Multiple Sclerose - Diagnose

Van bijzonder belang is de hypothese gebaseerd op epidemiologische gegevens, volgens welke klinisch gemanifesteerde multiple sclerose slechts het laatste stadium is van een proces dat lang vóór het begin van de volwassenheid begint. Overeenkomstig deze hypothese wordt een inductiefase onderscheiden, die vóór de leeftijd van 15 jaar optreedt bij mensen met een genetische aanleg als gevolg van de invloed van een onbekende immunogene externe factor. Deze fase wordt gevolgd door een asymptomatische latente periode, waarin tekenen van demyelinisatie kunnen worden waargenomen, maar klinisch duidelijke symptomen ontbreken. Het klinische begin ("eerste aanval") van de ziekte kan zich acuut of subacuut ontwikkelen. Het interval tussen het begin van de ziekte en de klinische manifestatie kan 1 tot 20 jaar duren. Soms onthult MRI, uitgevoerd voor andere doeleinden, een typisch beeld van demyelinisatie bij een patiënt die geen klinische manifestaties van demyeliniserende ziekte heeft. De term "latente multiple sclerose" wordt ook gebruikt om gevallen te beschrijven waarbij tekenen van een demyeliniserend proces worden waargenomen, maar die zich klinisch niet manifesteren.

Een zorgvuldige anamnese van patiënten die zich presenteren met een eerste volledige episode van de ziekte, kan in het verleden een of meer episodes van voorbijgaande symptomen aan het licht brengen, zoals milde visuele stoornissen, gevoelloosheid of tintelingen, of wankel lopen, die op het moment van optreden mogelijk niet als significant werden beschouwd. Andere patiënten kunnen een voorgeschiedenis hebben van eerdere episodes van extreme vermoeidheid of concentratieproblemen.

De acute episode waarvoor de patiënt medische hulp zoekt, houdt mogelijk geen verband met een uitlokkende factor. Veel patiënten melden echter een tijdelijke associatie met infectie, stress, trauma of zwangerschap. In sommige gevallen kunnen de symptomen direct op hun hoogtepunt zijn zodra de patiënt ze opmerkt, bijvoorbeeld bij het ontwaken, maar soms nemen ze toe over een langere periode, van minuten tot dagen. Patiënten melden vaak een geleidelijke progressie van de symptomen, terwijl een "beroerte-achtig" begin zeldzaam is.

Het begin van de symptomen van multiple sclerose als gevolg van het inflammatoire demyeliniserende proces wordt een "aanval", "exacerbatie" of "recidief" genoemd. Het beloop dat wordt gekenmerkt door herhaalde aanvallen wordt relapsing of remitting genoemd. De mate van herstel (volledige remissie) na een aanval varieert aanzienlijk. In de vroege stadia van de ziekte begint het herstel kort nadat de symptomen hun hoogtepunt hebben bereikt, waarbij de aanval binnen 6-8 weken eindigt in volledig of bijna volledig herstel. In gevallen waarin neurologische symptomen zich geleidelijk ontwikkelen, wordt een chronisch progressief beloop opgemerkt, waarbij functioneel herstel onwaarschijnlijk is, maar min of meer langdurige stabilisatie mogelijk is. De eerste aanval van multiple sclerose moet worden onderscheiden van acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM), waarbij episodes van demyelinisatie niet terugkeren.

In een onderzoek onder 1096 patiënten werd een verband vastgesteld tussen de leeftijd van de patiënten en het type ziekteprogressie. De resultaten van dit onderzoek laten zien dat mensen ouder dan 40 jaar vaker een progressief beloop hebben met een geleidelijke toename van de parese.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnostische criteria voor multiple sclerose

Er zijn verschillende classificatieschema's voor multiple sclerose voorgesteld, maar ze hanteren allemaal dezelfde definitie van klinisch significante multiple sclerose. Volgens deze definitie moeten er, volgens de anamnese of het onderzoek, ten minste twee exacerbaties met laesies van de witte stof van het centrale zenuwstelsel zijn, gescheiden in tijd en locatie. De diagnose van multiple sclerose vereist daarom het vaststellen van de temporele en ruimtelijke spreiding van de foci. Bovendien moeten de episodes van elkaar gescheiden zijn door intervallen van ten minste 1 maand, gedurende welke er geen gestage verslechtering van de toestand optreedt, en de symptomen niet kunnen worden verklaard door de aanwezigheid van een enkele anatomische laesie van de zenuwas (zoals bijvoorbeeld in het geval wanneer oculaire symptomen gepaard gaan met unilaterale contralaterale motorische stoornissen in de ledematen of contralaterale verminderde gevoeligheid in het gezicht en de romp, en kunnen worden veroorzaakt door een geïsoleerde focale laesie van de hersenstam). Een dergelijke definitie staat echter niet toe om recidiverende neuritis optica in hetzelfde oog als een afzonderlijke episode van multiple sclerose te beschouwen.

