Huidige visie op de pathogenetische mechanismen van hyperurikemie

Jicht is een systemische aandoening die wordt gekenmerkt door de afzetting van natriummonouratenkristallen in diverse organen en weefsels en de daaruit voortvloeiende ontsteking bij mensen met hyperurikemie, veroorzaakt door omgevings- en/of genetische factoren. De pathogenese van jicht is gebaseerd op een stoornis in de urinezuurstofwisseling (purine) en een verhoogd urinezuurgehalte (UA) in het bloed. De basis van de urinezuurstofwisseling is de hyperproductie en verminderde uitscheiding door de nieren. Tegelijkertijd heeft slechts 10% van de patiënten met primaire jicht stoornissen waarbij er uitsluitend sprake is van endogene urinezuurvorming. Bij andere patiënten is de belangrijkste factor bij het ontstaan van hyperurikemie een stoornis in de urinezuuruitscheiding door de nieren.

Naast schade aan het bewegingsapparaat wordt jicht gekenmerkt door de aanwezigheid van viscerale manifestaties, waaronder uraatnefropathie. Uraatnefropathie is een variant van chronische tubulo-interstitiële nefritis, gekenmerkt door de ophoping van urinezuurkristallen in het interstitium met de ontwikkeling van een secundair ontstekingsproces daarin en schade aan het epitheel van het tubulaire apparaat met een verstoring van de functie en reabsorptieprocessen.

Transport van urinezuur door de nieren is een cascade van vier processen: glomerulaire filtratie, bijna volledige reabsorptie van gefilterd urinezuur, secretie en postsertorische reabsorptie in de proximale tubulus. Uraat is niet eiwitgebonden en wordt daarom vrij gefilterd in de glomeruli. De tubulaire secretiesnelheid is veel lager dan de tubulaire reabsorptiesnelheid, en daarom is de bijdrage van uitgescheiden uraat aan de totale hoeveelheid uitgescheiden uraat klein. Bijna 98-100% van het gefilterde urinezuur wordt gereabsorbeerd in de proximale tubulus, waarna 50% van het gefilterde uraat wordt gereseceerd, en vervolgens bijna 80% van het uitgescheiden uraat wordt gereabsorbeerd, en uiteindelijk wordt ongeveer 7-10% van het gefilterde uraat uitgescheiden. De reabsorptie-, secretie- en postsertorische reabsorptiefasen vinden plaats in de proximale tubulus. De processen van reabsorptie en secretie worden uitgevoerd door specifieke moleculen (transporters) die zich op de borstelzoom van het epitheel van de proximale tubuli bevinden.

De meeste uraattransporters behoren tot de OAT-familie. Tubulaire reabsorptie van uraat wordt uitgevoerd door een organische aniontransporter (uratenanionenwisselaar), geïdentificeerd als URAT1 (gecodeerd door het SLC22A12-gen). Deze transporter is alleen aanwezig bij mensen. Talrijke studies, waaronder die bij personen met familiaire hypourikemie, wijzen op een mutatie in het SLC22A12-gen dat codeert voor de URAT1-transporter. Er werd vastgesteld dat deze patiënten vrijwel geen effect ondervinden van probenecide en pyridinamide (een antituberculosemiddel met een anti-uricosurisch effect) op de urinezuuruitscheiding.

Naast URAT1 zijn er nog andere transporteurs: URATv1, de door SLC5A8 gecodeerde natrium-afhankelijke tegentransporteur, organische aniontransporteurs van de OAT-familie (OAT1 en OAT3, OAT2 en OAT4), ABCG2 (uraattransporteur in de verzamelbuisjes), SLC2A3 (natrium/fosfaat-tegentransporteur van de proximale buisjes). OAT2 en OAT4 bevinden zich op het apicale membraan van de proximale buisjes, OAT1 en OAT3 op het basolaterale deel ervan. Hun belangrijkste functie is de uitwisseling van organische anionen en bicarboxylaat, maar er zijn ook gegevens over hun effect op het transport van uraten.

URATv1 (OATv1), dat later GLUT9 werd genoemd, wordt gecodeerd door het SLC2A9-gen en is een spanningsafhankelijke transporteur van organische ionen, voornamelijk glucose en fructose, en tevens een uraattransporteur. Het polymorfisme van dit gen wordt in verband gebracht met hypo-urikemie, wat in genetische studies is bevestigd.

Minder bestudeerd zijn de mechanismen die de secretie van urinezuur beïnvloeden. Een verminderde secretie wordt geassocieerd met veranderingen in de ATP-afhankelijke pomp en mutaties in het MRP4-gen dat codeert voor de vorming van uromoduline (Tamm-Horsfall-eiwit, ABSG2-gen). Het exacte mechanisme waarmee uromoduline de secretie van uraten beïnvloedt, is nog onbekend. Mogelijk hangt het samen met een verhoogde natriumreabsorptie in de proximale tubuli en een gelijktijdige toename van urinezuur.

Verminderde niertransporters met verhoogde urinezuurreabsorptie kunnen leiden tot hyperurikemie en uiteindelijk jicht. Een aantal studies naar disfunctie van uraattransporters hebben genetische mutaties geïdentificeerd, terwijl de meeste van deze studies zich richtten op de aanwezigheid van genetische mutaties in uraattransporters bij patiënten met hypo-urikemie, terwijl de kwestie van de aanwezigheid van mutaties bij patiënten met hyperurikemie minder bestudeerd blijft. Opvallend zijn gegevens over de activering van URAT1- en GLUT9-transporters bij een purinerijk dieet, arteriële hypertensie en lokale ischemie, wat op zijn beurt een verhoogde urinezuurreabsorptie veroorzaakt. Er zijn aanwijzingen dat de apicale tubulaire reabsorptie van uraten en natrium via URAT1 verstoord is, met daaropvolgende ontwikkeling van hyperurikemie onder invloed van diabetische ketoacidose, ethanolamine-intoxicatie, pyrazinamidebehandeling, hyperinsulinemie en metabool syndroom. Een verstoorde uitscheiding van urinezuur via de nieren kan dus een secundair proces zijn, veroorzaakt door schade aan het nierbuisapparaat.

De werking van het tubulaire apparaat bij patiënten met jicht kan worden beoordeeld aan de hand van de dagelijkse uitscheiding, klaring, uitgescheiden fractie (EF), reabsorptie van urinezuur, calcium (Ca), fosfor (P) en ammoniakuitscheiding. Bovendien laat een "standaard" onderzoek van de patiënt niet toe om tekenen van nierfunctiestoornissen te identificeren. De eenvoudigste en meest toegankelijke methode is om de urinezuurklaring te beoordelen en deze vervolgens te herberekenen naar het lichaamsoppervlak. Onze studies bij patiënten met jicht lieten een vrij hoog informatiegehalte van deze test zien voor het identificeren van tekenen van uraatnefropathie, waardoor een waarde van de urinezuurklaring lager dan 7 ml/min/1,73 m² een sensitiviteit van 90% en een specificiteit van 66% heeft.

Postdoctoraal studente aan de afdeling Ziekenhuistherapie Khalfina Tamila Nilovna. Moderne visie op de pathogenetische mechanismen van hyperurikemie // Praktische Geneeskunde. 8 (64) december 2012 / Deel 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]