Follow-up en onderzoek van vaccinatiecomplicaties

Monitoring van complicaties na vaccinatie (PVO) is een systeem van continue monitoring van de veiligheid van MIBP's onder de omstandigheden waarin ze in de praktijk worden gebruikt. De monitoring heeft tevens tot doel de aard en frequentie van complicaties na vaccinatie voor elk geneesmiddel te bepalen, evenals de factoren die bijdragen aan het ontstaan van complicaties na vaccinatie. De WHO beschouwt onderzoek naar complicaties na vaccinatie als een middel om het publieke vertrouwen in vaccinatie te vergroten en de vaccinatiegraad onder de bevolking te vergroten.

De gelijkenis van veel bijwerkingen van vaccinatie met pathologie die niet gerelateerd is aan vaccinaties, brengt vaccinatieprogramma's in diskrediet door een onkritische beoordeling ervan. Om onbekende complicaties na vaccinaties te identificeren, is het echter belangrijk om rekening te houden met ongebruikelijke pathologieën in de periode na de vaccinatie. Zo werd in Rusland in 2000 het gebruik van het gesorbeerde, geïnactiveerde, vloeibare vaccin tegen tekenencefalitis stopgezet vanwege allergische reacties.

De WHO adviseert om alle bijwerkingen in de periode na de vaccinatie eerst te registreren, waarna het mogelijke verband met vaccinatie wordt vastgesteld. Alle sterfgevallen, alle ziekenhuisopnames en alle andere aandoeningen waarvan artsen of de bevolking vermoeden dat ze verband houden met vaccinatie, worden eveneens geregistreerd. De monitoring omvat verschillende opeenvolgende stappen:

• toezicht op de veiligheid van binnenlandse en geïmporteerde MIBP's door het identificeren van bijwerkingen na gebruik;
• epidemiologisch onderzoek en gegevensanalyse, aanpassingen en andere acties;
• eindbeoordeling; vaststelling van factoren die hebben bijgedragen aan complicaties na vaccinatie.

Monitoring van complicaties na vaccinatie vindt plaats op districts-, stads-, regionaal, territoriaal en republieksniveau, in zorginstellingen van alle soorten. Het is noodzakelijk om de verantwoordelijken voor de monitoring te identificeren en de eerstelijnszorg en ziekenhuismedewerkers, tot wie patiënten zich in de dagen en weken na de vaccinatie wenden, hiermee vertrouwd te maken. Het is belangrijk om ouders van gevaccineerde kinderen en volwassenen te informeren over de aandoeningen waarvoor zij hulp kunnen zoeken. De kwaliteit van de monitoring wordt beoordeeld op basis van de tijdigheid, volledigheid en nauwkeurigheid van de registratie, de efficiëntie van het epidemiologisch onderzoek, de effectiviteit van de genomen maatregelen en de afwezigheid van een negatieve impact van een bijwerking op de vaccinatiegraad van de bevolking.

Complicaties na vaccinatie zijn onder meer ernstige en/of aanhoudende gezondheidsproblemen:

1. Anafylactische shock.
2. Ernstige gegeneraliseerde allergische reacties (recidiverend angio-oedeem - Quincke-oedeem, Stevens-Johnson-syndroom, Lyell-syndroom, serumziektesyndroom, enz.).
3. Encefalitis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Monitoring van complicaties na vaccinatie

1. Vaccinatie-geassocieerde poliomyelitis.
2. Letsels van het centrale zenuwstelsel met gegeneraliseerde of focale restverschijnselen die leiden tot invaliditeit: encefalopathie, sereuze meningitis, neuritis, polyneuritis, evenals met klinische verschijnselen van het convulsiesyndroom.
3. Gegeneraliseerde infectie, osteïtis, osteïtis, osteomyelitis veroorzaakt door BCG.
4. Chronische artritis veroorzaakt door het rubellavaccin.

Bijwerkingen in de periode na vaccinatie, aanbevolen door de WHO voor registratie en monitoring

Lokale reacties:

• abces op de injectieplaats: bacterieel, steriel;
• lymfadenitis, inclusief etterige;
• ernstige lokale reactie: zwelling buiten het gewricht, pijn en roodheid van de huid gedurende meer dan 3 dagen of de noodzaak van ziekenhuisopname.

Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel:

• acute slappe verlamming: alle acute slappe verlammingen, inclusief VAP, Guillain-Barré-syndroom (met uitzondering van geïsoleerde aangezichtszenuwparese);
• encefalopathie: aanvallen met verminderd bewustzijn gedurende 6 uur of langer en/of aanzienlijke gedragsveranderingen gedurende 1 dag of langer;
• encefalitis die optreedt binnen 1-4 weken na vaccinatie: dezelfde verschijnselen als bij encefalopathie + CSF-pleocytose en/of virusisolatie;
• meningitis;
• convulsies: zonder focale verschijnselen - koortsig en zonder koorts.

Andere bijwerkingen:

• allergische reacties: anafylactische shock, anafylactische reactie (laryngospasme, angio-oedeem, urticaria), huiduitslag;
• artralgie: aanhoudend, voorbijgaand;
• gegeneraliseerde BCG-infectie;
• koorts: licht (tot 38,5°), ernstig (tot 40,0°) en hyperpyrexie (boven 40,0°);
• ineenstorting: plotselinge bleekheid, spieratonie, bewustzijnsverlies - 1e dag;
• osteitis/osteomyelitis: na BCG na 6-16 maanden;
• langdurig huilen/schreeuwen: meer dan 3 uur;
• sepsis: waarbij de ziekteverwekker uit het bloed vrijkomt;
• toxisch shocksyndroom: ontwikkelt zich binnen enkele uren en is dodelijk binnen 24-48 uur;
• andere ernstige en ongewone aandoeningen binnen 4 weken na vaccinatie, met inbegrip van alle gevallen van overlijden bij afwezigheid van andere oorzaken.

Informatie over complicaties na vaccinatie is onderworpen aan de statistische gegevens van de overheid. Wanneer de diagnose complicaties na vaccinatie is gesteld, een complicatie na vaccinatie wordt vermoed of een ongewone reactie optreedt, is de arts (ambulanceverpleegkundige) verplicht de patiënt hulp te bieden, inclusief tijdige ziekenhuisopname. Hij/zij moet dit geval ook registreren in een speciaal registratieformulier of in het registratieregister infectieziekten (formulier 060/u) op speciaal daarvoor bestemde bladen van het register (met latere toelichtingen).

Lijst van ziekten die onderworpen zijn aan registratie, onderzoek en kennisgeving aan hogere autoriteiten van de Staatsgezondheids- en Epidemiologische Surveillance

Diagnose	Tijd na toediening van vaccins:
	DPT, ADS, andere geïnactiveerde vaccins en MIP's	Mazelen, bof en andere levende vaccins
Abces op de injectieplaats	Tot 7 dagen
Anafylactische shock, reactie, collaps	De eerste 12 uur
Gegeneraliseerde huiduitslag, erythema multiforme exsudatief, Quincke-oedeem, Lyell-syndroom, andere ernstige allergische reacties	Tot 3 dagen
Serumziektesyndroom	Tot 15 dagen
Encefalitis, encefalopathie, encefalomyelitis, myelitis, neuritis, polyradiculoneuritis, Guillain-Barré-syndroom	Tot 10 dagen	5-30 dagen
Ernstige meningitis	10-30 dagen
Koortsachtige aanvallen	Tot 7 dagen	Tot 15 dagen
Acute myocarditis, acute nefritis, trombocytopenische purpura, agranulocytose, hypoplastische anemie, systemische bindweefselziekten, artritis	Tot 30 dagen
Plotselinge dood, andere dodelijke gevallen die tijdelijk verband houden met vaccinaties	Tot 30 dagen
Vaccinatie-geassocieerde poliomyelitis:
bij gevaccineerden	Tot 30 dagen
Bij contact met een gevaccineerde persoon	Tot 60 dagen
Complicaties na BCG-vaccinaties: lymfadenitis, waaronder regionale lymfeklierontsteking, keloïdlittekens, osteïtis en andere gegeneraliseerde vormen van ziekten	Binnen 1,5 jaar

