, wordt bij septische shock een relatieve bijnierinsufficiëntie vastgesteld. Daarom is het toevoegen van kleine doses (250-300 mg per dag) hydrocortison aan de behandeling van septische shock pathogenetisch verantwoord.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Kenmerken van ademhalingstherapie

Het succes van beademingstherapie bij acute respiratoire refluxziekte (ARF) bij patiënten met leukopenie hangt voornamelijk samen met het gebruik van niet-invasieve beademing. Het voorkomt tracheale intubatie bij een derde van de patiënten bij wie de agranulocytose gecompliceerd wordt door de ontwikkeling van ARF.

Bij het intuberen van de trachea en het overbrengen van de patiënt naar mechanische beademing, wordt aanbevolen om zo snel mogelijk (in de eerste 3-4 dagen) een tracheostomie uit te voeren. Dit is vooral belangrijk als de patiënt een gelijktijdig hemorragisch syndroom heeft als gevolg van trombocytopenie.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Kenmerken van voedingsondersteuning

Leukopenie is geen contra-indicatie voor enterale voeding. Patiënten met agranulocytose krijgen een mild dieet voorgeschreven zonder blikvoer en overmatige vezels. Net als bij patiënten zonder leukopenie voorkomt enterale voeding de translocatie van microflora vanuit de darm, de ontwikkeling van dysbacteriose, en versterkt het de beschermende eigenschappen van het slijmvlies, waardoor het risico op secundaire infectieuze complicaties afneemt. Naast de algemeen aanvaarde indicaties voor overschakeling op totale parenterale voeding, wordt enterale voeding bij patiënten met agranulocytose voorgeschreven bij ernstige mucositis, necrotische enteropathie en clostridiale enterocolitis.

De toegang tot enterale voeding is belangrijk. Bij ernstige mucositis en oesofagitis, die vaak voorkomen bij patiënten met agranulocytose, kan enterale voeding via een neussonde worden toegediend, en bij gelijktijdige gastroparese, die optreedt na chemotherapie, met name bij gebruik van vincristine, methotrexaat en bij sepsis, via een neussonde. Bij langdurige mucositis en oesofagitis is gastrostomie de voorkeursmethode voor enterale voeding. In sommige gevallen, na chemotherapie (met name met methotrexaat), zijn de mucositis, speekselvloed en verminderde hoestreflex zo ernstig dat bij patiënten zelfs zonder tekenen van respiratoir falen een tracheostoma wordt toegepast om de luchtwegen te scheiden en aspiratie te voorkomen. Gebruik van koloniestimulerende factoren.

De duur en diepte van leukopenie kunnen worden verminderd door gebruik van CSF, met name G-CSF. De effectiviteit en indicaties voor het gebruik van CSF variëren afhankelijk van de oorzaak van de agranulocytose en de toestand van de patiënt.

In de oncologie zijn de indicaties voor het gebruik van CSF ter preventie van leukopenie en bij febriele leukopenie afhankelijk van de toestand van de patiënt, de leeftijd, de intensiteit van de chemotherapie, de nosologie en het stadium van de onderliggende ziekte.

Bij geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose kan het gebruik van CSF de duur ervan met gemiddeld 3-4 dagen verkorten. G-CSF of granulocyt-macrofaag CSF (GM-CSF, filgrastim, molgramostim) wordt voorgeschreven in een dosis van 5 mcg/kg per dag totdat het aantal granulocyten (leukocyten) stijgt tot boven 1,5-2x109/l. G-CSF kan echter niet worden aanbevolen voor routinematig gebruik bij geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose, aangezien er naast gegevens die de effectiviteit van dit geneesmiddel bevestigen, ook resultaten zijn van onbevredigend gebruik ervan bij geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose. Gebruik van transfusies met granulocytenconcentraat.

De ernst van infectieuze complicaties tijdens agranulocytose kan worden verminderd door transfusie van granulocytenconcentraat. Granulocytenconcentraat wordt, in tegenstelling tot leukocytenconcentraat en leukocytensuspensie, verkregen na speciale voorbereiding van donoren. Donoren krijgen 12 uur vóór de granulocytenaferese subcutaan glucocorticoïdehormonen (meestal 8 mg dexamethason) en 5-10 μg/kg G-CSF toegediend, waarna granulocytaferese wordt uitgevoerd op speciale automatische bloedfractionatoren. Met dit regime kunnen tot (70-80) x ¹⁰⁹ cellen van één donor worden verzameld. In Rusland zijn er geen wettelijke normen die de toediening van hormonale geneesmiddelen en CSF aan donoren toestaan. Gegevens over de effectiviteit van granulocytentransfusies voor de behandeling van sepsis bij patiënten met agranulocytose zijn tegenstrijdig. Bovendien heeft deze behandelmethode een groot aantal bijwerkingen (risico op overdracht van virale infecties, alloimmunisatie, pulmonale complicaties). Transfusie van granulocytenconcentraten kan daarom nog niet worden aanbevolen voor routinematig gebruik bij de behandeling van sepsis bij patiënten met agranulocytose.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Hoe wordt leukopenie voorkomen?

Preventie van chemotherapie-geïnduceerde leukopenie wordt over het algemeen niet toegepast. Bij nier- en/of leverfunctiestoornissen dienen de doses chemotherapeutica te worden verlaagd, aangezien accumulatie van het geneesmiddel mogelijk is, wat kan leiden tot langdurige, soms irreversibele agranulocytose. Bij bepaalde categorieën oncologische en oncohematologische patiënten wordt tijdens de chemotherapie profylactisch granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) toegediend om leukopenie te voorkomen en/of de duur ervan te verkorten.

Om agranulocytose veroorzaakt door niet-chemotherapeutische geneesmiddelen te voorkomen, is het noodzakelijk om bij het voorschrijven van geneesmiddelen rekening te houden met anamnesegegevens en aanwijzingen voor de ontwikkeling van leukopenie.

Prognose van leukopenie

De mortaliteit als gevolg van leukopeniecomplicaties die ontstaan tijdens de behandeling van oncologische aandoeningen varieert van 4 tot 30%. De mortaliteit als gevolg van geneesmiddelgeïnduceerde, niet-chemotherapeutische agranulocytose is de afgelopen decennia gedaald van 10-22% in de jaren negentig tot 5-10% nu. Deze daling is te danken aan betere patiëntenzorg, adequate antibacteriële therapie voor infectieuze complicaties en in sommige gevallen het gebruik van CSF. Een hogere mortaliteit wordt waargenomen bij geneesmiddelgeïnduceerde agranulocytose bij ouderen, evenals bij patiënten die de aandoening ontwikkelden tegen een achtergrond van nierfalen of bij wie bacteriëmie of septische shock een rol speelden.

Informatie voor de patiënt

Bij het vaststellen of een patiënt leukopenie of agranulocytose heeft, moet de arts de patiënt informeren dat hij onvoldoende verhit vlees, rauw water, sappen, zuivelproducten (uitsluitend in fabrieksverpakking) en gepasteuriseerde producten moet vermijden. Het is verboden om ongewassen rauw fruit en groenten te eten. Bij een bezoek aan openbare plaatsen moet de patiënt een mondkapje dragen en contact met mensen met luchtwegaandoeningen vermijden. Bij hoge lichaamstemperatuur moet onmiddellijk medisch personeel worden geraadpleegd en in de regel een spoedopname in het ziekenhuis worden overwogen.