^

Gezondheid

A
A
A

Moderne methoden voor diagnose en behandeling van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie

 
, Medische redacteur
Laatst beoordeeld: 07.07.2025
 
Fact-checked
х

Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.

We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.

Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) is een zeldzame (wees)ziekte. De mortaliteit bij paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie bedraagt ongeveer 35% binnen 5 jaar na het begin van de ziekte. Helaas blijven de meeste gevallen ongediagnosticeerd. De klinische manifestaties zijn divers en patiënten kunnen worden geobserveerd met diagnoses zoals aplastische anemie, trombose van onbekende oorzaak, hemolytische anemie en refractaire anemie (myelodysplastisch syndroom). De gemiddelde leeftijd van de patiënten is 30-35 jaar.

De belangrijkste schakel in de pathogenese is het verlies van het GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) eiwit op het celoppervlak als gevolg van een somatische mutatie. Dit eiwit is een anker en wanneer het verloren gaat, kunnen sommige belangrijke eiwitten zich niet meer aan het membraan hechten. Veel eiwitten verliezen hun vermogen tot hechten, wat wordt gebruikt om paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie te diagnosticeren door middel van immunofenotypering (erytrocyten CD59-, granulocyten CD16-, CD24-, monocyten CD14-). Cellen met tekenen van afwezigheid van de bestudeerde eiwitten worden een PNH-kloon genoemd. Al deze eiwitten moeten interacteren met eiwitten van het complementsysteem, met name met C3b en C4b, waardoor de enzymatische complexen van de klassieke en alternatieve complementroutes worden vernietigd en de complementketenreactie wordt gestopt. De afwezigheid van de bovengenoemde eiwitten leidt tot de vernietiging van cellen bij activering van het complementsysteem.

Er zijn drie belangrijke klinische syndromen bij paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie: hemolytisch, trombotisch en cytopenisch. Elke patiënt kan één, twee of alle drie de syndromen hebben.

De "klassieke" vorm manifesteert de ziekte in de vorm van uitgesproken hemolyse ± trombose; het beenmerg is bij deze vorm hypercellulair. Er wordt een aparte vorm onderscheiden van een combinatie van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie en beenmergfalen (paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie + aplastische anemie, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie + myelodysplastisch syndroom), waarbij er geen uitgesproken klinische verschijnselen zijn, maar wel indirecte laboratoriumverschijnselen van hemolyse. Ten slotte is er een derde, subklinische vorm, waarbij er geen klinische en laboratoriumverschijnselen van hemolyse zijn, maar wel beenmergfalen en een kleine (S 1%) PNH-kloon.

Hemolyse wordt grotendeels geassocieerd met de afwezigheid van het CD59-eiwit (membraanremmer van reactieve lysis (MIRL)) op het oppervlak van rode bloedcellen. Hemolyse bij paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie is intravasculair, waardoor donkere urine (hemosiderinurie) en ernstige zwakte kunnen optreden. Laboratoriumonderzoek toont een daling van haptoglobine (een fysiologische afweerreactie tijdens hemolyse), een stijging van lactaatdehydrogenase (LDH), een positieve test voor vrij hemoglobine in de urine (hemosiderinurie), een daling van hemoglobine gevolgd door een stijging van reticulocyten, en een stijging van de ongebonden fractie van bilirubine. De Hema-test (hemolyse van rode bloedcellen wanneer een paar druppels zuur aan een bloedmonster worden toegevoegd) en de sucrosetest (toevoeging van sucrose activeert het complementsysteem) worden gebruikt om paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie te diagnosticeren.

Men neemt momenteel aan dat hemolyse vrijwel constant optreedt, maar perioden van intensivering kent. Een grote hoeveelheid vrij hemoglobine veroorzaakt een cascade van klinische manifestaties. Vrij hemoglobine bindt actief aan stikstofmonoxide (NO), wat leidt tot een verstoring van de regulatie van de gladde spiertonus, activering en aggregatie van bloedplaatjes (buikpijn, dysfagie, impotentie, trombose, pulmonale hypertensie). Vrij hemoglobine dat niet aan haptoglobine gebonden is, beschadigt de nieren (acute tubulonecrose, pigmentnefropathie) en kan na enkele jaren leiden tot nierfalen. Donkere urine in de ochtend wordt verklaard door de activering van het complementsysteem als gevolg van respiratoire acidose tijdens de slaap. De afwezigheid van donkere urine bij sommige patiënten in aanwezigheid van andere laboratoriumtekenen van hemolyse (verhoogd LDH) spreekt de diagnose niet tegen en wordt verklaard door de binding van vrij hemoglobine aan haptoglobine en stikstofmonoxide, en de reabsorptie van hemoglobine in de nieren.