Alle gegevens worden ingevoerd in de ontwikkelingsgeschiedenis van de pasgeborene (formulier 097/u) of het kind (formulier P2/u), het medisch dossier van het kind (formulier 026/u), de poliklinische patiënt (formulier 025-87), de klinische patiënt (formulier 003-1/u), de medische noodkaart (formulier 10/u) of de persoon die antirabiëszorg nodig heeft (formulier 045/u) en het vaccinatiebewijs (formulier 156/u-93). Hogere instanties worden niet op de hoogte gesteld van geïsoleerde gevallen van ongecompliceerde ernstige lokale (oedeem, hyperemie > 8 cm) en algemene (temperatuur > 40°, koortsstuipen) reacties, evenals milde manifestaties van huid- en luchtwegallergieën.

De arts (paramedicus) is verplicht de hoofdarts van de medische instelling onmiddellijk te informeren over de diagnose (het vermoeden van) PVO. Deze stuurt binnen 6 uur na het vaststellen van de diagnose informatie naar het stads- (districts)centrum van Rospotrebnadzor en is verantwoordelijk voor de volledigheid, juistheid en tijdigheid van de gegevens.

Het territoriale centrum van Rospotrebnadzor stuurt op de dag dat de informatie wordt ontvangen een noodmelding over complicaties na vaccinaties naar het centrum van Rospotrebnadzor in het desbetreffende land van de Russische Federatie, samen met het batchnummer. Bij gebruik hiervan is de frequentie van ernstige reacties hoger dan vastgesteld.

Als er een ongewone reactie (complicatie, shock, overlijden) wordt vastgesteld na het gebruik van MIBP, stuurt het centrum in de betreffende entiteit van de Russische Federatie een voorlopig, ongepland rapport naar het Rospotrebnadzor van de Russische Federatie. Het definitieve rapport wordt uiterlijk 15 dagen na afronding van het onderzoek ingediend. Het onderzoeksrapport voor elk geval van een ongewone reactie, zowel met als zonder ziekenhuisopname (in het eerste geval met een kopie van de medische geschiedenis), wordt verzonden naar de LA Tarasevich State Investigative Committee (zie hieronder), die mogelijk ook medische documentatie opvraagt, en in geval van een fatale afloop - een autopsierapport, histologische preparaten, blokkades en een formaline-archief. Informatie over de batch van het geneesmiddel wordt ook verzonden naar de State Investigative Committee wanneer de reactogeniciteit de in de gebruiksaanwijzing gespecificeerde limieten overschrijdt. Onderzoeksrapporten over complicaties na BCG worden ook verzonden naar het Republican Center for BCG Complications to BCG-M.

Onderzoek naar complicaties na vaccinatie

Klinische analyse

Elk geval van vermoedelijke complicaties na vaccinaties waarvoor ziekenhuisopname nodig was, of die tot de dood hebben geleid, moet worden onderzocht door een commissie van specialisten die is aangesteld door de hoofdarts van het Rospotrebnadzor-centrum in het desbetreffende land van de Russische Federatie.

Er zijn geen pathognomonische symptomen die ons in staat stellen een geval ondubbelzinnig als een postvaccinatiecomplicatie te beschouwen. Alle symptomen kunnen worden veroorzaakt door een infectieuze of niet-infectieuze ziekte die samenviel met de vaccinatie, en moeten met alle beschikbare methoden worden onderscheiden.

De meeste sterfgevallen worden niet veroorzaakt door complicaties na vaccinaties, maar door ziekten die met een goede diagnose genezen hadden kunnen worden. Hieronder volgen klinische criteria die nuttig zijn bij het onderzoeken van complicaties na vaccinaties:

• algemene reacties met verhoogde temperatuur, koortsstuipen op toediening van DPT, ADS en ADS-M treden uiterlijk 48 uur na vaccinatie op;
• reacties op levende vaccins (met uitzondering van allergische reacties van het onmiddellijke type in de eerste uren na vaccinatie) kunnen niet eerder optreden dan op de 4e dag en later dan 12-14 dagen na toediening van mazelen, 36 dagen na toediening van OPV en 42 dagen na toediening van bofvaccin en tricyclische vaccins;
• Meningeale verschijnselen zijn kenmerkend voor complicaties die alleen optreden na toediening van het bofvaccin;
• Encefalopathie is niet kenmerkend voor bof- en poliovaccins en toxoïden; het komt uiterst zelden voor na DPT; de mogelijkheid om na DPT post-vaccinale encefalitis te ontwikkelen wordt momenteel ontkend;
• Voor de diagnose van encefalitis na vaccinatie is het in de eerste plaats nodig om andere ziekten uit te sluiten die met algemene cerebrale symptomen kunnen optreden;
• Aangezichtszenuwontsteking (Bellse parese) is geen complicatie van vaccinatie;
• allergische reacties van het onmiddellijke type ontwikkelen zich uiterlijk 24 uur na elke vorm van immunisatie, en anafylactische shock uiterlijk 4 uur;
• darm- en niersymptomen, hart- en ademhalingsfalen zijn niet typisch voor vaccinatiecomplicaties;
• catarraal syndroom kan een specifieke reactie zijn, alleen op de mazelenvaccinatie - als het binnen 5-14 dagen na de vaccinatie optreedt;
• gewrichtspijn en artritis zijn alleen kenmerkend voor vaccinatie tegen rodehond;
• Lymfadenitis veroorzaakt door BCG treedt meestal op aan de vaccinatiezijde. De lymfeklieren zijn doorgaans pijnloos en de kleur van de huid boven de lymfeklieren is doorgaans niet veranderd.

Bij BCG-osteïtis bedraagt de typische leeftijd 6-24 maanden, zelden ouder. De laesie bevindt zich op de grens van de epifyse en diafyse, er is een lokale stijging van de huidtemperatuur zonder hyperemie - "witte tumor", zwelling van het dichtstbijzijnde gewricht, atrofie van de ledemaatspieren.

De zieke en zijn ouders kunnen veel hulp bieden: bijvoorbeeld over zijn gezondheidstoestand vóór de vaccinatie, het tijdstip van optreden en de aard van de eerste symptomen en de dynamiek ervan, de aard van de reacties op eerdere vaccinaties, enzovoort.

Bij het onderzoeken van eventuele complicaties na vaccinatie is het noodzakelijk om de distributiepunten van de geadverteerde serie te raadplegen over ongebruikelijke reacties op het gebruik ervan en het aantal gevaccineerde (of gebruikte doses). Het is ook noodzakelijk om de aanvragen voor medische zorg te analyseren van 80-100 gevaccineerden met deze serie (binnen 3 dagen voor geïnactiveerde vaccins, voor parenteraal toegediende levende virale vaccins binnen 5-21 dagen).

Bij de ontwikkeling van neurologische aandoeningen zijn virologische en serologische tests op IgM-antistoffen belangrijk, evenals gepaarde serumtests (de eerste zo vroeg mogelijk en de tweede na 2-4 weken) op influenzavirussen, para-influenzavirussen, herpes simplexvirussen, herpesvirussen type 6, enterovirussen (waaronder Coxsackie en ECHO), adenovirussen en het tekenencefalitisvirus (in de endemische zone in de lente-zomerperiode). Bij een lumbaalpunctie moet ook hersenvocht (inclusief sedimentcellen) worden getest op vaccinvirussen (bij vaccinaties met levende vaccins). Het materiaal moet bevroren of bij de temperatuur van smeltend ijs aan het virologisch laboratorium worden geleverd.

Bij een ernstige meningitis die is ontstaan na een bofvaccinatie of bij verdenking op VAP, moet speciale aandacht worden besteed aan de indicatie enterovirussen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Onderzoek naar dodelijke gevallen in de periode na vaccinatie

Processen in de periode na vaccinatie die tot fatale afloop leiden, vereisen een bijzonder gedetailleerd onderzoek om de werkelijke doodsoorzaken vast te stellen. Vaccinatie kan, net als de introductie van andere MIBP's, een provocerende factor zijn die leidt tot de manifestatie van een latente ziekte, decompensatie van een chronisch proces en ook verergering van ARI in de periode na vaccinatie.