Diagnostische criteria voor 'klinisch betrouwbare' multiple sclerose volgens Schumacher (volgens AE Mi11er, 1990)

• Leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert: van 10 tot 50 jaar
• Bij het onderzoek worden objectieve neurologische verschijnselen vastgesteld.
• Neurologische symptomen duiden op schade aan de witte stof van het centrale zenuwstelsel
• Spreiding in de tijd:
  • twee of meer exacerbaties (die minstens 24 uur duren) met een tussenpoos van minstens 1 maand (een exacerbatie wordt gedefinieerd als het optreden van nieuwe symptomen of een toename van eerder bestaande symptomen) of
  • toenemende symptomen over een periode van ten minste 6 maanden
• Ruimtelijke desorganisatie: twee of meer anatomische gebieden die van elkaar geïsoleerd zijn, worden aangetast
• Er is geen alternatieve klinische verklaring.

Om progressieve vormen van multiple sclerose te kunnen vaststellen, vereisen de criteria progressieve neurologische disfunctie gedurende een periode van ten minste 6 maanden, tenzij er andere oorzaken zijn die de symptomen zouden kunnen verklaren. Omdat er geen specifieke test is die multiple sclerose nauwkeurig kan diagnosticeren, wordt de diagnose gesteld op basis van een combinatie van klinische manifestaties, neuroimaging en laboratoriumgegevens. De termen "waarschijnlijke" en "mogelijke" multiple sclerose zijn in de classificatie opgenomen om gevallen aan te duiden waarin er slechts één aanval of één laesie is, of wanneer aanvallen niet kunnen worden bevestigd door objectieve onderzoeksgegevens.

Sinds de publicatie van deze classificaties hebben verschillende diagnostische tests de gevoeligheid en specificiteit van de diagnose multiple sclerose verhoogd. De diagnostische waarde van MRI en opgewekte potentialen is al besproken. De meest karakteristieke veranderingen in het CSF omvatten de aanwezigheid van intrathecaal geproduceerd immunoglobuline. Dit wordt meestal gedetecteerd met behulp van een index die wordt gedefinieerd als de verhouding tussen het IgG-niveau in het CSF en dat in het serum, gecorrigeerd voor het immunoglobulineniveau. Een kwalitatieve indicator is de aanwezigheid van oligoklonale antilichamen in het gammaglobulinespectrum, gedetecteerd door immunofixatie of isoelektrische focussering. De testresultaten worden als positief beschouwd wanneer twee of meer typen oligoklonale antilichamen in het CSF worden gedetecteerd die niet in het serum aanwezig zijn. Deze en andere tests maken deel uit van de diagnostische criteria voor multiple sclerose, ontwikkeld door Poser et al. (1983). Volgens de criteria van Poser kunnen paraklinische gegevens in aanmerking worden genomen bij het vaststellen van de ruimtelijke spreiding van laesies die nodig zijn voor het stellen van de diagnose multiple sclerose. Bovendien is de term ‘laboratoriumbevestigde’ betrouwbare multiple sclerose geïntroduceerd, die wordt gebruikt in gevallen waarin niet aan de criteria voor ‘klinisch betrouwbare’ multiple sclerose wordt voldaan, maar er wel verhoogde niveaus van IgG- of oligoklonale antilichamen in het hersenvocht worden aangetroffen.

