Geneesmiddelenmetabolisme in de lever

Fase 1

Het belangrijkste metabolisatiesysteem van geneesmiddelen bevindt zich in de microsomale fractie van hepatocyten (in het glad endoplasmatisch reticulum). Het omvat monooxygenasen met gemengde functie, cytochroom C-reductase en cytochroom P450. De cofactor is gereduceerd NADP in het cytosol. Geneesmiddelen ondergaan hydroxylatie of oxidatie, wat hun polarisatie versterkt. Een alternatieve fase 1-reactie is de omzetting van ethanol in aceetaldehyde door alcoholdehydrogenasen, die voornamelijk in het cytosol voorkomen.

Enzyminductie wordt veroorzaakt door barbituraten, alcohol, anesthetica, hypoglycemische en anticonvulsieve middelen (griseofulvine, rifampicine, glutethimide), fenylbutazon en meprobamaat. Enzyminductie kan de oorzaak zijn van leververgroting na het starten van de medicamenteuze behandeling.

Fase 2

Biotransformatie, die geneesmiddelen of hun metabolieten ondergaan, bestaat uit hun binding aan kleine endogene moleculen. De enzymen die hiervoor zorgen, zijn niet specifiek voor de lever, maar komen daar wel in hoge concentraties voor.

Actief transport

Dit systeem bevindt zich aan de galpool van de hepatocyt. Transport vindt plaats met energieverbruik en is afhankelijk van de mate van verzadiging met de getransporteerde stof.

Uitscheiding met gal of urine. De producten van de biotransformatie van geneesmiddelen kunnen met gal of urine worden uitgescheiden; de uitscheidingsmethode wordt bepaald door vele factoren, waarvan sommige nog niet zijn onderzocht. Zeer polaire stoffen, evenals metabolieten die na conjugatie polairer zijn geworden, worden onveranderd met gal uitgescheiden. Stoffen met een molecuulgewicht van meer dan 200 kDa worden ook met gal uitgescheiden. Hoe lager het molecuulgewicht van de stof, hoe meer ervan met de urine wordt uitgescheiden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Cytochroom P450-systeem

Het P450-hemoproteïnesysteem, gelegen in het endoplasmatisch reticulum van hepatocyten, metaboliseert geneesmiddelen en produceert toxische metabolieten. Er zijn minstens 50 iso-enzymen van het P450-systeem geïdentificeerd, en er zijn er ongetwijfeld meer. Elk van deze enzymen wordt gecodeerd door een apart gen. Bij mensen wordt het geneesmiddelenmetabolisme verzorgd door cytochromen die behoren tot drie families: P450-I, P450-II en P450-III. Elk cytochroom-P450-molecuul heeft een unieke substraatplaats die geneesmiddelen kan binden (maar niet allemaal). Elk cytochroom is in staat meerdere geneesmiddelen te metaboliseren. Genetische verschillen in de katalytische activiteit van het enzym kunnen leiden tot de ontwikkeling van idiosyncrasie ten opzichte van het geneesmiddel. Zo wordt bij abnormale expressie van het P450-I I-D6-iso-enzym een verslechtering van het metabolisme van debrisoquine (een antiaritmicum) waargenomen. Hetzelfde enzymsysteem metaboliseert de meeste bètablokkers en neuroleptica. Een verstoord debrisoquinemetabolisme kan worden geïdentificeerd door regio's van gemuteerde cytochroom P450-II-D6-genen te detecteren met behulp van polymerasekettingreactie (PCR), wat de hoop wekt dat het in de toekomst mogelijk zal zijn om pathologische reacties op geneesmiddelen te voorspellen.

Het P450-II-E1-iso-enzym is betrokken bij de vorming van elektrofiele producten van het paracetamolmetabolisme.

Het P450-III-A-iso-enzym is betrokken bij het metabolisme van ciclosporine en andere geneesmiddelen, met name erytromycine, steroïden en ketoconazol. Polymorfisme van het P450-II-C-iso-enzym beïnvloedt het metabolisme van mefenytoïne, diazepam en vele andere geneesmiddelen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Enzyminductie en geneesmiddelinteracties

Een toename van het gehalte aan cytochroom P450-enzymen als gevolg van inductie leidt tot een toename van de productie van toxische metabolieten. Er werd vastgesteld dat in de getransplanteerde lever de expressie van P450-enzymen en de inductie ervan door fenobarbital behouden blijven in hepatocyten, ongeacht hun positie in de acinus of de toestand van de sinusoïden.

Wanneer twee werkzame geneesmiddelen concurreren om dezelfde bindingsplaats op een enzym, wordt het metabolisme van het geneesmiddel met de laagste affiniteit vertraagd en wordt de werkingsduur verlengd.

Ethanol induceert de synthese van P450-II-E1 en verhoogt daarmee de toxiciteit van paracetamol. De toxiciteit van paracetamol neemt ook toe bij behandeling met isoniazide, dat eveneens de synthese van P450-II-E1 induceert.

Rifampicine en steroïden induceren P450-III-A, dat ciclosporine metaboliseert. Dit verklaart de daling van de bloedspiegel van ciclosporine bij gebruik in combinatie met deze geneesmiddelen. Ciclosporine, FK506, erytromycine en ketoconazol concurreren om de bindingsplaats van het P450-III-A-iso-enzym, waardoor de bloedspiegel van ciclosporine stijgt wanneer deze geneesmiddelen worden voorgeschreven.

Omeprazol induceert P450-IA. Dit iso-enzym speelt een belangrijke rol bij de biotransformatie van procarcinogenen, kankerverwekkende stoffen en veel geneesmiddelen. Het is mogelijk dat het gebruik van omeprazol het risico op tumoren verhoogt.

In de toekomst zal het mogelijk zijn om P450-profielen te bepalen en personen met een hoog risico op bijwerkingen te identificeren. Selectieve remmers of inductoren kunnen worden gebruikt om het P450-profiel te veranderen.

Immuun hepatotoxiciteit

De metaboliet kan een hapteen zijn voor leverceleiwitten en immuunschade aan deze eiwitten veroorzaken. Enzymen van het P450-systeem kunnen aan dit proces deelnemen. Er bevinden zich verschillende P450-iso-enzymen op het membraan van hepatocyten, waarvan de inductie kan leiden tot de vorming van specifieke antilichamen en immuunschade aan de hepatocyt.

Bij hepatitis veroorzaakt door halothaan worden in het serum van patiënten antilichamen tegen door dit geneesmiddel beschadigde levermicrosomale eiwitten aangetroffen.

Idiosyncrasie ten opzichte van diuretica en thienylic zuur gaat gepaard met het ontstaan van auto-antilichamen die interageren met lever- en niermicrosomen (anti-LKM II). Het antigeen waartegen deze antilichamen gericht zijn, behoort tot de P450-II-C-familie, die ook betrokken is bij de metabolisatie van thienylic zuur.