Trombose wordt bij 40% van de patiënten vastgesteld en is de belangrijkste doodsoorzaak, meestal trombose van de leveraders zelf (Budd-Chiari-syndroom) en longembolie. Trombose bij paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie heeft zijn eigen kenmerken: het gaat vaak gepaard met hemolyse en treedt op ondanks anticoagulantia en een kleine PNH-kloon. De pathofysiologische verklaring voor trombose omvat bloedplaatjesactivatie als gevolg van CD59-deficiëntie, endotheelactivatie, verminderde fibrinolyse, vorming van microdeeltjes en opname van fosfolipiden in het bloed als gevolg van activering van het complementsysteem. Een aantal auteurs wijst op een toename van D-dimeren en buikpijn als de belangrijkste voorspellers van trombose.

De pathogenese van het beenmergfalensyndroom bij paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie is onduidelijk. Normale stamcellen (GPI+) en cellen met mutatie (GPI-) komen naast elkaar voor in het beenmerg. Een kleine (minder dan 1%) PNH-kloon verschijnt vaak bij patiënten met aplastische anemie en myelodysplastisch syndroom.

De gouden standaard voor het diagnosticeren van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie is immunofenotypering van perifere bloedcellen op de aanwezigheid van de PNH-kloon. De conclusie van de studie geeft de grootte van de PNH-kloon aan in erytrocyten (CD 59-), granulocyten (CD 16-, CD 24-) en monocyten (CD 14-). Een andere diagnostische methode is FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin) - een bacteriële toxine-aerolysine gelabeld met fluorescerende labels die bindt aan het GPI-eiwit en hemolyse initieert. Het voordeel van deze methode is de mogelijkheid om alle cellijnen in één monster te testen, het nadeel is de onmogelijkheid om te testen met een zeer laag aantal granulocyten, wat wel voorkomt bij aplastische anemie.

De behandeling kan worden onderverdeeld in ondersteunende zorg, trombosepreventie, immunosuppressie, stimulatie van de erytropoëse, stamceltransplantatie en behandeling met biologische middelen. Ondersteunende zorg omvat transfusies met rode bloedcellen, foliumzuur, vitamine B12 en ijzersupplementen. De meeste patiënten met de "klassieke" vorm van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie zijn afhankelijk van transfusies. Hemochromatose met hart- en leverbetrokkenheid is zeldzaam bij patiënten met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, aangezien hemoglobine in de urine wordt gefilterd. Er zijn gevallen van renale hemosiderose beschreven.

Trombosepreventie wordt uitgevoerd met warfarine en laagmoleculairgewichtheparine. De INR moet tussen 2,5 en 3,5 liggen. Het risico op trombose is niet afhankelijk van de grootte van de PNH-kloon.

Immunosuppressie wordt uitgevoerd met ciclosporine en antithymocytenimmunoglobuline. Bij acute hemolyse wordt prednisolon kortdurend gebruikt.

Stamceltransplantatie is de enige methode die een kans op volledig herstel biedt. Helaas beperken complicaties en moeilijkheden bij het selecteren van een donor in verband met allogene transplantatie de toepassing van deze methode. Het sterftecijfer van patiënten met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie bij allogene transplantatie bedraagt 40%.

Sinds 2002 wordt het medicijn eculizumab, een biologisch middel, wereldwijd gebruikt. Het medicijn is een antilichaam dat de C5-component van het complementsysteem blokkeert. Ervaring heeft aangetoond dat de overleving toeneemt, hemolyse en trombose afnemen en de kwaliteit van leven verbetert.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klinisch geval van de "klassieke" variant van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie

Patiënt D., 29 jaar oud. Klachten van zwakte, gele sclera, donkere urine in de ochtend, sommige dagen - gele maar troebele urine met een onaangename geur. In mei 2007 verscheen er voor het eerst donkere urine. In september 2007 werd ze onderzocht in het Hematologisch Onderzoekscentrum (HRC) in Moskou. Op basis van de positieve Hema-test en sucrosetest, detectie van 37% (normaal - 0) kloon erytrocyten met het immunofenotype CD55-/CD59- in het bloed, hemosiderinurie, bloedarmoede, reticulocytose in het bloed tot 80% (normaal - 0,7-1%), hyperbilirubinemie door indirect bilirubine, werd de volgende diagnose gesteld: paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, secundaire folaat- en ijzergebreksanemie.