Onderzoeksmethoden die nuttig kunnen zijn bij de diagnose en behandelingsselectie bij patiënten met multiple sclerose

• Onderzoeksmethode

1. Verduidelijkingen van MRI van de hersenen en/of het ruggenmerg
2. T1, T2, protondichtheid, FLAIR, gadoliniumversterkte afbeeldingen

• Onderzoek van hersenvocht

1. Cytose, eiwitniveau, glucose, syfilistest, neuroborreliose, IgG-index, oligoklonale antilichamen

• Opgeroepen potentialen

1. Visuele, auditieve potentialen van de hersenstam, somatosensorische
2. Neuropsychologisch onderzoek

• Urodynamisch onderzoek
• Serologische studies

1. Test op antinucleaire antilichamen met geëxtraheerde nucleaire antigenen (rho, 1a, mр), antilichamen tegen cardiolipine, antiborreliose-antilichamen, angiotensine-converterend enzym en vitamine B12-niveaus

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Diagnostische betekenis van aanvullende onderzoeksmethoden

Meer dan 90% van de patiënten met klinisch significante multiple sclerose heeft afwijkende MRI-bevindingen en meer dan twee derde van de patiënten heeft verhoogde gammaglobulinewaarden in het hersenvocht of oligoklonale antilichamen. Hoewel MRI-bevindingen niet nodig zijn om de diagnose van klinisch significante multiple sclerose te bevestigen, is neuroimaging een gevoeligere methode dan onderzoek met hersenvocht of evoked potentials bij het onderzoeken van patiënten met een vermoeden van multiple sclerose. MRI-criteria voor het diagnosticeren van multiple sclerose omvatten:

• de aanwezigheid van drie of vier zones met veranderde signaalintensiteit op protondichtheids- of T2-gewogen beelden;
• foci in de periventriculaire regio;
• laesies groter dan 5 mm;
• infratentoriële foci.

In een onderzoek waarin MRI-gegevens van 1500 patiënten met klinische manifestaties van multiple sclerose werden geëvalueerd, bedroeg de specificiteit van deze criteria 96% en de sensitiviteit 81%. Andere MRI-veranderingen die kenmerkend zijn voor multiple sclerose zijn elliptische laesies grenzend aan de laterale ventrikels en loodrecht georiënteerd op de voor-achterwaartse as van de hersenen, die overeenkomen met Dawson-vingers, en laesies in het corpus callosum grenzend aan de onderste contour.

CSF-indicatoren bij multiple sclerose

Totaal eiwitgehalte

• Normaal bij 60% van de patiënten met multiple sclerose
• > 110 mg/dL - zeer zeldzaam

Cytose

• Normaal bij 66%
• > 5 lymfocyten in 1 ml bij 33%
• Correleert variabel met verergering

Lymfocyten subtypes

• > 80% CD3+
• CD4+/CD8+-verhouding 2:1
• 16-18% B-lymfocyten
• Plasmacellen worden zelden gedetecteerd.

Glucosegehalte

• Normaal

Immunoglobuline (IgG)

• Inhoud verhoogd
• Verhoogde IgG-index (> 0,7)
• Verhoogde snelheid van IgG-synthese (> 3,3 mg/dag)
• Oligoklonale IgG-antilichamen
• Verhoogde kappa/lambda-lichtketenverhouding
• Gratis kappa lichtkettingen

Stoffenmarkers

• Verhoogd gehalte aan OBM-achtig materiaal in de actieve fase

Diagnostische criteria voor multiple sclerose

• Klinisch bewezen multiple sclerose
  • Twee exacerbaties en klinische manifestaties van twee afzonderlijke laesies
  • Twee exacerbaties: klinische manifestaties van één focus en paraklinische tekenen (CG, MRI, EP) van een andere focus
  • Laboratoriumbevestigde multiple sclerose
• Laboratoriumbevestiging - detectie van oligoklonale antilichamen (OA) in het hersenvocht of verhoogde IgG-synthese (in serum moeten de antilichaamstructuur en het IgG-niveau normaal zijn). Andere oorzaken van veranderingen in het hersenvocht moeten worden uitgesloten: syfilis, subacute scleroserende panencefalitis, sarcoïdose, diffuse bindweefselziekten en soortgelijke aandoeningen.
  • Twee exacerbaties, klinische of paraklinische tekenen van één laesie en detectie van artrose of verhoogde IgG-waarden in het hersenvocht
  • Eén exacerbatie, klinische tekenen van twee afzonderlijke foci en detectie van artrose of verhoogde IgG-niveaus in het hersenvocht
  • Eén exacerbatie, klinische tekenen van één focus, paraklinische tekenen van een andere focus en detectie van artrose of verhoogde IgG-waarden in het hersenvocht
• Klinisch waarschijnlijke multiple sclerose
  • Twee exacerbaties en klinische tekenen van één laesie
  • Eén verergering en klinische tekenen van twee afzonderlijke foci
  • Eén verergering, klinische tekenen van één focus en paraklinische tekenen van een andere focus
  • Laboratorium bevestigde waarschijnlijke multiple sclerose
  • Twee exacerbaties en detectie van artrose of verhoogde IgG-waarden in het hersenvocht

