Myasthenia gravis - Wat is er aan de hand?

Pathogenese van myasthenia gravis

Myasthenie is een klassiek voorbeeld van een auto-immuunziekte die wordt gemedieerd door auto-antilichamen en afhankelijk is van de functie van T-cellen. De belangrijkste fysiologische en morfologische veranderingen bij myasthenie zijn gelokaliseerd in de neuromusculaire junctie en zijn voornamelijk afhankelijk van antilichamen tegen acetylcholinesterase, die de hoeveelheid acetylcholinesterase op het postsynaptische membraan van de spier verminderen. Volgens immuno-elektronenmicroscopie worden IgG en complement bij myasthenie afgezet in de neuromusculaire junctie.

In spierextracten bij myasthenie wordt IgG aangetroffen in een complex met acetylcholinesterase. In dit geval neemt de hoeveelheid acetylcholinesterase af, wordt de architectuur van het postsynaptische membraan aanzienlijk vereenvoudigd en neemt het vermogen van het membraan om nieuwe AChR's op te nemen af. Deze veranderingen kunnen worden veroorzaakt door een conformatieverandering (internalisatie) en afbraak van receptoren onder invloed van antilichamen (antigene modulatie) of door beschadiging van de structuur van het postsynaptische membraan onder invloed van antilichamen en complement. De verkregen gegevens tonen aan dat beide processen de neuromusculaire transmissie kunnen verstoren. Bij myasthenie wordt een membraanaanvalcomplex van complement aangetroffen in het gebied van de neuromusculaire junctie, en bevinden zich blaasjes met het membraanaanvalcomplex in de vergrote synaptische spleet. Als gevolg van dit permanente proces neemt de hoeveelheid acetylcholinesterase af en degradeert de structuur van het gebied van de neuromusculaire junctie. De afname van acetylcholinesterase kan ook te wijten zijn aan de vorming van dwarsverbindingen tussen acetylcholinesterase onder invloed van antilichamen, gevolgd door hun internalisatie en afbraak. De oorzaak van de verstoring van de neuromusculaire transmissie bij myasthenia kan dus een combinatie zijn van antigeenmodulatie en schade gemedieerd door complement. De mogelijkheid van passieve overdracht van myasthenia van mens op muis wijst op de belangrijke rol van humorale mechanismen in de pathogenese van myasthenia en laat zien dat antilichamen zelf de werking van de neuromusculaire verbinding kunnen verstoren.

Factoren die de productie van antilichamen tegen AChR triggeren, blijven onbekend. De detectie van veelvoorkomende epitopen in humane acetylcholinesterase en een aantal bacteriële en virale antigenen suggereert een mogelijke rol van moleculaire mimicry. Polyklonale antilichamen worden echter wel gedetecteerd bij myasthenia, en pogingen om het virus te isoleren of de specificiteit van antilichamen tegen bepaalde bacteriële antigenen te identificeren, zijn niet succesvol gebleken. De aanname van moleculaire mimicry met één epitoop kan dus de kenmerken van immunologische veranderingen bij myasthenia niet verklaren. Het is bekend dat de productie van antilichamen tegen AChR de aanwezigheid vereist van zowel CD4+-lymfocyten (T-helpers) als B-lymfocyten. Experimentele modellen van myasthenia geven aan dat het pathologische immuunproces wordt geïnitieerd door de presentatie van acetylcholinesterase aan T-lymfocyten. Er bestaat geen twijfel over dat de thymus betrokken is bij de pathogenese van myasthenia. Bij 70% van de patiënten met myasthenia gravis wordt thymushyperplasie met de aanwezigheid van kiemcentra in de klier vastgesteld, en bij 15% wordt een thymoom vastgesteld op het moment van de diagnose of later. Er kan dus worden aangenomen dat de eerste processen die leiden tot de ontwikkeling van myasthenia, plaatsvinden in de veranderde micro-omgeving van de thymus. Aanvullend onderzoek is echter nodig om te bepalen hoe acetylcholinesterase-antigenen in de thymus terechtkomen (mogelijk zijn hun bronnen de myoïde cellen van de thymus) en hoe de thymus de interactie tussen T- en B-cellen bevordert, wat leidt tot de productie van antilichamen tegen AChR. Bij myasthenia gravis is er geen enkel dominant AChR-epitoop geïdentificeerd waartegen de immuunreactie wordt geactiveerd, noch het corresponderende type T-cel. Dit feit, evenals het vermogen van AChR-epitopen om T-cellen te stimuleren, zowel onder normale omstandigheden als bij myasthenia, duidt erop dat het immunosuppressiedefect mogelijk een rol speelt bij het initiëren van immunopathologische processen bij myasthenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]