Hemolyse nam toe tijdens de zwangerschap in 2008. In juni 2008, bij 37 weken, werd een keizersnede uitgevoerd vanwege gedeeltelijke placenta-abruptie en het risico op foetale hypoxie. De postoperatieve periode werd gecompliceerd door acuut nierfalen en ernstige hypoproteïnemie. Met intensive care verdween het acuut nierfalen op de vierde dag, normaliseerden de bloedwaarden en werd het oedeemsyndroom verlicht. Een week later steeg de temperatuur tot 38-39 °C, met zwakte en koude rillingen. Metroendometritis werd gediagnosticeerd. De therapie was niet effectief en er werd een extirpatie van de baarmoeder en eileiders uitgevoerd. De postoperatieve periode werd gecompliceerd door leverfalen met syndromen van cholestase, cytolyse, mesenchymale ontsteking, ernstige hypoproteïnemie en trombocytopenie. Volgens echografie werd trombose van de levereigen venen en de poortader vastgesteld. Er werd antibacteriële en anticoagulante therapie toegepast, er werden hepatoprotectoren, prednisolon, substitutietherapie met FFP, EMOLT en bloedplaatjesconcentraat toegediend.

Ze werd opnieuw opgenomen in het State Research Center vanwege trombose van de poortader en de eigen ader van de lever, trombose van kleine takken van de longslagader, ontwikkeling van infectieuze complicaties en snel toenemende ascites. Intensieve anticoagulantia en antibiotica leidden tot gedeeltelijke rekanalisatie van de poortader en de eigen ader van de lever, waarbij een afname van ascites werd vastgesteld. Vervolgens kreeg de patiënt langdurig laagmoleculaire heparine (Clexane) toegediend.

Momenteel heeft de patiënt, volgens de laboratoriumparameters, nog steeds hemolyse - een daling van hemoglobine tot 60-65 g/l (normaal 120-150 g/l), reticulocytose tot 80% (normaal - 0,7-1%), een stijging van het LDH-gehalte tot 5608 U/l (normaal - 125-243 U/l), hyperbilirubinemie tot 300 μmol/l (normaal - 4-20 μmol/l). Immunofenotypering van perifeer bloed - de totale waarde van de erytrocyt-PNH-kloon is 41% (normaal - 0), granulocyten - FLAER- / CD24- 97,6% (normaal - 0), monocyten - FLAER- / CD14- 99,3% (normaal - 0). Continue substitutietherapie met gewassen rode bloedcellen (2-3 transfusies om de 2 maanden), foliumzuur, ijzerpreparaten en vitamine B12 wordt uitgevoerd . Gezien het zeer hoge trombogene risico wordt warfarinetherapie toegepast (INR - 2,5). De patiënt is opgenomen in het nationale register van PNH voor de planning van therapie met eculizumab.

Klinisch geval van een combinatie van aplastische anemie en paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie

Patiënt E., 22 jaar. Klachten over algemene zwakte, oorsuizen, bloedend tandvlees, blauwe plekken op het lichaam, gewichtsverlies van 3 kg, verhoogde lichaamstemperatuur tot 38 graden.

De ziekte begint geleidelijk, ongeveer een jaar na de diagnose, en er verschijnen blauwe plekken op het lichaam. Zes maanden geleden verscheen bloedend tandvlees en nam de algemene zwakte toe. In april 2012 werd een daling van het hemoglobinegehalte tot 50 g/l vastgesteld. In het Centraal Regionaal Ziekenhuis gaf de behandeling met vitamine B12 en ijzerpreparaten geen positief effect. Op de afdeling hematologie van het Republikeinse Klinische Ziekenhuis - ernstige bloedarmoede, Hb - 60 g/l, leukopenie 2,8 x 10 9 / l (norm - 4,5-9 x 10 9 / l), trombopenie 54 x 10 9 / l (norm - 180-320 x 10 9 / l), een stijging van het LDH - 349 U/l (norm 125-243 U/l).

Volgens gegevens uit beenmergaspiratiebiopten is er een afname in de megakaryocytaire lijn. Immunofenotypering van perifeer bloed: de totale waarde van de erytrocyt-PNH-kloon is 5,18%, granulocyten - FLAER-/CD24 - 69,89%, monocyten - FLAER-/CD14 - 70,86%.

De patiënt onderging drie transfusies met rode bloedcellen. Allogene stamceltransplantatie of biologische therapie worden momenteel overwogen.

Assistent van de afdeling Ziekenhuistherapie van de KSMU Kosterina Anna Valentinovna. Moderne methoden voor diagnostiek en behandeling van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie // Praktische Geneeskunde. 8 (64) december 2012 / Deel 1

trusted-source[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.