MRI-gegevens hebben ook prognostische waarde bij personen met een risico op multiple sclerose die klinisch één aanval hebben doorgemaakt met symptomen die kenmerkend zijn voor een demyeliniserende aandoening. In dit geval hebben zowel de aanwezigheid van laesies in de witte stof van de hersenen als het aantal ervan prognostische waarde.

Hoewel neuroimaginggegevens van hersenen en ruggenmerg een belangrijke aanvulling vormen op de klinische diagnose van multiple sclerose, kan de diagnose niet uitsluitend op deze gegevens gebaseerd zijn. Een verkeerde interpretatie ervan kan leiden tot een verkeerde diagnose, aangezien een aantal andere aandoeningen er op MRI-beelden vergelijkbaar uitzien. Bovendien is de kans groter dat hyperintensiteiten op T2-gewogen beelden worden gedetecteerd bij personen ouder dan 40 jaar.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Enkele aspecten van de differentiële diagnose van multiple sclerose

Belangrijke klinische en pathomorfologische varianten van demyeliniserende ziekten van het centrale zenuwstelsel zijn ADEM en Devic's neuromyelitis optica, die verschillen van multiple sclerose in prognose en behandeling.

Acute gedissemineerde encefalomyelitis. Acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM) is klinisch en pathologisch niet te onderscheiden van het begin van multiple sclerose. Differentiatie is mogelijk wanneer een klinisch geïsoleerde episode van demyelinisatie optreedt na een acute infectieziekte of vaccinatie. ADEM kan echter ook optreden zonder een duidelijke uitlokkende factor. De ziekte wordt meestal veroorzaakt door een mazeleninfectie, minder vaak na waterpokken, rubella, bof, roodvonk of kinkhoest. ADEM komt het vaakst voor tijdens de kindertijd en jongvolwassenheid. Acute optische neuritis, die optreedt binnen het kader van ADEM, is meestal bilateraal. Meer uitgesproken ontstekingsveranderingen worden meestal gedetecteerd in de cerebrospinale vloeistof, waaronder hogere cytose, soms met een overwicht van neutrofielen, en een hoger eiwitgehalte. Oligoklonale antilichamen in de cerebrospinale vloeistof bij ADEM worden meestal niet gedetecteerd of verschijnen gedurende een korte tijd in de acute fase.

Hoewel ADEM meestal een monofasische aandoening is die reageert op glucocorticoïden of adrenocorticotrope hormoontherapie, zijn er gevallen van multifasische of recidiverende ADEM gemeld. Multifasische ADEM wordt gekenmerkt door één of meer klinisch onderscheiden aanvallen die volgen op een eerste acute episode. Recidiverende ADEM wordt gekenmerkt door opeenvolgende episodes die klinisch identiek zijn aan de eerste episode.

Bij ADEM en varianten daarvan laat MRI kleine multifocale hyperintense veranderingen in de T2-modus zien, maar grote lobaire volumetrische laesies in de grijze stof zijn ook mogelijk. Tegelijkertijd ontbreken bij ADEM doorgaans laesies in de periventriculaire witte stof of het corpus callosum, kenmerkend voor multiple sclerose.

Neuromyelitis optica. Neuromyelitis optica, ook bekend als de ziekte van Devic, is een variant van multiple sclerose met unieke klinische en pathologische veranderingen. Het klinische beeld omvat manifestaties van acute of subacute neuritis optica en ernstige myelitis transversa. Het interval tussen visusverlies en betrokkenheid van het ruggenmerg is meestal niet langer dan 2 jaar, maar kan langer zijn. Pathologische veranderingen beperken zich tot demyelinisatie in de oogzenuwen en ernstige necrose, die het grootste deel van het ruggenmerg kan aantasten. Er zijn geen veranderingen in de hersenen (behalve in de oogzenuwen en het chiasma). Onderzoek van cerebrospinaalvocht toont een normale druk, variabele piëcytose van maximaal enkele honderden leukocyten met een overwicht aan neutrofielen en een verhoogd eiwitgehalte. Oligoklonale antilichamen en tekenen van verhoogde IgG-synthese in het cerebrospinaalvocht zijn meestal afwezig. De ziekte kan monofasisch of multifasisch zijn. Er zijn meldingen dat neuromyelitis optica ook kan voorkomen in de context van ADEM, evenals bij systemische lupus erythematodes, gemengde bindweefselziekte en tuberculose. De ziekte van Devic komt vaker voor in Japan en lijkt unieke immunogenetische kenmerken te hebben. De prognose voor herstel van neurologische functies is slecht. Er zijn pogingen gedaan om de ziekte te behandelen met verschillende middelen (alkylerende middelen, waaronder cyclofosfamide, corticotropine, glucocorticoïden, plasmaferese) - met wisselend succes.

