Metabolisme van geneesmiddelen in de lever

Fase 1

Het belangrijkste systeem dat geneesmiddelen metaboliseert, bevindt zich in de microsomale fractie van hepatocyten (in het gladde endoplasmatisch reticulum). Het omvat mono-oxygenasen met een gemengde functie, cytochroom C-reductase en cytochroom P450. De cofactor is de gereduceerde NADPH in het cytosol. De geneesmiddelen worden onderworpen aan hydroxylatie of oxidatie, hetgeen een toename in hun polarisatie oplevert. Een alternatieve reactie van fase 1 is de omzetting van ethanol in aceetaldehyde met behulp van alcoholdehydrogenases, die voornamelijk in het cytosol worden gedetecteerd.

Enzyminductie veroorzaakt barbituraten, alcohol, anesthetica, anticonvulsiva en hypoglycemie (griseofulvine, rifampicine, glutetimid), fenylbutazon en meprobamaat. Inductie van enzymen kan de oorzaak zijn van een toename van de lever na de start van de medicamenteuze behandeling.

Fase 2

Biotransformatie waaraan geneesmiddelen of hun metabolieten worden blootgesteld, bestaat uit hun conjugatie met kleine endogene moleculen. Enzymen die deze leveren, zijn niet specifiek voor de lever, maar worden daarin in hoge concentraties aangetroffen.

Actief transport

Dit systeem bevindt zich op de galkolom van de hepatocyt. Transport wordt uitgevoerd met energieverbruik en is afhankelijk van de mate van verzadiging met de getransporteerde substantie.

Uitscheiding met gal of urine. Producten van biotransformatie van geneesmiddelen kunnen worden uitgescheiden met gal of urine; De isolatiemethode wordt bepaald door vele factoren, waarvan sommige nog niet zijn bestudeerd. Sterk polaire stoffen, evenals metabolieten die na conjugatie meer polair zijn geworden, worden in onveranderde vorm met gal uitgescheiden. Stoffen met een molecuulmassa van meer dan 200 kDa worden ook met gal uitgescheiden. Hoe lager het molecuulgewicht van de stof, hoe meer deze wordt uitgescheiden in de urine.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Systeem van cytochroom P450

Het hemoproteïnesysteem P450, dat zich bevindt in het endoplasmatische hepatocytnetwerk, verschaft een metabolisme van geneesmiddelen; tegelijkertijd worden toxische metabolieten gevormd. Ten minste 50 isoenzymen van het P450-systeem zijn geïdentificeerd en er bestaat geen twijfel over dat er nog meer zijn. Elk van deze enzymen wordt gecodeerd door een afzonderlijk gen. Bij mensen wordt het metabolisme van geneesmiddelen verschaft door cytochromen die tot drie families behoren: P450-I, P450-II en P450-III. Elk molecuul cytochroom P450 heeft een unieke plaats voor het substraat, dat in staat is om geneesmiddelen te binden (maar niet alle). Elk cytochroom kan verschillende geneesmiddelen metaboliseren. In dit geval kunnen de genetische verschillen in de katalytische activiteit van het enzym de ontwikkeling van idiosyncrasie op het medicijn veroorzaken. Bijvoorbeeld, abnormale expressie van het P450-I I-D6 iso-enzym vertoont een verslechtering van het metabolisme van debrisoquine (antiaritmica). Hetzelfde enzymsysteem wordt gemetaboliseerd door de meeste bètablokkers en antipsychotica. De verstoring van het metabolisme van debrisoquine kan worden bepaald door de plaatsen van mutante genen van cytochroom P450-II-D6 te onthullen door polymerasekettingreactie (PCR). Dit laat ons hopen dat het in de toekomst mogelijk zal zijn om pathologische reacties op medicijnen te voorspellen.

Het iso-enzym P450-II-E1 is betrokken bij de vorming van elektrofiele producten van het metabolisme van paracetamol.

Isozyme P450-III-A is betrokken bij het metabolisme van cyclosporine, evenals andere geneesmiddelen, vooral erytromycine, steroïden en ketoconazol. Polymorfisme van het iso-enzym P450-II-C beïnvloedt het metabolisme van mephenitoin, diazepam en vele andere geneesmiddelen.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Inductie van enzymen en geneesmiddelinteracties

Een toename van het gehalte aan enzymen van het cytochroom P450-systeem als gevolg van inductie leidt tot een toename van de productie van toxische metabolieten. Er werd onthuld dat in de getransplanteerde leverexpressie van de enzymen van het P450-systeem en de inductie ervan door fenobarbital worden behouden in hepatocyten, ongeacht hun positie in de acinus of de toestand van de sinusoïden.

Wanneer twee actieve geneesmiddelen strijden om één bindingsplaats op het enzym, vertraagt het metabolisme van het geneesmiddel met minder affiniteit en neemt de duur ervan toe.

Ethanol induceert de synthese van P450-II-E1 en verhoogt daardoor de toxiciteit van paracetamol. De toxiciteit van paracetamol neemt ook toe met isoniazid, dat ook de synthese van P450-II-E1 induceert.

Rifampicine en steroïden induceren P450-III-A metabolisatie cyclosporine. Dit verklaart de daling in het niveau van cyclosporine in het bloed wanneer het in combinatie met deze geneesmiddelen wordt ingenomen. Voor bindingsplaats P450 isoenzym-III-competition cyclosporine A, FK506, erythromycine en ketoconazol, maar bij het toewijzen deze geneesmiddelen cyclosporine in het bloed toeneemt.

Omeprazol induceert P450-IA. Dit iso-enzym speelt een belangrijke rol bij de biotransformatie van procarcinogenen, carcinogenen en veel medicinale stoffen. Misschien neemt het gebruik van omeprazol het risico op het ontwikkelen van tumoren.

In de toekomst zal het mogelijk zijn om P450-profielen te identificeren en personen met een hoog risico op bijwerkingen te identificeren. Om het P450-profiel te wijzigen, kunnen selectieve remmers of inductoren worden gebruikt.

Immuun hepatotoxiciteit

Metaboliet kan een hapteen zijn voor eiwitten van levercellen en hun immuunsysteem beschadigen. De enzymen van het P450-systeem kunnen aan dit proces deelnemen. Op het membraan van hepatocyten zijn er verschillende isoenzymen P450, waarvan de inductie kan leiden tot de vorming van specifieke antilichamen en immuunbeschadiging van de hepatocyt.

Bij hepatitis veroorzaakt door halothaan, worden antilichamen tegen microsomen van het lever eiwit, beschadigd door dit medicijn, gedetecteerd in het serum van patiënten.

Idiosyncrasie voor diuretica en thienylzuur gaat gepaard met het verschijnen van auto-antilichamen die in wisselwerking staan met lever- en niermicrosomen (anti-LKM II). Het antigeen waartegen deze antilichamen zijn gericht, behoort tot de familie P450-II-C, die ook deelneemt aan de metabolisatie van thienylzuur.