De diagnose "postvaccinatie-encefalitis", die in het verleden vaak voorkwam, is nooit bevestigd door pathologisch onderzoek (behalve in gevallen van infectieuze-allergische encefalitis na toediening van het antirabiësvaccin "Fermi" met een resthoeveelheid levend, gefixeerd rabiësvirus). Moderne antirabiësvaccins leiden niet tot dergelijke complicaties.

Bij kinderen die gevaccineerd worden in de prodromale periode van acute luchtweginfecties, darminfecties en congenitale trage infecties, kunnen zich in de periode na de vaccinatie acute aandoeningen met hemodynamische stoornissen in het centrale zenuwstelsel voordoen, veroorzaakt door hun generalisatie (griep, herpes, Coxsackie A en B, ECHO-virussen, salmonellose, meningokokkenziekte, enz.). Ernstige vormen van pathologie na de vaccinatie kunnen optreden tegen de achtergrond van immunodeficiëntie, endocriene systeemletsels (bijvoorbeeld nesidioblastose) en tumoren van het centrale zenuwstelsel (gliomen en hersenstamgliomatose).

Een andere diagnose die vaak wordt gesteld bij overlijden in de periode na vaccinatie is "anafylactische shock", die eveneens zeer zelden wordt bevestigd door herhaald onderzoek. Bij volwassenen worden zeldzame ziekten soms in fatale gevallen gevonden, zoals myocardmyomen, die al op de eerste dag na toediening van ADS-AM-toxoïd tot overlijden leidden.

Studie van sectiemateriaal

Het uitvoeren van een autopsie

Analyse van autopsiegegevens maakt het mogelijk een plan voor verder onderzoek op te stellen. Jarenlange ervaring in het onderzoeken van fatale afloop heeft aangetoond dat histologisch onderzoek de belangrijkste manier is om een diagnose te stellen en de doodsoorzaak vast te stellen. Daarom moet de verzameling materiaal voor histologisch onderzoek zo volledig mogelijk zijn en organen omvatten die gewoonlijk niet voor microscopie worden afgenomen (organen van het endocriene systeem, beenmerg, lymfeklieren, inclusief regionale klieren rond de injectieplaats, amandelen, huid en onderhuids weefsel met aangrenzende spieren rond de injectieplaats, alle delen van de spijsverteringsorganen, inclusief het wormvormig aanhangsel, de belangrijkste delen van het centrale zenuwstelsel, inclusief de ependyma en plexus choroideus van het derde ventrikel, het centrale deel en de onderhoorn van de laterale ventrikels; dit laatste is vooral belangrijk bij het onderzoeken van gevallen die verband houden met vaccinatie tegen mazelen en bof om ependymatitis en plexus specifiek voor deze infecties uit te sluiten.

Organen onderzocht op de aanwezigheid van viraal antigeen

Infectie	Organen voor onderzoek
Griep, parainfluenza, adeno-, RS-virus	Longen, bronchiën, paratracheale en peribronchiale lymfeklieren, pia mater
Coxsackie B	Myocard (linkerventrikel, papillaire spier), hersenen, middenrif, dunne darm, lever
Coxsackie A	Hersenweefsel, pia mater
Herpes type I	Myocard, lever, hersenen
Mazelen	Luchtpijp, bronchiën, longen, centraal zenuwstelsel, zachte hersenvliezen
Bof	Luchtpijp, bronchiën, longen, zachte hersenvliezen, hersenen, ependyma van de hersenventrikels
Tekenencefalitis	Hersenen en ruggenmerg
Polio	Ruggenmerg
Hepatitis B	Lever
Hondsdolheid	Ammons hoorn, hersenstam
ECHO - viraal	Myocard, lever, hersenen

Histologisch onderzoek

Fixatie. De optimale grootte van de stukken is 1,5 x 1,5 cm, het fixeermiddel is een 10% formaline-oplossing. De hersenen en het ruggenmerg worden afzonderlijk gefixeerd; de verhouding tussen het volume van de stukken en de hoeveelheid fixeermiddel is minimaal 1:2. Gefixeerde orgaanstukken die voor herhaald onderzoek naar het LA Tarasevich State Institute of Cardiology and Surgery worden gestuurd, moeten worden genummerd en gemarkeerd. Het aantal en de soorten organen moeten in de bijgevoegde documentatie worden vermeld.