Hoewel een aantal systemische ontstekingsziekten de witte stof kunnen aantasten, zijn neurologische symptomen zelden de enige of eerste manifestatie. Dergelijke aandoeningen worden meestal herkend aan de aanwezigheid van somatische symptomen. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij systemische lupus erythematodes kan infarcten of bloedingen als gevolg van trombose of vasculitis omvatten. Psychotische stoornissen, toevallen, verwardheid of slaperigheid kunnen primair of als complicatie van infecties of orgaanfalen optreden. Myelitis, soms met gelijktijdige betrokkenheid van de oogzenuw (lijkend op het syndroom van Devic), kan ook geassocieerd zijn met systemische lupus erythematodes, evenals de aanwezigheid van oligoklonale antilichamen in de cerebrospinale vloeistof. Oligoklonale antilichamen in de cerebrospinale vloeistof worden ook aangetroffen bij sarcoïdose en de ziekte van Behçet. Aan de andere kant worden antinucleaire antilichamen, kenmerkend voor systemische lupus erythematodes, aangetroffen bij ongeveer een derde van de patiënten met multiple sclerose.

Neuroborreliose. Neuroborreliose is een aandoening van het zenuwstelsel die wordt veroorzaakt door de ziekte van Lyme, die wordt veroorzaakt door Borrelia burgdorferi. Neuroborreliose kan zich presenteren met meningitis, encefalomyelitis en perifere neuropathie. Encefalomyelitis is een zeldzame complicatie van de ziekte van Lyme en komt voor bij minder dan 0,1% van de patiënten. In gebieden waar de ziekte van Lyme endemisch is, worden patiënten met typische klinische en laboratoriumverschijnselen van multiple sclerose, maar zonder objectief bewijs van betrokkenheid van Borrelia in het centrale zenuwstelsel, soms ten onrechte behandeld met lange antibioticakuren. Borrelia-encefalomyelitis presenteert zich meestal met geheugenverlies en andere cognitieve functies, hoewel er gevallen van multifocale betrokkenheid zijn gemeld, voornamelijk met betrekking tot de witte stof van het centrale zenuwstelsel. Oligoklonale antilichamen kunnen worden gedetecteerd in de cerebrospinale vloeistof. Objectieve tekenen van neuroborreliose zijn onder andere intrathecale productie van specifieke antilichamen, positieve CSF-kweekresultaten en detectie van B. burgdorferi-DNA met behulp van polymerasekettingreactie.

Tropische spastische paraparese (TSP) en hiv-geassocieerde myelopathie (HAM) zijn termen voor een chronische demyeliniserende ontstekingsaandoening van het ruggenmerg, veroorzaakt door een retrovirus, het humaan T-cellymfotroof virus (HTLV-I). Het virus is endemisch in delen van Japan, West-Indië en Zuid-Amerika. TSP en HAM lijken in een aantal opzichten op multiple sclerose, waaronder de aanwezigheid van oligoklonale antilichamen en verhoogde IgG-waarden in de cerebrospinale vloeistof, veranderingen in de witte stof op een MRI van de hersenen en een (meestal gedeeltelijke) respons op immunotherapie. TSP en VAM kunnen echter worden onderscheiden van multiple sclerose door de aanwezigheid van antilichamen tegen HTLV-I of door detectie van HTLV-I-DNA met behulp van polymerasekettingreactie, maar ook door perifere zenuwbeschadiging, de aanwezigheid van oligoklonale antilichamen in het serum, de aanwezigheid van meerkernige lymfocyten in de cerebrospinale vloeistof en het bloed, en positieve serologische testen op syfilis, droog syndroom of pulmonale lymfatische alveolitis.