Voorbereiding van histologische preparaten. Paraffine- of celloïdinecoupes worden gekleurd met hematoxyline en eosine; bij CZS-laesies worden ze ook gekleurd volgens Nissl; indien nodig worden andere methoden gebruikt.

Virologisch onderzoek (ELISA). Immunofluorescentieonderzoek (ELISA) wordt uitgevoerd door direct na autopsie stukjes van niet-gefixeerde organen af te nemen. ELISA-preparaten zijn afdrukken of uitstrijkjes van organen op een schoon, goed ontvet objectglaasje. De aanwezigheid van een viraal antigeen in de weefsels wijst op een mogelijke infectie; de ELISA-resultaten worden vergeleken met pathomorfologische gegevens om een definitieve diagnose te stellen. Indien mogelijk wordt er ook materiaal afgenomen voor PCR en andere beschikbare methoden.

Voor de differentiële diagnostiek van rabiës worden de weefsels van de hoorn van Ammon, het ganglion trigeminus (gelegen onder de dura mater op de piramide van het slaapbeen) en de submandibulaire speekselklier aanvullend onderzocht. Fixatie en verwerking van het materiaal worden beschreven in speciale instructies. Express ELISA-diagnostiek is verplicht: het rabiësvirusantigeen wordt gedetecteerd met zowel directe als indirecte kleuringsmethoden, bij voorkeur op cryostaatcoupes. Het antigeen wordt gedetecteerd in het cytoplasma van neuronen en buiten de cellen langs de geleidingsbanen. In andere cellulaire elementen, zoals glia, bloedvaten, enz., is er geen lichtgevende aanwezigheid.

Histologisch onderzoek van de preparaten, diagnose en voorbereiding van de epicrisis worden uitgevoerd op de afdeling waar de autopsie plaatsvond. Een kopie van het autopsieprotocol, de resultaten van het histologisch en virologisch onderzoek, het formalinearchief, paraffineblokken en voltooide histologische preparaten worden naar het LA Tarasevich State Scientific Institution of Cardiology gestuurd, dat een conclusie over de uitgevoerde onderzoeken naar het instituut stuurt waar de autopsie plaatsvond en naar het Rospotrebnadzor Centrum in de betreffende entiteit van de Russische Federatie.

Controle van claimreeksen

De beslissing over verder gebruik van de geclaimde partij MIBP of de herhaalde controle ervan wordt genomen door de Staatsinspectie voor Medische en Biologische Producten van LA Tarasevich. Om het geneesmiddel uit de partij te controleren dat complicaties veroorzaakte na vaccinaties, worden de volgende middelen naar de Staatsinspectie voor Medische en Biologische Producten gestuurd: geïnactiveerde vaccins en toxoïden - 50 ampullen; mazelen- en bofvaccins - 120 ampullen; poliovaccin - 4 flacons; rabiësvaccin - 40 ampullen; BCG-vaccin - 60 ampullen; tuberculine - 10-20 ampullen; serums tegen tetanus, difterie en andere middelen - 30 ml.

Eindconclusie over het onderzoeksmateriaal

Registratie van complicaties na vaccinaties, onderzoek van materialen, opvragen van ontbrekende gegevens en het indienen van samenvattende gegevens over PVO bij Rospotrebnadzor worden uitgevoerd door het LA Tarasevich State Institute of Investigation. De definitieve conclusie over elk geval dat ziekenhuisopname vereiste of tot overlijden leidde, wordt getrokken door de commissie voor onderzoek naar complicaties na vaccinaties in Rospotrebnadzor, Rusland. Alle materialen van het LA Tarasevich State Institute of Investigation worden uiterlijk 15 dagen na voltooiing van het onderzoek aan de commissie overhandigd, ongeacht of er al dan niet een verband met vaccinatie bestaat. Rospotrebnadzor stuurt de conclusie van de commissie naar het Federaal Agentschap voor Sociale Bescherming van de Bevolking en, voor buitenlandse geneesmiddelen, naar de vertegenwoordigingen van de bedrijven.